取代的吲哚化合物及其使用方法和用图

取代的吲哚化合物及其使用方法和用图【专利摘要】本发明涉及取代的吲哚化合物及其使用方法和用途，具体公开了一类用于抑制5?羟色胺再摄取的吲哚化合物及其药物组合物。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗中枢神经系统功能障碍中的用途。【专利说明】取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
技术领域：
[0001]本发明属于药物
技术领域：
，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂的吲哚化合物。【
背景技术：
】[0002]5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-HTi、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，而各族中的不同亚型则用a、b和c等区分。[0003]在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。（BrometE,AndradeLH,HwangI，etal.，Cross_nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)〇[0004]历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺）的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小（SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)〇[0005]本发明提供了一些具有5-羟色胺再摄取抑制活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性。发明摘要[0006]以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。[0007]本发明提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用，可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍，比如抑郁症、焦虑症、双相障碍的药物。[0008]本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。[0009]-方面，本发明提供一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，[0010][0011]其中：[0012]r为1、2、3、4、5或6;[0013]R8mR8。各自独立地为H，或者R8mR8。一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；[0014]R8l^PR8d各自独立地为H，或者R8l^PR8d-起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；[0015]前提条件是R8a、R8b、R8c和心不同时为H;[0016]和各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Hy具有如本发明所述的含义。[0017]在一实施方案中，式（1)中r为1、2、3、4、5或6;[0018]R8mR8c:各自独立地为Η，和R8l^PR8d-起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;或者R8mR8。一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，和R8l^PR8d各自独立地为Η;[0019]和各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Hy具有如本发明所述的含义。[0020]在一实施方案中，R1、!?2、!?3、!?4和R5各自独立地为!1、0、卩、(：1、8^1、-0叭-腸2、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、&-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（C3-C1Q环烷基)-(C〇-C6亚烷基)-、（3-10兀杂环基)_(C〇-C6亚烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亚烷基)_或（5-10兀杂芳基)-(0()-〇6亚烷基)_，其中所述Cl-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、（C3_ClQ环烷基)-(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)_(Cq-C6亚烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亚烷基)_和（5-10兀杂芳基)-(C〇-C6亚烧基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代;和[0021]各1^、0、1^、1?(1、1^和?具有如本发明所述的含义。[0022]在一实施方案中，各R6和R7独立地为Η、D、F、C1、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-C(=0)Rd、-C(=0)0RC、-C(=0)NRaRb、Ci-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、Ci-C6烷氧基、Ci-C6烧氛基、（C3_&0环烷基)-(0()-〇6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)-(0)-〇6亚烷基)_、（〇6_&()芳基)-((]()-〇6亚烧基）-或（5-10元杂芳基）-(C〇-C6亚烷基）-，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述Ci_C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6烷氧基、Ci-Cs烷氨基、（C3-C1Q环烷基）-(Co-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)-(Co-C6亚烷基)_、（C6_Cio芳基)-(Co-C6亚烷基)_和(5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)_独立任选地被一个或多个Rx基团所取代;和[0023]各Ra、Rb、Re、RlPRx具有如本发明所述的含义。[0024]在一实施方案中，Hy为5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个Ry所取代;和[0025]各Ry具有如本发明所述的含义。[0026]在一实施方案中，各Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、Ci-C6烷基、Ci-Cs卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（C3-C1Q环烷基)-(C〇-C6亚烷基)-、（3-10元杂环基)_(Cq_C6亚烷基)-、（C6-ClQ芳基)-(C〇_C6亚烷基)-或(5-10兀杂芳基)-(C〇_C6亚烷基)-，其中所述Ci-C6烷基、Q-C6卤代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、（C3-C1Q环烷基）-(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)-(Co_C6亚烷基)-、（C6-Cio芳基)-(Co_C6亚烷基)-和(5-10兀杂芳基)_(C〇-C6亚烷基)_独立任选地被一个或多个Rx基团所取代;和[0027]各1^、0、1^、1?(1、1^和?具有如本发明所述的含义。[0028]在一实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为Η、Ci-Cs烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、&_〇6卤代烷基、（C3_ClQ环烷基)-(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)-(C〇-C6亚烷基)_、（C6_ClO芳基)-(C〇-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-，其中所述心-以烷基、c2-c6烯基、。2_。6炔基、。1-。6卤代烷基、（C3_ClO环烷基)_(C『C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)_(C『C6亚烧基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；[0029]或者1^和妒与和它们同时相连的氮原子一起形成3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被一个或多个Rx基团所取代;和[0030]各Rx具有如本发明所述的含义。[0031]在一实施方案中，各Rx独立地为!^、(：1、8广1、-^-勵2、-〇!1、-3!1、-顺2、&-〇5烷基、&-C適代烷基、&-C6烷氧基、&-C6烷硫基或&-〇5烷氨基。[0032]在一实施方案中，各p独立地为0、1或2。[0033]在一实施方案中，R1、!?2、!?3、!?4和R5各自独立地为!1、0、卩、(：1、8^1、-0叭-腸2、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6环烷基)-(C〇-C4亚烷基)-、（3-6兀杂环基)_(C『C4亚烷基)_、（苯基)_(C〇-C4亚烷基)_或(5-6兀杂芳基)-(C〇-C4亚烷基)_，其中所述C1-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、（C3_C6环烷基)_(C〇-C4亚烷基)_、（3-6兀杂环基)-(C0-C4亚烷基)-、（苯基)-(C0-C4亚烷基)-和（5-6元杂芳基)-(C0-C4亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代;和[0034]各1^、0、1^、1?(1、1^和?具有如本发明所述的含义。[0035]在一实施方案中，各R6和R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、_0H、-C(=0)Rd、-C(=0)0RC、-C(=0)NRaRb、&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4烷氧基、&-C4烷氨基、（C3-C6环烷基)_(Co_C4亚烷基)-、（3-6兀杂环基)-(Co_C4亚烷基)-、（苯基)-(Co_C4亚烷基)-或(5-6元杂芳基)-(C〇-C4亚烷基)-，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述&-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烧氛基、（C3_C6环烷基)_(C〇-C4亚烷基)_、(3-6兀杂环基）-(Co_C4亚烷基）-、（苯基）-(Co_C4亚烷基）-和（5-6兀杂芳基）-(Co_C4亚烧基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代;和[0036]各匕^匕^和^具有如本发明所述的含义。[0037]在一实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为Η、Ci-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&_〇4卤代烷基、（C3_C6环烷基)_(C〇-C4亚烷基)_、（3-6兀杂环基)-(C〇-C4亚烷基)_、（苯基)_(Co-C4亚烷基)-或(5-6元杂芳基)-(C〇-C4亚烷基)-，其中所述&-〇4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、CrC4卤代烷基、（〇3_〇6环烷基）_(C『C4亚烷基）_、（3-6兀杂环基）-(C『C4亚烷基）_、（苯基）_(C0-C4亚烷基)-和(5-6元杂芳基)-(C0-C4亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；[0038]或者1^和妒与和它们同时相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，其中所述3-6元杂环基任选地被一个或多个Rx基团所取代;和[0039]各Rx具有如本发明所述的含义。[0040]在一实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为!1、0、？、(：1、8心1、-^402、-0!1、-nh2、-c(=o)ch3、-c(=o)oh、-c(=o)och3、-conh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CF3或-0CF3〇[0041]在一实施方案中，各R6和R7独立地为Η、D、F、C1、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-C(=0)CH3、-COOKONH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。[0042]在一实施方案中，各俨、0、1?。和1?(1独立地为!1、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-〇?3、-CH2CF3或-CH2CF2CHF2。[0043]在一实施方案中，Hy为以下子结构式：「00441[0045]其中，W为-0-、-S_或-NH-;[0046]各η独立地为0、1、2、3或4;和[0047]各Ry具有如本发明所述的含义。[0048]在一实施方案中，各Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、_NRaRb、-〇Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、Ci-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3_C6环烷基)-(C〇_C4亚烷基)_、（3_6兀杂环基)-(C〇_C4亚烷基)-、（苯基)-(C〇_C4亚烷基)-或(5_6兀杂芳基)-(C〇_C4亚烷基)-，其中所述C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6环烷基）-(C〇_C4亚烷基）-、（3-6兀杂环基)_(Cq_C4亚烷基)-、（苯基)-(C〇_C4亚烷基)_和（5_6兀杂芳基)-(C〇_C4亚烷基)_独立任选地被一个或多个Rx基团所取代;和[0049]各匕妒尤^尤和口具有如本发明所述的含义。[0050]在一实施方案中，各Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-〇H、-NH2、-N(CH3)2、_C(=0)CH3、-C(=0)0H、-C(=0)0CH3、-C0NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-〇CF3、-0CH2CF3或-OCH2CF2CHF2。[0051]在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：[0053][0054]另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明公开的化合物。[0055]在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。[0056]在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合。[0057]在另一实施方案中，本发明治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氣西汀（fluoxetine)、曲挫酮（trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑（levomilnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、维拉挫酮（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、达泊西汀（dapoxetine)、奈法挫酮(nefazodone)、非莫西汀（femoxetine)、氯丙咪嗪（clomipramine)、西酿普兰(citalopram)、艾司西酿普兰（escitalopram)、帕罗西汀（paroxetine)、碳酸裡（lithiumcarbonate)、丁螺环酮（buspirone)、奥氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮（ziprasidone)、阿立哌挫（aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫达非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、卡麦角林（cabergoline)、金刚焼（adamantane)、丙咪嗪（imipramine)、普拉克索(pramipexo1e)、甲状腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙诺啡（buprenorphine)、權黑激素(melatonin)、阿普挫仑(alprazolam)、匹泮哌隆（pipamperone)、维替匹坦（vestipitant)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合。[0058]另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍。例如，在一实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物中枢神经系统功能障碍，在另一实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻人的中枢神经系统功能障碍。[0059]在一实施方案中，所述的中枢神经系统功能障碍是指抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。[0060]另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制5-羟色胺再摄取。[0061]另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。[0062]生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。[0063]本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。[0064]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0065]本发明的详细说明书[0066]定义和一般术语[0067]现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等），以本申请为准。[0068]应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。[0069]除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。[0070]除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry"，ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry''byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons，NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。[0071]除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词"一"、"一个(种)"和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。[0072]本发明所使用的术语"患者"是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，"患者"是指人。[0073]术语"立体异构体"是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体）、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。[0074]本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hi11DictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-Hi11BookCompany,NewYork；andEliel，E.andWilen，S，"StereochemistryofOrganicCompounds"JohnWiley&Sons，Inc，NewYork，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和1或(+)和(_)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。[0075]本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)_、（S)_或(R，S)_构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或（S)-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对映体过量，至少80%对映体过量，至少90%对映体过量，至少95%对映体过量，或至少99%对映体过量。[0076]可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。[0077]术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能皇（lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迀移来进行的互相转化，如酮-稀醇异构化和亚胺-烯胺异构化。[0078]"药学上可接受的"是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。[0079]术语"任选"或"任选地"是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，"任选的键"是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。[0080]像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类和本发明所包含的一类化合物。[0081]术语"任选地被.......所取代"，可以与术语"未取代或被…..所取代"交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，N3，-CN，-OH，-SH，-NH2，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基等等。[0082]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式"各…独立地为"与"…各自独立地为"和"…独立地为"均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0083]术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0084]术语"不饱和"或"不饱和的"表示部分含有一个或多个不饱和度。[0085]在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语"&-C6烷基，，特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。[0086]在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了"烷基"或"芳基"，则应该理解，该"烷基"或"芳基"分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。[0087]术语"卤素"和"卤代"在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯（C1)、溴（Br)或碘⑴。[0088]本发明使用的术语"烷基"或"烷基基团"，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子;在另一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子;还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基（Me、-CH3)，乙基（Et、-CH2CH3)，正丙基（n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基（i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基（n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基（i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基（s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基（t-Bu、-C(CH3)3)，等等。[0089]术语"亚烷基"表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。[0090]术语"烯基"表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括"cis"和"trans"的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子;在另一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(_CH=CH2)、烯丙基(_CH2CH=CH2)等等。[0091]术语"炔基"表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子;在另一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(_C=CH)、炔丙基(_CH2C三CH)、1-丙炔基（-C三C-CH3)等等。[0092]术语"烷氧基"表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子;在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子;在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0093]烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基（Me0、-0CH3)，乙氧基（Et0、_OCH2CH3)，1-丙氧基（n-PrO、n-丙氧基、-〇CH2CH2CH3)，2-丙氧基（i-PrO、i-丙氧基、-0CH(CH3)2)，1_丁氧基（n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙氧基（i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基（s-BuO、s-丁氧基、-0CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基丙氧基（t-Bu0、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。[0094]术语"烷氨基"或"烷基氨基"包括"N-烷基氨基"和"N，N-二烷基氨基"，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0095]术语"卤代烷基"表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2等。[0096]术语"环烷基"表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子;在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子;在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0097]术语"杂环基"和"杂环"在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的单环、双环或三环体系，其中环上至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(=〇)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1，3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗琳基，硫代吗琳基，呢嘆基，^噁烷基，^卩莖烷基，卩莖噁烷基，尚呢嘆基，尚呢陡基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂罩基，二氮杂草基，硫氮杂草基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(=0)_取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1，3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3，5_二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1，1-二氧化物，等等。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0098]术语"X元"，其中X是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是X。例如，啼啶基和啦啶基为6元杂芳基，噻吩基为5元杂芳基。[0099]术语"杂原子"是指0、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式;伯、仲、叔胺和季铵盐的形式;或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4_二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。[0100]术语"芳基"表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中至少一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语"芳基"可以和术语"芳香环"或"芳环"交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基、蒽，等等。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0101]术语"杂芳基"表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子（即5-6元）的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语"杂芳基"可以与术语"杂芳环"或"杂芳族化合物"交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自0、S和N的杂原子;在另一实施方案中，杂芳基基团为较低级的5-6元杂芳基。[0102]杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基（如3-哒嗪基）、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基（如5-四唑基）、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基）、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基）、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-硫代二唑基、1，3，4-硫代二唑基、1，2，5-硫代二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基，等等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基（如2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基）、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基）、咪唑并[l，2_a]吡啶基、吡唑并[l，5_a]吡啶基、吡唑并[l，5_a]嘧啶基、咪唑并[l，2_b]哒嗪基、[1，2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶基、[1，2,4]三唑并[l，5-a](ft陡基，等等。[0103]术语"保护基团"或"PG"是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，"氨基的保护基团"是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(B0C，Boc)，苄氧羰基(CBZ，Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，"羟基保护基团"是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。"羧基保护基团"是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2S02Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基）乙基，2-(三甲基硅烷基）乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基）乙基，2-(对硝基苯磺酰基）乙基，2-(二苯基膦基）乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献:Greeneetal·，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Johnffiley&Sons,NewYork,199landKocienskietal.,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。[0104]本发明所使用的术语"前药"，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(CH4)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchietal.，Pr〇-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.l4，A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.，2008，51，2328-2345，每篇文献通过引用包含于此。[0105]"代谢产物"是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0106]本发明所使用的"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和Ν+(&-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，&-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0107]本发明的"溶剂化物"是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语"水合物"是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0108]当所述溶剂为水时，可以使用术语"水合物"。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物;在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。[0109]如本发明所使用的术语"治疗"任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症（即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展）。在另一些实施方案中，"治疗"指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，"治疗"指从身体上（例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，"治疗"指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。[0110]术语"治疗有效量"是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。"治疗有效量"可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。[0111]本发明涉及的吲哚化合物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可以用作选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，对人类中枢神经系统功能障碍，比如抑郁症，焦虑症、双相障碍的治疗有潜在的用途。[0112]除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。[0113]本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式（I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。[0114]在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线（so1idwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。[0115]式（I)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体都包括在本发明范围内。[0116]本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢），在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。[0117]式(I)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的"是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)所示化合物和/或用于分离本式(I)所示化合物的对映体的中间体。[0118]本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如"Remington7sPharmaceuticalSciences"，第20版，MackPublishingCompany,Easton，Pa·，（1985);和"药用盐手册：性质、选择和应用（HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)''，Stahlandffermuth(ffiley-VCH,ffeinheim,Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。[0119]本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、nC、13C、14C、15N、170、180、18F、31P、32P、35S、36C1和1251。[0120]另一方面，本发明涉及制备式(I)所示化合物的中间体。[0121]另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、溶媒或它们的组合。在另一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。[0122]本发明化合物的药物组合物、制剂和给药[0123]本发明提供一种药物组合物，包括式（I)所示化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。[0124]合适的载体、辅剂和赋形剂剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.etal.，Ansel'sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,ffilliams&ffilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,ffi11iams&Wilkins,Philadelphia;和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。[0125]也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。[0126]本发明公开的药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本发明化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或lmg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。[0127]本发明所用"药学上可接受的赋形剂"意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。[0128]合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。[0129]合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂:稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。[0130]技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remingtοη'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)〇[0131]在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed·D·B·Troy，Lippincottffi11iams&ffilkinsPhiladelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。[0132]本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)〇[0133]因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。[0134]本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：⑴口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；（2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；（3)透皮给药，例如透皮贴片剂；（4)直肠给药，例如栓剂；（5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂;和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。[0135]在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。[0136]本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。[0137]本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。[0138]本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。[0139]适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。[0140]本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6，350，458描述的方法来制备。[0141]本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。[0142]在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。[0143]本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。[0144]本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲_、控制_、靶向-和程序化释放形式。[0145]本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。[0146]本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。[0147]本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备（参见Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上）。[0148]本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。[0149]另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。[0150]适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。[0151]适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。[0152]本发明化合物和组合物的用途[0153]本发明提供的上述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5_羟色胺再摄取的药品。[0154]具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制5-羟色胺的再摄取，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。[0155]本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症，焦虑症，躁狂症，精神分裂症，睡眠障碍，双相障碍，强迫观念与行为障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，运动障碍，性功能障碍，肌肉骨骼疼痛障碍，认知障碍，记忆障碍，帕金森氏病，亨廷顿氏病，恐怖症，物质滥用或成瘾，药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。[0156]本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。[0157]在一实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗上面所提到疾病的方法。[0158]在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。[0159]在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。[0160]本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。[0161]对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约l-1000mg、或约l-500mg、或约l_250mg、或约l_150mg、或约0.5-100mg、或约l_50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。[0162]以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。[0163]一般合成步骤[0164]为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。[0165]-般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0166]所属领域的专业人员将认识到:本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0167]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。[0168]无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N_二甲基乙酰胺和N，N_二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。[0169]以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明），反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。[0170]色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目）购于青岛海洋化工厂。[0171]咕M0U普使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。4NMR谱以CDC13、DMS0-d6、CD30D或丙酮-d6为溶剂（以ppm为单位），用TMS(Oppm)或氯仿(7·26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰）、d(doublet，双峰）、t(triplet，三重峰）、m(multiplet，多重峰）、br(broadened，宽峰）、dd(doubletofdoublets，双二重峰）、dt(doubletoftriplets，双三重峰）。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。[0172]低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是:Agilent6120四级杆HPLC-M(柱子型号：ZorbaxSB-C18，2·lx30mm，3·5微米，6min，流速为0·6mL/min)。流动相：5%_95%(含0·1%甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的出0)中的比例，采用电喷雾电离化31)，在21〇11111/25411111下，用UV检测。[0173]纯的化合物使用Agilent1260pre_HPLC或Caleseppump250pre_HPLC(柱子型号：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm用UV检测。[0174]下面简写词的使用贯穿本发明：[0175]Ac0H、H0Ac、CH3C00H乙酸[0176]B0C、Boc叔丁氧基羰基[0177]CH2C12、DCM二氯甲烷[0178]CDC13氘代氯仿[0179]CD30D氘代甲醇[0180]DMFN，N-二甲基甲酰胺[0181]DMS0二甲基亚砜[0182]EDTA乙二胺四乙酸[0183]Et3N、TEA三乙胺[0184]EtOAc、EA乙酸乙酯[0185]g克[0186]h小时[0187]HC1氯化氢[0188]MeCN、CH3CN乙腈[0189]mL、ml毫升[0190]PE石油醚(60_90°C)[0191]RT、rt、r.t.室温[0192]Rt保留时间[0193]TFA三氟乙酸[0194]Tris-HCl三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸[0195]下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中各Ry和η具有本发明所述的定义;各m独立地为〇、1、2、3或4;X和Υ各自独立地为CH或Ν，且X和Υ中至少有一个为N。[0196]合成方案1:[0197[0198]式(g)所示的化合物可以通过合成方案1所描述的方法制备得到:首先，化合物(i)与化合物碱的作用下得到化合物Q)，然后化合物Q)在三氟乙酸的二氯甲烷溶液i氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱去Boc保护基后，再在碳酸钾或碳酸钠等碱的协助下，与化合物(i)进行亲核取代反应得到目标化合物@)。[0199]合成方案2:[0200][0201]式(I)所示的化合物可以通过合成方案2所描述的方法制备得到:首先，化合物(|)与化合物(幻?碱的作用下得到化合物(0，然后化合物(g)在三氟乙酸的二氯甲烷溶液i氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱去Boc保护基后，再在碳酸钾或碳酸钠等碱的协助下，与化合物(i)进行亲核取代反应得到目标化合物(P。[0202]合成方案3:[0203][0204]式所示的化合物可以通过合成方案3所描述的方法制备得到:化合物巧)在三氟乙酸的二氯甲烷溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱去Boc保护基后，再在碳酸钾或碳酸钠等碱的协助下，与化合物进行亲核取代反应得到目标化合物(竺)。[0205]以下结合实施例对i发明提供的化合物、药物组合物及其^用进行进一步说明。[0206]实施例12-(3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-甲酰胺[0207][0208]步骤1)3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成[0209]将3-(3-氯丙基)-1!1-吲哚-5-甲腈（2.8(^，12.8〇111111〇1)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（2.728，12.80!11111〇1)、碳酸钠（2.048，19.21111111〇1)和碘化钾（21311^，1.28mmol)依次加入到乙腈中（30mL)，然后将反应液升高温度，回流反应过夜。反应结束后，减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析（PE/EA(v/v)=3/2)纯化得到标题化合物为白色固体(3.54g,70.1%)〇[0210]MS(ESI,pos.ion)m/z:395.3(M+1)；[0211]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.44(brs，lH)，7.98(s，lH)，7.43-7.42(m，2H)，7.11(s,lH),4.23-4.16(m,2H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.67(d,J=9.6Hz,2H),2.37(t,J=6.6Hz,2H),2.26-2.21(m,2H),1.90-1.84(m,6H),1.49(s,9H).[0212]步骤2)2_(3_(3_(5_氛基_1H_口引噪_3_基)丙基)_3,8_二氣杂双环[3·2·1]辛烧_8_基)嘧啶-4-甲酰胺的合成[0213]将3-(3-(5-氰基-1H-B引噪-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(330mg，0.84mmol)溶解在二氯甲烷中（10mL)，并加入三氟乙酸（1.5mL)，上述溶液置于室温反应1小时后，减压旋干。将所得固体溶解在乙腈中（15mL)，并依次加入2-氯嘧啶-4-甲酰胺（132mg，0·84mmo1)、碳酸钠(266mg，2·5lmmo1)和碘化钾（13mg，0·08mmo1)，然后将反应液升高温度，回流反应过夜。反应结束后，减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(275mg，79.1%)。[0214]MS(ESI,pos.ion)m/z:416.2(M+l)；[0215]4MMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.01(brs，lH)，8.52(d，J=4.8Hz，lH)，7.97(s,1H),7.71(s,lH),7.43-7.39(m,2H),7.25(d,J=4.8Hz,lH),7.12(s,lH),6.24(brs,lH),[0217]4.77(brs,2H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.75(dJ=10.2Hz,2H),2.36-2.32(m,4H),2.08-2·07(m,2H),1·99-1·96(m,2H),1·84-1·82(m,2H)·[0216]实施例22-(3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷_8-基)嘧啶-4-甲酰胺[0218]少涨丄"-、/±-、〇-肯、驻-丄；1-?：:；|体一13-驻；」驻广13,〇-」氮杂双环[3.2.1]辛烧一8-甲酸叔丁酯的合成[0219]本步骤标题化合物按照实施例1步骤1的方法制备得到，即将3-(4-氯丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈（2.80g，12.03mmol)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（2.55g，12.03mmol)、碳酸钠（1·91g，18·05mmol)和鹏化钾（200mg，1·20mmol)在乙臆（30mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(PE/EA(v/v)=3/2)纯化得到标题化合物为白色固体(3.98g，80.9%)。[0220]MS(ESI,pos.ion)m/z:409.2(M+1)；[0221]4NMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.56(brs，lH)，7.97(s，lH)，7.42(s，2H)，7.11(s,lH),4.20-4.10(m,2H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),2.62(d,J=10.2Hz,2H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.22-2.19(m,2H),1.83(brs,4H),1.77-1.73(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.49(s,9H).[0222]步骤2)2-(3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成[0223]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.81111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷中（1OmL)中反应所得的固体与2-氯嘧啶-4-甲酰胺（127mg，0.81mmol)、碳酸钠（257mg，2.43mmol)和碘化钾（1311^，0.081111]1〇1)在乙腈（151]11^)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体（160mg，46·1%)。[0224]MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2(M+l)；[0225]4MMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.94(brs，lH)，8.51(d，J=4.8Hz，lH)，7.95(s,1H),7.70(s,lH),7.43-7.39(m,2H),7.24(d,J=4.2Hz,lH),7.11(s,lH),6.20(brs,lH),4.74(brs,2H),2.76(tJ=7.2Hz,2H),2.71(d,J=10.2Hz,2H),2.34-2.29(m,4H),2.01-2·00(m，2H)，1·93-1·92(m，2H)，1·75-1·72(m，2H)，1·54-1·52(m，2H)·[0226]实施例33-(3-(8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0227][0228]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.84111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反应所得的固体与2-氯-4，6-二甲基嘧啶（119mg，0.84mmo1)、碳酸钠(266mg,2.51mmol)和鹏化钾（14mg，0.08mmol)在乙臆（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(263mg，78.5%)。[0229]MS(ESI,pos.ion)m/z:401.2(M+1)；[0230]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.89(brs，lH)，7.98(s，lH)，7.43-7.39(m，2H)，7.12(s，lH)，6.22(s，lH)，4.74(brs，2H)，2.81(t，J=7.2Hz，2H)，2.77-7.74(m，2H)，2.36-2.32(m，4H)，2.27(s，6H)，2.07-2.02(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.84-1.82(m，2H).[0231]实施例43-(4-(8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0232][0233]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.81111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反应所得的固体与2-氯-4，6-二甲基嘧啶（115mg，0.81mmol)、碳酸钠（257mg，2.43mmol)和碘化钾（1311^，0.081111]1〇1)在乙腈（151]11^)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(235mg，70.1%)。[0234]MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2(M+l)；[0235]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.76(brs，lH)，7.95(s，lH)，7.43-7.37(m，2H)，7.10(s，lH)，6.26(s，lH)，4.72(brs，2H)，2.81(t，J=7.2Hz，2H)，2.73-2.71(m，2H)，2.40-2.32(m,4H),2.28(s,6H),2.07-2.02(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.66-1.63(m,2H).[0236]实施例52-(8-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷_3-基)嘧啶-4-甲酰胺[0237][0238]步骤1)3-(4-氨甲酰基嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成[0239]将2-氯嘧啶-4-甲酰胺(0.748,4.70!11111〇1)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（1.〇〇8,4.711111]1〇1)和碳酸钠(0.758,7.05_31)加入到乙腈中（151]11^)，然后将反应液升高温度，回流反应过夜。反应结束后，反应液冷却至室温，并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=l/l)纯化得到标题化合物为红色固体(1.30g，82.8%)。[0240]MS(ESI,pos.ion)m/z:334.2(M+1)；[0241]ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm):8.54(d,J=4.7Hz,lH),7.61(s,lH),7.32(d,J=4.7Hz,lH),6.15(s,lH),4.40-4.30(m,4H),3.20(brs,2H),1.96-1.94(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.50(s,9H).[0242]步骤2)2_(8_(3_(5_氛基_1!1_口引噪_3_基)丙基)_3,8_二氣杂双环[3.2.1]辛烧_3-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成[0243]将3-(4-氨甲酰基嘧啶-2-基）-3,8_二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，0.90mmol)溶解在二氯甲烷中（10mL)，并加入三氟乙酸（1.5mL)，上述溶液置于室温反应1小时后，减压旋干。将所得固体溶解在乙腈中（15mL)，并依次加入3-(3-氯丙基)-1Η-口引噪-5-甲臆（197mg，0·90mmo1)、鹏化钟（15mg，0·09mmo1)和碳酸纳（286mg，2·70mmo1)，然后将反应液升高温度，回流反应过夜。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析（二氯甲烷/甲醇（v/v)=50/1)纯化得到标题化合物为淡黄色固体（200mg，53.5%)〇[0244]MS(ESI,pos.ion)m/z:416.2(M+l)；[0245]ΧΗNMR(DMS〇-de,600MHz)5(ppm):11.44(s,lH),8.53(d,J=4.0Hz,lH),8.11(s,2H),7.73(s,lH),7.51(d,J=8.2Hz,lH),7.40(d,J=8.0Hz,lH),7.37(s,lH),7.10(d,J=3.8Hz,lH),3.13-3.07(m,2H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),2.49-2.41(m,2H),1.89-1.83(m,4H)，1·52-1·46(s，2H)，1·26-1·21(m，4H)·[0246]实施例62-(8-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷_3-基)嘧啶-4-甲酰胺[0247][0248]本步骤标题化合物按照实施例5步骤2的方法制备得到，即将3-(4-氨甲酰基嘧啶-2-基）-3，8-二氮杂双环[3·2·1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（300mg，0·90mmo1)和三氟乙酸（1·5mL)在二氯甲烷（10mL)中反应所得的固体与3-(4-氯丁基）-1Η-吲哚-5-甲腈（209mg，Ο·90mmol)、鹏化钾（15mg，0·09mmol)和碳酸钠（286mg，2·70mmol)在乙臆（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(300mg，77.6%)。[0249]MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2(M+l)；[0250]ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):11.39(s,lH),8.54(d,J=4.6Hz,lH),8.14(s,lH),8.09(s,lH),7.74(s,lH),7.51(d,J=8.4Hz,lH),7.40(d,J=8.3Hz,lH),7.35(s,lH),7.11(d,J=4.4Hz,lH),3.53-3.45(m,2H),3.21-3.13(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.76(t,J=7.3Hz,2H),2.57-2.51(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.72(dt,J=14.7,7.3Hz,2H),1.61-1.55(m,2H),1.54-1.48(m,2H).[0251]实施例73-(3-(3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0252][0253]步骤1)3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成[0254]本步骤标题化合物按照实施例5步骤1的方法制备得到，即将2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶（1.0(^，5.73臟〇1)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（1.228,5.73111111〇1)和碳酸钠(91lmg，8.59mmo1)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=l/l)纯化得到标题化合物为红色固体(1.41g，70.1%)。[0255]MS(ESI,pos.ion)m/z:351.2(M+1)；[0256]ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm):5.39(s,lH),4.40-4.28(m,4H),3.85(s,6H),3.22-3·20(m，2H)，1·95-1·94(m，2H)，1·75-1·68(m，2H)，1·49(s，9H)·[0257]步骤2)3-(3_(3-(4,6-二甲氧基啼啶_2_基)_3，8_二氣杂双环[3·2.1]辛烧_8_基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈的合成[0258]本步骤标题化合物按照实施例5步骤2的方法制备得到，即将3-(4,6_二甲氧基嘧啶-2-基）-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（31〇11^，0.88111111〇1)和三氟乙酸(1·5mL)在二氯甲烷（10mL)中反应所得的固体与3-(3-氯丙基)-1Η-Β引噪-5-甲腈（193mg，0·88mmol)、鹏化钾（15mg，0·09mmol)和碳酸钠（281mg，2·65mmol)在乙臆（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(250mg，65.5%)。[0259]MS(ESI,pos.ion)m/z:433.2(M+l)；[0260]ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):11.38(brs,lH),8.03(s,lH),7.49(d,J=8.4Hz,lH),7.40(ddJ=8.4,l.lHz,lH),7.29(d,J=1.0Hz,lH),5.36(s,lH),3.85(s,6H),3.17-3.13(m,2H),2.74(t,J=7.4Hz,2H),2.57-2.51(m,2H),1.94-1.86(m,4H),1.53-1.45(m,2H),1.25-1.20(m,4H).[0261]实施例83-(4-(3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基）-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0262][0263]本步骤标题化合物按照实施例5步骤2的方法制备得到，即将3-(4,6_二甲氧基嘧啶-2-基）-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（31〇11^，0.88111111〇1)和三氟乙酸(1.5mL)在二氯甲烷（10mL)中反应得到的固体与3-(4-氯丁基)-1Η-Β引噪-5-甲腈（206mg，0·88mmol)、鹏化钾（15mg，0·09mmol)和碳酸钠（281mg，2·65mmol)在乙臆（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(265mg，67·1%)。[0264]MS(ESI,pos.ion)m/z:447.2(M+1)；[0265]ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):11.39(s,lH),8.09(s,lH),7.74(s,lH),7.34(s,1Η),7.18(d,J=4.4Hz,lH),5.36(s,lH),3.85(s,6H),3.55-3.50(m,2H),3.24-3.ll(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.78(t,J=7.4Hz,2H),2.56-2.51(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.74-7·72(m，2H)，1·62-1·56(m，2H)，1·53-1·48(m，2H)·[0266]实施例93-(3-(3-(吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙基)-lH-吲哚-5-甲腈[0267][0268]步骤1)3_(吡啶-2-基)_3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成[0269]本步骤标题化合物按照实施例5步骤1的方法制备得到，即将2-氯吡啶（0.80g，7.05111111〇1)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（1.5(^，7.05111111〇1)和碳酸钠(1.12g,10.57mmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=l/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(1.45g，71.1%)。[0270]MS(ESI,pos.ion)m/z:290.2(M+1)；[0271]ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm):8.16(d,J=4.0Hz,lH),7.43(td,J=8.8,2.0Hz,lH),6.54-6.50(m,2H),4.38-4.35(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.20-3.15(m,2H),1.95-1.93(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.50(s,9H).[0272]步骤2)3_(3_(3_(P比啶_2_基)_3，8_二氣杂双环[3·2·1]辛烧_8_基)丙基)_1H_口引噪_5_甲月青的合成[0273]本步骤标题化合物按照实施例5步骤2的方法制备得到，即将3_(啦啶-2-基)-3,8_二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，1.04mmol)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷(1〇1111^)中反应所得的固体与3-(3-氯丙基）-1!1-吲噪-5-甲腈（22711^，1.041]1111〇1)、碘化钾(17mg，0.lOmmol)和碳酸钠(330mg，3.llmmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(280mg，72.7%)〇[0274]MS(ESI,pos.ion)m/z:372.2(M+1)；[0275]ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm):8.02(d,J=4.4Hz,lH),7.88(s,lH),7.60-7.55(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,lH),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.69(dd,J=6.8,5.2Hz,lH),6.63(d,J=8.8Hz,lH),3.15-3.06(m,2H),2.77(t,J=10.2Hz,2H),2.48-2.41(m,2H),1·94-1·75(m，4H)，1·52-1·46(m，2H)，1·27-1·22(m，4H)·[0276]实施例103-(4-(3-(吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丁基)-lH_吲哚-5-甲腈[0277][0278]本步骤标题化合物按照实施例5步骤2的方法制备得到，即将3_(吡啶-2-基)-3,8_二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，1.04mmol)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷(1〇1111^)中反应所得的固体与3-(4-氯丁基）-1!1-吲噪-5-甲腈（24111^，1.041]1111〇1)、碘化钾(17mg，0.lOmmol)和碳酸钠(330mg，3.llmmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(280mg，70.0%)〇[0279]MS(ESI,pos.ion)m/z:386.2(M+1)；[0280]ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm):8.09(dd,J=4.8,1.2Hz,lH),7.89(s,lH),7.46-7.42(m,lH),7.40(d,J=8.4Hz,lH),7.34(dd,J=8.4,1.2Hz,lH),7.06(s,lH),6.55(dd,J=6.8,5.2Hz,lH),6.48(d,J=8.8Hz,lH),3.55-3.45(m,2H),3.20-3.15(m,2H),3.12-3.03(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),1.93-1.91(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.54-1.52(m,2H).[0281]实施例113-(3-(8-(3-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0282][0283]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.84111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烧（10mL)中反应所得的固体与2-氯烟腈（11611^，0.841]1111〇1)、碳酸钠(266mg，2·5lmmo1)和碘化钾（14mg，0·08mmo1)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体（170mg，51.3%)〇[0284]MS(ESI,pos.ion)m/z:397.2(M+1)；[0285]4NMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.02(brs，lH)，8.25(dd，J=4.8,2.0Hz，lH)，7.93(s，lH)，7.70(dd，J=7.6,2.0Hz，lH)，7.41(d，J=8.4Hz，lH)，7.38(dd，J=8.4，1.2Hz，lH)，7.11-7.09(m,lH),6.61-6.59(m,lH),4.75(brs,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.74(t,J=10·2Hz，2H)，2·36-2·30(m，4H)，2·08-2·05(m，2H)，1·95-1·93(m，2H)，1·85-1·83(m，2H)·[0286]实施例123-(4-(8-(3-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基）丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0287][0288]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.81111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烧（10mL)中反应所得的固体与2-氯烟腈（11211^，0.811]1111〇1)、碳酸钠(257mg，2.43mmol)和碘化钾（13mg，0.08mmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体（183mg，55.2%)〇[0289]MS(ESI,pos.ion)m/z:411.2(M+l)；[0290]4匪R(CDCl3,400MHz)S(ppm):8.26(dd，J=4.8,2.0Hz，lH)，7.92(s，lH),7.69(dd,J=7.6,2.0Hz,lH),7.41(d,J=8.4Hz,lH),7.37(dd,J=8.4,1.2Hz,lH),7.10-7.09(m,lH),6.60(dd,J=7.6,4.8Hz,lH),4.74(brs,2H),2.74(t,J=7.6Hz,2H),2.69(t,J=10.2Hz,2H),2.35-2.29(m,4H),2.02-2.00(m,2H),1.94-1.93(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.55-1.52(m,2H).[0291]实施例133-(3-(8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0292][0293]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.84111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烧（1OmL)中反应所得的固体与2-氯-3-甲氧基吡啶（120mg，0.84mmo1)、碳酸钠（26611^，2.511]1111〇1)和碘化钾（1411^，0.081]11]1〇1)在乙腈（151111^)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(200mg,59.6%)〇[0294]MS(ESI,pos.ion)m/z:402.2(M+1)；[0295]Η匪R(CDC13,400MHz)δ(ppm):8.50((1,J=4.8，1H),7.92(s，lH),7.53(dd，J=7·6，1·6Ηζ，1Η)，7.39(d，J=8.4Hz，lH)，7.36(dd，J=8.4，1.2Hz，lH)，7.08(s，lH),6.74(dd,J=7.6,4.8Hz,lH),4.77(brs,2H),3.83(s,3H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.76-2.72(m,2H)，2·37-2·33(m,4H)，2·12-2·10(m,2H)，2·01-1·98(m,2H)，1·89-1·86(m,2H)·[0296]实施例143-(4-(8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0297][0298]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.81111111〇1)和三氟乙酸（1.511^)在二氯甲烧（1〇11^)中反应所得的固体与2-氯-3-甲氧基吡啶（11611^，0.811]11]1〇1)、碳酸钠（257mg，2.43mmol)和碘化钾（1311^，0.081]11]1〇1)在乙腈（151111^)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(190mg,56.3%)〇[0299]MS(ESI,pos.ion)m/z:416.2(M+l)；[0300]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.50(d，J=4.8，lH)，7.93(s，lH)，7.51(dd，J=8.0,1·6Ηζ，1Η)，7.37(d，J=8.4Hz，lH)，7.34(dd，J=8.8，1.2Hz，lH)，7.05(s，lH),6.71(ddJ=7.6,4.8Hz,lH),4.70(brs,2H),3.83(s,3H),2.75-2.69(m,4H),2.36-2.28(m,4H),2·02-2·00(m，2H)，1·95-1·94(m，2H)，1·69-1·67(m，2H)，1·58-1·56(m，2H)·[0301]实施例152-(3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烧_8_基)烟酰胺[0302][0303]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.76111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（10mL)中反应所得的固体与2-氯烟酰胺（12〇11^，0.76111111〇1)、碳酸钠(242mg，2·28mmo1)和碘化钾（13mg，0·08mmo1)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体（158mg，50.1%)〇[0304]MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2(M+l)；[0305]ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):11.41(brs,lH),8.14-8.10(m,lH),8.04(s,lH),7.91(s,lH),7.62(dd,J=7.2,1.8Hz,lH),7.49(d,J=8.4Hz,lH),7.45(s,lH),7.40(dd,J=8.3,1.0Hz,lH),7.32(s,lH),6.71(dd,J=6.9,4.9Hz,lH),4.74(brs,2H),2.81(t,J=7·2Ηζ，2Η),2.76-2.74(m，2H),2.38-2.32(m，4H)，2.09-2.07(m，2H),1.99-1.97(m，2H)，1.83-1.75(m,2H).[0306]实施例162-(3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烧-8_基)烟酰胺[0307；[0308]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.73111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反应所得的固体与2-氯烟酰胺（115mg，0.73mmo1)、碳酸钠(233mg，2.20mmol)和碘化钾（12mg，0.07mmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体（185mg，58.8%)〇[0309]MS(ESI,pos.ion)m/z:429.2(M+l)；[0310]4Mffi(DMS0-d6,600MHz)S(ppm):11.35(brs，lH)，8.09(dd，J=4.7，1.9Hz，lH)，8.04(s,lH),7.88(s,lH),7.59(dd,J=7.4,1.9Hz,lH),7.49(d,J=8.4Hz,lH),7.39(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),6.67(dd,J=7.4,4.7Hz,1H),4.73(brs,2H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.75(d,J=10.2Hz,2H),2.35-2.31(m,4H),2.02-2.00(m,2H),1·85-1·82(m，2H)，1·58-1·53(m，2H)，1·42-1·37(m，2H)·[0311]实施例173-(3-(8-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0312][0313]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.76111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（10mL)中反应所得的固体与2-氯-4-三氟甲基吡啶（138mg，0·76mmol)、碳酸钠（242mg，2·28mmol)和碘化钾（13mg，0·08mmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(200mg，59.9%)。[0314]MS(ESI,pos.ion)m/z:440.2(M+1)；[0315]4MMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.02(brs，lH)，8.18(d，J=5.2Hz，lH)，7.94(s,1H)，7.47(d，J=8.4Hz，lH)，7.35(d，J=8.4Hz，lH)，7.24(s，lH)，6.80(d，J=5.2Hz，lH)，6.74(s,lH),4.75(brs,2H),2.88-2.86(m,2H),2.76(t,J=10.2Hz,2H),2.36-2.34(m,4H),2·14-2·13(m,2H)，2·01-1·96(m,2H)，1·83-1·80(m,2H)·[0316]实施例183-(4-(8-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0317][0318]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.73111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反应所得的固体与2-氯-4-三氟甲基吡啶（133mg，0·73mmol)、碳酸钠（233mg，2·20mmol)和碘化钾（12mg，0·07mmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体（190mg，57.1%)。[0319]MS(ESI,pos.ion)m/z:454.2(M+1)；[0320]4MMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.94(brs，lH)，8.11(d，J=4.8Hz，lH)，7.90(s,1H)，7.44(d，J=8.4Hz，lH)，7.33(d，J=8.4Hz，lH)，7.16(s，lH)，6.76(d，J=5.2Hz，lH)，6.74(s,lH),4.77(brs,2H),2.76(t,J=7.2Hz,2H),2.75-2.71(m,2H),2.34-2.30(m,4H),2·01-2·00(m，2H)，1·93-1·91(m，2H)，1·76-1·74(m，2H)，1·57-1·53(m，2H)·[0321]实施例192-(3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[0322][0323]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.76111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反应所得的固体与2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺（168mg，0·76mmol)、碳酸钠（242mg，2·28mmol)和碘化钾（13mg，0·07mmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(210mg，63·5%)。[0324]MS(ESI,pos.ion)m/z:435.2(M+l)；[0325]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.02(brs，lH)，7.89(s，lH)，7.40(d，J=8.4Hz，lH)，7.32(dd，J=8.4,0.8Hz，lH)，7.11(s，lH)，4.77(brs，2H),2.79-2.77(m，2H)，2.73(t，J=10.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.36-2.33(m,4H),2.08-2.06(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.84-1.80(m,2H).[0326]实施例202-(3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[0327][0328]本步骤标题化合物按照实施例1步骤2的方法制备得到，即将3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.73111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（10mL)中反应所得的固体与2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺（162mg，0·73mmol)、碳酸钠（233mg，2·20mmol)和碘化钾（12mg，0·07mmol)在乙腈（15mL)中反应制备得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(200mg，60.7%)。[0329]MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2(M+1)；[0330]4匪R(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.01(brs，lH)，7.90(s，lH)，7.41(d，J=8.4Hz,1H)，7.31(dd，J=8.4,0.8Hz，lH)，7.12(s，lH)，4.76(brs，2H)，2.77(t，J=7.2Hz，2H)，2.73-2.71(m,2H),2.40(s,3H),2.34-2.30(m,4H),2.03-2.01(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.57-1.54(m,2H).[0331]生物试验[0332]实施例A:化合物在大鼠突触体中对[3H]5-HT摄取的抑制作用分析[0333]试验方法[0334]在37°C条件下，向缓冲液（106.2mMNaCl,4.5mMKCl,2.25mMMgS〇4，1.08mMNaH2P〇4,22.5mMNaHC03,9.9mM葡萄糖，9μΜEGTAand45μΜ抗坏血酸（pH7.4))，突触体(150yg)与0.1yCi[3H]5-羟色胺形成的混合体系中，加入测试化合物或阳性药物或阴性对照，共孵育15分钟。[0335]丙咪嗪作为抑制5-羟色胺摄取的标准阳性化合物，在上述相同的混合体系中加入ΙΟμΜ丙咪嗪，阻断5-羟色胺摄取，于4°C条件下孵育15分钟，从而测得基础对照活性值。通过实验，测试不同浓度的丙咪嗪对大鼠大脑突触体的摄取抑制值，制作出抑制曲线。[0336]孵育后的样本用96样细胞收集器(Unifilter，Packard)在真空条件下通过玻璃纤维滤膜(GF/B，Packard)快速过滤，并在冰冷的孵育缓冲液中冲洗两次，从而消除游离的[3H]5-轻色胺。干燥滤膜，在闪烁计数器(Topcount，Packard)中，用闪烁液(Microscint0，Packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组[3H]5-羟色胺摄取的抑制百分比表不。[0337]数据分析[0338]大鼠突触体的SERT转运体抑制作用由[3H]5-HT的浓度来衡量。受试化合物需要在浓度超过61og情况下，至少测试两次，数据经Hill方程曲线进行非线性回归分析，得IC5〇值。[0339]在具体实施例中，本发明化合物对[3H]5-HT再摄取抑制的IC5Q值小于20nM;优选的，IC5Q值小于1OnM，更优选的，IC5Q值小于5nM。具体的，本发明实施例1制备得到的化合物的IC5Q值为15nM，实施例2制备得到的化合物的IC5Q值为7.6nM，实施例5制备得到的化合物的IC5Q值为1.5nM，实施例15制备得到的化合物的IC5Q值为2.InM，实施例16制备得到的化合物的IC5Q值为7.6nM，实施例19制备得到的化合物的IC5Q值为7.5nM，实施例20制备得到的化合物的IC5Q值为9nM。[0340]实验结果显示，本发明化合物对[3H]5-HT的再摄取具有较好的抑制活性。[0341]在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、"一实施方案"、"一些实施例"、"示例"、"具体示例"或"一些示例"等的描述意指结合该实施例、实施方案或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例、实施方案或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例、实施方案或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例、实施方案或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。[0342]尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。【主权项】1.一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：r为1、2、3、4、5或6;R8mR8。各自独立地为Η，或者心和!?8。一起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;R8l^PR8d各自独立地为Η，或者R8%R8d-起形成单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;前提条件是R8a、R8b、R8lPR8d不同时为Η;尺1、1?2、1?3、1?4和1?5各自独立地为!1、0、卩、(：1、81、1、-^-勵2、-顺叩|\-01^、-5(=0)1^(1、-〇(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、Ci-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、（C3_ClQ环烷基)-(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基）-(0()-〇6亚烧基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亚烷基)-或（5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-，其中所述(^-(：6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、（C3_ClQ环烷基)-(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基）-(C〇-C6亚烧基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；各R6和R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、_0H、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)MaRb、基、基、〇2_〇6炔基、氧基、(基、(G3_GlO环烷基)_亚烷基)_、（3-10兀杂环基)-((^-〇6亚烷基）-、（〇6-〇1()芳基)-((]()-〇6亚烷基）-或（5-10兀杂芳基)-(C〇-C6亚烷基）-，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述Q-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烧氛基、（C3_ClQ环烷基)-(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)_(C〇-C6亚烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亚烷基)_和（5-10兀杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；Hy为5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个Ry所取代；各Ry独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(烷基、&-C6卤代烷基、。2_。6烯基、C2_C6炔基、(C3_ClO环烷基)_(C『C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)_(C『C6亚烷基)_、(C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亚烷基)-或(5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-，其中所述&-〇5烷基、Ci-C6[ii代烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、（C3_ClQ环烷基)-(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)-(C〇-C6亚烷基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为Η、Ci-Cs烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ci-C適代烷基、（C3-C10环烷基)_(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)-(C〇-C6亚烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亚烷基)_或(5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-，其中所述心-以烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、Q-C6卤代烷基、（C3_ClQ环烷基)-(C〇-C6亚烷基)_、（3-10兀杂环基)-(C〇-C6亚烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亚烷基)-和(5-10元杂芳基)-(C〇-C6亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；或者RlPRb与和它们同时相连的氮原子一起形成3-10元杂环基，其中所述3-10元杂环基任选地被一个或多个Rx基团所取代；各Rx独立地为1^、(：1、8匕1、-^-勵2、-〇!1、-3!1、-順2、(：1-〇5烷基、(：1-(：6卤代烷基、(：1-(：6烷氧基、&-C6烷硫基或&_〇5烷氨基;和各P独立地为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为11、0、？、(：1』^1、-CN、-N〇2、_NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、_OC(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6环烷基）-(C〇-C4亚烷基)_、（3-6兀杂环基)-(Co_C4亚烷基)-、（苯基)-(Co_C4亚烷基)-或(5-6兀杂芳基)-(Co_C4亚烷基)_，其中所述Cl-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、（C3_C6环烷基)_(C〇-C4亚烷基)_、（3-6兀杂环基)-(Co_C4亚烷基)-、（苯基)-(Co_C4亚烷基)-和（5_6兀杂芳基)-(Co_C4亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；各R6和R7独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、_0H、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRbNCl~C4^SNC2_C4MSnC2_C4^：SnNCi~C4^MSn()-(C0-C4M烷基)_、（3-6兀杂环基)-(Co_C4亚烷基)-、（苯基)-(Co_C4亚烷基)-或(5-6兀杂芳基)-(Co_C4亚烷基）_，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述Ci-C4烷基、c2-c4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烧氛基、（C3_C6环烷基)_(C〇-C4亚烷基)_、（3-6兀杂环基)-(C0-C4亚烷基)-、（苯基)-(C0-C4亚烷基)-和（5-6元杂芳基)-(C0-C4亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代;和各Ra、Rb、R。和Rd独立地为Η、&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4卤代烷基、（c3-c6环烷基)-(Co_C4亚烷基)-、（3-6兀杂环基)-(Co_C4亚烷基)-、（苯基)-(Co_C4亚烷基)-或(5-6兀杂芳基)-(C0-C4亚烷基)-，其中所述&-〇4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4卤代烷基、（C3-C6环烷基)_(Co-C4亚烷基)_、（3-6兀杂环基)-(Co-C4亚烷基)_、（苯基)_(Co-C4亚烷基)_和(5-6兀杂芳基)-(C〇-C4亚烷基)_独立任选地被一个或多个Rx基团所取代；或者RlPRb与和它们同时相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，其中所述3-6元杂环基任选地被一个或多个Rx基团所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为11、0、？、(：1』^1、-^-腸2、_011、-顺2、-(：(=0)013、-(：(=0)0!1、-(：(=0)0013、-(：0順2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CF3或-〇CF3;各R6和R7独立地为Η、D、F、C1、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-C(=0)CH3、-⑶0H、-⑶NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基;和各Ra、Rb、R°和Rd独立地为Η、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3或-CH2CF2CHF2。4.根据权利要求1所述的化合物，其中Hy为以下子结构式：其中，W为-ο-、-s-或-NH-;和各n独立地为Ο、1、2、3或4。5.根据权利要求1所述的化合物，其中各Ry独立地为Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-Ν〇2、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、&-C4烷基、&-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6环烷基)-(C〇-C4亚烷基)-、(3-6兀杂环基）-(Co_C4亚烷基）-、（苯基）-(Co_C4亚烷基）-或（5-6兀杂芳基）-(Co_C4亚烧基)-，其中所述C1-C4烷基、&-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6环烷基)-(C0-C4亚烷基)_、（3-6兀杂环基)-(Co-C4亚烷基)_、（苯基)_(Co-C4亚烷基)_和(5-6兀杂芳基)-(Co-C4亚烷基)-独立任选地被一个或多个Rx基团所取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中各1^独立地为11、0、？、(：1、8^1、-^-觀2、-0!1、-順2、，(013)2、-(：(=0)013、-(：(=0)0!1、-(：(=0)0013、-(：0順2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、_CF3、_CH2CF3、_OCF3、_OCH2CF3S_OCH2CF2CHF2。7.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：8.-种药物组合物，包含权利要求1-7任意一项所述的化合物;和所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步地包含治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和/或5-HTu受体激动剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合；或者所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、左旋米那普仑、去甲文拉法辛、维拉唑酮、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、碳酸锂、丁螺环酮、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、氯氮平、莫达非尼、美卡拉明、卡麦角林、金刚烷、丙咪嗪、普拉克索、甲状腺素、右美沙芬、奎尼丁、纳曲酮、samidorphan、丁丙诺啡、褪黑激素、阿普唑仑、匹泮哌隆、维替匹坦、利眠宁、奋乃静或它们的任意组合。10.权利要求1-7任意一项所述的化合物或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍；或者所述药物用于抑制5-羟色胺再摄取。【文档编号】A61K31/4995GK106065018SQ201610219166【公开日】2016年11月2日【申请日】2016年4月8日公开号201610219166.1,CN106065018A,CN106065018A,CN201610219166,CN-A-106065018,CN106065018A,CN106065018A,CN201610219166,CN201610219166.1【发明人】金传飞,梁海平,张英俊【申请人】广东东阳光药业有限公司