取代的吲哚化合物及其使用方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、 组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂的 吲哚化合物。
【背景技术】
[0002] 5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统 (CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动 一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14 种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作 5-HT5、5-HTjP 5-HT 7，而各族中的不同亚型则用a、b和c等区分。
[0003] 在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫 生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命 年会跃居到所有疾病的第二位。（Bromet E, Andrade LH, Hwang I，et al.，Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011, 9:90)〇
[0004] 历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药（TCAs) 和单胺氧化酶抑制剂（MOIs)，这些药物主要靠对神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟 色胺）的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的 使用。到20世纪80年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂（SSRIs)的出现，改变了这种情状。 与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小（Sarko J.Andidepressant, old and new. Areview of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am, 2000 ；18(4):637-54)〇
[0005] 本发明提供了一些具有5-羟色胺再摄取抑制活性的新化合物，具备较好的临床 应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效、药代性质和/或毒 理特性。 发明摘要
[0006] 以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面 有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容 与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0007] 本发明提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用，可以 用于制备治疗中枢神经系统（CNS)功能障碍，比如抑郁症、焦虑症、双相障碍的药物。
[0008] 本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0009] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0010]
[0011] 其中：
[0012] p为 1、2、3或4;
[0013] r 为 0、1、2、3 或 4;
[0014] 环Y为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；
[0015] 各 R1独立地为 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-N02、-NRaRb、-0RC、C「C 6烷基、C「〇；卤 代烷基、C2-C6烯基或C2-c6炔基；
[0016] R2和R 3各自独立地为H、C「C6烷基、C「C6卤代烷基、C 3-C6烯基、C 3-C6炔基、 RaRbN- (C「C6亚烷基）-、R cO- (C「C6亚烷基）-、R cS- (C「C6亚烷基）-、C 3-。10环烷基、（C 3-C10 环烷基）_ (C1-C6亚烷基）-、3-10个原子组成的杂环基、（3-10个原子组成的杂环基）-(C ^C6 亚烷基^C6-C1。芳基、（C6-C1。芳基）-(C fC6亚烷基）-、5-10个原子组成的杂芳基或（5-10 个原子组成的杂芳基）_ (C1-C6亚烷基;
[0017] 各1?4独立地为11、0、卩、(：1、8厂1、-^，3、-勵2、-冊 31^、-01^、-5( = 0)乂、-(：(= 0)Rd、-C( = 0)0Re、-C( = 0)NRaRb、-S( = 0)2NRaRb、-S( = 0)20Re、-0C( = 0)Rd、-N(Ra)C(= 0) Rd、-N(Ra) C ( = 0) 0Re、-N(Ra) C ( = 0) NRaRb、C「C6烷基、C「C6卤代烷基、C 2-C6烯基、C 2-C6 炔基、C3-C1。环烷基、（C3-C1。环烷基^(C 1-C6亚烷基）-、3-10个原子组成的杂环基、（3-10 个原子组成的杂环基）-(C 1-C6亚烷基）-、C 6-(；。芳基、（C 6-(；。芳基）-(C ^C6亚烷基）-、5-10 个原子组成的杂芳基或（5-10个原子组成的杂芳基）-(C1-C 6亚烷基）-，其中所述各R4独立 任选地被一个或多个R5基团所取代；
[0018] 各 R5独立地为 F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-NO2、氛基、羟基、疏基、（]「(]4烧氛基、C「C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、C ^C4烷基、C ^c4卤代烷基、c 2-c6烯基、c 2-c6炔基、氨基-(C ^匕亚烷 基）_、羟基_ ((^-(]4亚烷基）-、疏基-(C ^C4亚烷基）-、（C ^C4烧氛基）-(C丨-匕亚烷基）-、 (C1-C4烷氧基）-(C ^(^亚烷基）-、（C ^C4烧硫基）-(C ^(^亚烷基）-、c 3-〇6环烷基、（C 3-〇6环 烷基）_ (C1-C4亚烷基）-、3-6个原子组成的杂环基、（3-6个原子组成的杂环基）-(C ^匕亚 烷基）-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基）-、5-6个原子组成的杂芳基或（5-6个原子组成的杂芳 基） _ (C1-Cz^烷基）-;
[0019] 各Ra和R $别独立地为H、C「C6烷基、C 3-C6烯基、C 3-C6炔基、C「〇^代烷基、 C3-Clir^烷基、（C 3-Ci。环烷基）-(C 亚烷基）-、3-10个原子组成的杂环基、（3-10个原子 组成的杂环基）-(C1-C6亚烷基）-、C S-C1。芳基、（C S-C1。芳基）-(C「C6亚烷基）-、5-10个原 子组成的杂芳基或（5-10个原子组成的杂芳基）-(C 1-C6亚烷基）-，或者RlP Rb与它们同 时相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环；
[0020] 各R。和R1虫立地为H、CfC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C「C6卤代烷基、C3-(；。环 烷基、（C3-C1。环烷基）-(C 亚烷基）-、3-10个原子组成的杂环基、（3-10个原子组成的杂 环基）-(C1-C6亚烷基）-、C6-(；。芳基、（CFC1。芳基）-(C「C6亚烷基）-、5-10个原子组成的 杂芳基或（5-10个原子组成的杂芳基）_(C1-C6亚烷基和
[0021] 各q独立地为0、1或2。
[0022] 在一实施方案中，本发明涉及的化合物，其为式（I-A)所示的化合物或式（I-A)所 示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或 它的前药，
[0023]
[0024] 其中R1、R2、R3、环Y和r具有本发明所述的含义。
[0025] 在一实施方案中，式（I)或（I-A)中R2和R 3各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C 4 卤代烷基、RaRbN- (C1-C4亚烷基）-、R eO- (C1-C4亚烷基）-、R eS- (C1-C4亚烷基）-、C 3-(：6环烷 基、（C3-C6环烷基^(C 1-C4亚烷基）-、3-6个原子组成的杂环基、（3-6个原子组成的杂环 基）-(C 1-C4亚烷基）、苯基、苯基-(C「C4亚烷基）-、5-6个原子组成的杂芳基或（5-6个原 子组成的杂芳基）_(C 1-C4亚烷基和
[0026] 各Ra、Rb和Re具有本发明所述的含义。
[0027] 在另一实施方案中，式⑴或（I-A)中R2和R 3各自独立地为 H、-Me、-Et、-(i-Pr)、-CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基。
[0028] 在一实施方案中，式（I)或（I-A)中各Ra和R b独立地为H、C ^C4烷基、C ^匕卤代 烷基、(：3-〇3环烷基、（C3-C6环烷基）-(C ^C4亚烷基）-、3-6个原子组成的杂环基、（3-6个原 子组成的杂环基）-(C1-C 4亚烷基）-、苯基、苯基-(C i-C4亚烷基）-、5-6个原子组成的杂芳 基或（5-6个原子组成的杂芳基）-(C1-C 4亚烷基）-，或者R 3和Rb与它们同时相连的氮原子 一起形成3-6个原子组成的杂环；和
[0029] 各Re和R娜立地为H、C「C4烷基、C「C4卤代烷基、C 3_(：6环烷基、（C 3_(：6环烷 基）-(C1-C4亚烷基）-、3-6个原子组成的杂环基、（3-6个原子组成的杂环基）-(C ^匕亚烷 基）-、苯基、苯基-(C1-C4亚烷基）-、5-6个原子组成的杂芳基或（5-6个原子组成的杂芳 基） _ (C1-Cz^烷基）-。
[0030] 在另一实施方案中，式（I)或（I-A)中各Ra和Rb独立地为H、-Me、-Et、-(i-Pr)、 环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基或哌嗪基，或者R a和Rb与它 们同时相连的氮原子一起形成5-6个原子组成的杂环；和
[0031] 各IT和立地为H、-Me、-Et、-(i-Pr)、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶 基、吗啉基、四氢吡喃基或哌嗪基。
[0032] 在一实施方案中，式（I)或（I-A)中Y为式（II-I)至（11-14)所示的子结构之
[0033]
[0034] 其中，各n独立地为1、2、3或4 ;和各R4具有本发明所述的含义。
[0035] 在一实施方案中，式⑴或（I-A)中各R4独立地为H、D、F、C1、 Br、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-0Rc、-S( = 0)qRd、-C( = 0)Rd、-C( = 0)0Rc、-C( = 0)NRaRb、-S(= 0)2NRaR b、-S( = 0)20RC、-0C( = 0)Rd、-N(Ra)C( = 0)Rd、-N(Ra)C( = 0)0RC、-N(Ra)C( = 0) NRaRb、C1-C4烷基、C「C 4卤代烷基、C 2-C4烯基或C 2-C4炔基，其中所述各R4独立任选地被一 个或多个R 5基团所取代；
[0036]各矿独立地为？、(：1、8『、1、-^，3、-勵2、-順2、-011、-511、-匪62、-(116、-]^或-￡七； 和
[0037] 各Ra、Rb、R%抑口 q具有本发明所述的含义。
[0038] 在另一实施方案中，式（I)或（I-A)中各R4独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、_N0 2、-N H2、_NHMe、_NMe2、 _NHEt、_NEt2、_0H、_0Me、 _0(i_Pr)、_0(t_Bu)、_Me、 _Et、_(i_Pr)、_(t_Bu)、 _CF3、 -CH2CH2CU
产物、药学上可接受的盐或它的前药。
[0041] 另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明公开的化合 物。
[0042] 在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、 载体、佐剂或它们的任意组合。
[0043] 在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步地包含治疗中枢神经系统功 能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情 感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为5-羟 色胺选择性再摄取抑制剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合。
[0044] 在另一实施方案中，本发明治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替 林（amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非他酮 (bupropion)、瑞波西汀（reboxetine)、氣西汀（fluoxetine)、曲唑酮（trazodone)、 舍曲林（sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普仑 (milnacipran)、左方定米那普仑（Ievomilnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、 维拉唑酮（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、达泊西汀（dapoxetine)、奈法 P坐酮（nefazodone)、非莫西汀（femoxetine)、氯丙咪嗪（clomipramine)、西酿普兰 (citalopram)、艾司西酿普兰（escitalopram)、帕罗西汀（paroxetine)、碳酸裡（lithium carbonate)、丁 螺环酮（buspirone)、奥氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利 培酮（risperidone)、齐拉西酮（ziprasidone)、阿立哌唑（aripiprazole)、哌罗匹隆 (perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫达非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、 卡麦角林（cabergoline)、金刚烧（adamantane)、丙咪嗪（imipramine)、普拉克 索（pramipexole)、甲状腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼丁 (quinidine)、纳曲酉同（naltrexone)、 samidorphan、 丁丙诺啡（buprenorphine)、裡 黑激素（melatonin)、阿普唑仑（alprazolam)、匹泮哌隆（pipamperone)、维替匹坦 (vestipitant)、利眠宁（chlordiazepoxide)、奋乃静（perphenazine)或它们的任意组合。
[0045] 另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述 药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍。例如，在一实施方案中，所述药物用 于预防、治疗或减轻哺乳动物中枢神经系统功能障碍，在另一实施方案中，所述药物用于预 防、治疗或减轻人的中枢神经系统功能障碍。
[0046] 在一实施方案中，所述的中枢神经系统功能障是指抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神 分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、 性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物 质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状或经前期紧张综合症。
[0047] 另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述 药物用于抑制5-羟色胺再摄取。
[0048] 另一方面，本发明涉及式（I)或（I-A)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
[0049] 生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的5-羟色胺选择性再摄取 抑制剂。
[0050] 本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不 会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实 施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
[0051] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其 他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0052] 本发明的详细说明书
[0053] 宙义和一般术语
[0054] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本 发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明 范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实 践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的 一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所 描述的技术，等等），以本申请为准。
[0055] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行 了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见， 在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0056] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。
[0057] 除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与 元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994 一致。此外，有机化学一般原理可参 考"Organic Chemistry'，，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和aMarch's Advanced Organic Chemistry^by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0058] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词"一"、"一个（种）" 和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本文所使用的这些冠词是指一个 或多于一个（即至少一个）宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多于 一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0059] 本发明所使用的术语"受试对象"是指动物。典型地所述动物是哺乳动物，包括人 类。受试对象，例如也指灵长类动物（例如人类，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、 兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等等。在一实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另一实施方 案中，所述受试对象是人。
[0060] 本发明所使用的术语"患者"是指人（包括成人和儿童）或者其他动物。在一些 实施方案中，"患者"是指人。
[0061] 术语"立体异构体"是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同 的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体（旋转异构体）、几何异 构体（顺/反）异构体、阻转异构体，等等。
[0062] 本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S. P. Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984)McGraw_Hill Book Company, New York ； and Eliel, E. and Wilen, S, "Stereochemistry of Organic Compounds'，，John Wiley&Sons，Inc, New York, 1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平 面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来 表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和1或（+)和（-)是用于指定化 合物所致平面偏振光旋转的符号，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前缀为（+)或d的 化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异 构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或 过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
[0063] 本发明公开化合物的任何不对称原子（例如，碳等）都可以以外消旋或对映体富 集的形式存在，例如（R)_、（S)-或（R，S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原 子在（R)-或（S)-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对 映体过量，至少80 %对映体过量，至少90 %对映体过量，至少95 %对映体过量，或至少99% 对映体过量。
[0064] 依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们 的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物（这取决于不对称碳原子的数量）的形式 存在。光学活性的（R)-或（S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技 术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的 环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
[0065] 所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成 纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结 晶法。
[0066] 可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员 熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产 物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱（HPLC)。特别地，对映 异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques, et al.，Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981) !Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012)； Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hi 11,NY, 1962)； ffilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) ；Chiral Separation Techniques:APractical Approach(Subramanian, G. Ed. , ffiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007) 〇
[0067] 术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能皇（low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可以达 到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体（protontautomer)(也称为质子转移互 变异构体（prototropic tautomer))包括通过质子迀移来进行的互相转化，如酮-稀醇异 构化和亚胺-烯胺异构化。
[0068] "药学上可接受的"是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医 学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益 /风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
[0069] 术语"任选"或"任选地"是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该 描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，"任选的键"是 指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
[0070] 像本发明所描述的，本发明的