ins, Philadelphia ;和 Rowe R. C. , Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005) Pharmaceutical Press, Chicago 中。
[0117] 也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当 可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施 方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或 间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
[0118] 本发明公开的药物组合物可制备并包装为散装（bulk)形式，其中可提取安全有 效量的本发明化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可 制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的本发明化合物。当 以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，〇. 5mg至lg、或Img至700mg、 或5mg至IOOmg的本发明公开的化合物。
[0119] 本发明所用"药学上可接受的赋形剂"意指与给药剂型或药物组合物一致性相关 的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成 分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不 是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例 如，具有足够高的纯度。
[0120] 合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组 合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的 某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形 剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到 身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药 学上可接受的赋形剂。
[0121] 合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、 崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫 味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定 剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种 功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他 赋形剂。
[0122] 技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量 的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描 述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)〇
[0123] 在Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005,ed. D.B.Troy, Lippincott Williams &ffilkins,Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J. Swarbrick and J.C. Boylan,1988-1999,Marcel Dekker, New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的 公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生 物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明 公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
[0124] 本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领 域一些常用方法的描述可参见 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)〇
[0125] 因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明 公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各 种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制 备。
[0126] 本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例 如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：（1) 口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、 丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；（2)胃肠外给 药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；（3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例 如栓剂；（5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和（6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗 剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
[0127] 在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中， 本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以 配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。 还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
[0128] 本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或 肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。
[0129] 本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤 维素、淀粉或海藻酸钙来制备。
[0130] 本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬 剂、酏剂和糖浆剂。
[0131] 适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维 持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。
[0132] 本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提 供。胶束剂型可以用U. S. Pat. No. 6, 350, 458描述的方法来制备。
[0133] 本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成 液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释 剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包 括有机酸和二氧化碳源。
[0134] 在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。
[0135] 本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。
[0136]本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟_、缓释_、 脉冲_、控制_、靶向-和程序化释放形式。
[0137] 本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同 配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
[0138] 本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全 身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸 骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
[0139] 本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混 悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的 固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备（参见 Remington:The Science 和 Practice of Pharmacy,同上）。
[0140] 本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包 装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微 生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
[0141] 另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂 型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。
[0142] 适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮 保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如 Pharmaceutical Research, 3 (6)，318 (1986)中的一般描述。
[0143] 适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、 溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0144] 本发明化合物和组合物的用途
[0145] 本发明提供的上述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动 物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5-羟色胺再摄取 的药品。
[0146] 具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制 5-羟色胺的再摄取，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统（CNS)功能障碍比如 抑郁症、焦虑症的药物。
[0147]本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效 量对患者给药来预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的响应于5-羟色胺 受体调控的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症，焦虑症，躁狂 症，精神分裂症，睡眠障碍，双相障碍，强迫观念与行为障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，运 动障碍，性功能障碍，肌肉骨骼疼痛障碍，认知障碍，记忆障碍，帕金森氏病，亨廷顿氏病，恐 怖症，物质滥用或成瘾，药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。
[0148] 本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠 物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在 此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
[0149] 在一实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的 本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有 需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物， 来治疗上面所提到疾病的方法。
[0150] 在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以 通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。
[0151] 在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以 一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每 天给药一次、两次、三次或四次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的 治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决 于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外， 本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方 案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状 况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围 内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移 个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。
[0152] 本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。 本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组 合物形式给药。
[0153] 对于约50_70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约 l-1000mg、或约 l_500mg、或约 l_250mg、或约 l_150mg、或约 0? 5-100mg、或约 l_50mg 活性成 分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、 体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病（disorder)或疾病（disease)或其严重程度。具备 常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病（disorder)或疾病 (disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
[0154] 以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物（例如小鼠、大鼠、狗、猴）或其 离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液 形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使 用。
[0155] 在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1 mg至约 2, OOOrng。其药物组合物应当提供约约0.1 mg至约2, OOOmg剂量的该化合物。在一特定实 施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约Img至约2, OOOrng，约IOmg至约1，OOOrng，约 20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的 组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约IOmg, 20mg, 25mg, 50mg, 10 Omg, 250mg, 500mg, 1000 mg 或 2000mg 主要活性成分。
[0156] 此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物 的"前药"是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前 药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a) 变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内 输送或分布；（d)变更化合物的体内溶解度；及（e)克服化合物所面临的副作用或其他难 点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合 物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技 术人员来讲是众所周知的。
[0157] 一般合成步骤
[0158] 为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是 提供实践本发明的方法。
[0159] 一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步 的说明，其中取代基的定义如式（I)或（I-A)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步 举例说明本发明的内容。
[0160] 所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许 多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范 围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员 通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述 的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认 地适用于本发明其他化合物的制备。
[0161] 下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于 商品供应商如 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工 厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学 试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购 买得到。
[0162] 无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲 烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和 N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
[0163] 以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管（除非其他方 面表明），反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
[0164] 色谱柱是使用硅胶柱。硅胶（300-400目）购于青岛海洋化工厂。
[0165] 1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、 DMS0-d6、CD3OD或丙酮-d 6为溶剂（以ppm为单位），用TMS (Oppm)或氯仿（7. 26ppm)作为 参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰）、(!(doublet，双 峰）、t (triplet，三重峰）、m(multiplet，多重峰）、br (broadened，宽峰）、dd(doublet of doublets，双二重峰）、dt(doublet of triplets，双三重峰）。偶合常数，用赫兹（Hz)表 不。
[0166] 低分辨率质谱（MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC_M(柱子型 号：Zorbax SB-C18, 2. Ix 30mm, 3. 5 微米，6min,流速为 0? 6mL/min。流动相：5 % -95 % (含0? 1%甲酸的CH3CN)在（含0? 1%甲酸的H2O)中的比例），采用电喷雾电离（ESI)，在 210nm/254nm 下，用 UV 检测。
[0167] 纯的化合物使用 Agilent 1260pre_HPLC 或 Calesep pump 250pre_HPLC(柱子型 号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在 210nm/254nm 用 UV 检测。
[0168] 下面简写词的使用贯穿本发明：
[0169]AcOH、HOAc、CH3COOH 乙酸
[0170] BOC, Boc 叔丁氧基羰基
[0171] n-BuOH 正丁醇
[0172]CH2Cl2、DCM 二氯甲烷
[0173] CDCl3 氘代氯仿
[0174] DIEA、DIPEA、i_Pr2NEt 二异丙基乙基胺
[0175] DMF N, N-二甲基甲酰胺
[0176] DMAP 4-二甲氨基吡啶
[0177] DMSO 二甲基亚砜
[0178] EDTA 乙二胺四乙酸
[0179] Et3N、TEA 三乙胺
[0180] EtOAc、EA 乙酸乙酯
[0181] g 克
[0182] h 小时
[0183] HCl 盐酸
[0184] MeCN^ CH3CN 乙腈
[0185] mL、ml 毫升
[0186] PE 石油醚（60-90 °C )
[0187] RT、rt、r. t. 室温
[0188] Rt 保留时间
[0189] TFA 三氟乙酸
[0190] KCl 氯化钾
[0191] NaCl 氯化钠
[0192] Tris-HCl 三（羟甲基）氨基甲烷-盐酸
[0193] 下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。和环Y具有如 本发明所述的定义，X为Cl或Br。
[0194]合成方法1
[0195]
[0196] 式（纪所示的化合物可以通过下列过程制备得到：首先，化合物（1)与化合物（幻 以碳酸钾为碱，反应生成化合物（2)。化合物Q)在三氟乙酸的二氯甲烷溶液或氯化氢的 乙酸乙酯溶液中脱去Boc保护基后，再在碳酸钾或碳酸钠等碱的作用下，于合适的溶剂，如 DMF或DMSO中，与化合物（4)进行亲核取代反应，得到目标化合物（豆)。
[0197] 以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。 实施例
[0198] 实施例1 2-((2-((4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基）丁基）（甲基）氨基）乙基）（甲 基）氨基）嘧啶-4-甲酰胺
[0199]
[0200] 步骤I) (2-((4-氨基甲酰基嘧啶-2-基）（甲基）氨基）乙基）（甲基）氨基甲 酸叔丁醅
[0201] 氮气保护下，将甲基（2-(甲基氨基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（1.88g，9.99mm〇l)、 2-氯嘧啶-4-甲酰胺（I. 73g，10. 98mmol)和碳酸钾（I. 52g，10. 98mmol)加入到 N，N-二甲 基甲酰胺（15mL)中。反应液升温至130°C，搅拌20小时后，冷却至室温，抽滤，并减压浓缩。 所得残液经硅胶柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯（v/V) = 1/1)，得到标题化合物为白色固 体（2. 50g, 81. 0% )。
[0202] MS(ESI,pos. ion)m/z:310. 2[M+H]+；
[0203]1H NMR (400MHz, DMS0-d6) S (ppm):8. 52 (d, J = 4. 6Hz, 1H)，8. 04 (s, 1H)，7. 74 (s, I H)，7. 07 (d，J = 4. 8Hz，1H)，3. 78-3. 76 (m，2H)，3. 43-3. 40 (m，2H)，3. 14 (s，3H)，2. 80 (s，3H) ,I. 18 (s, 9H).
[0204] 步骤2) 2-((2-((4-(5-氰基-IH-吲哚-3-基）丁基）（甲基）氨基）乙基）（甲 基）氨基）嘧啶-4-甲酰胺
[0205] 将（2-((4-氨基甲酰基嘧啶-2-基）（甲基）氨基）乙基）（甲基）氨基甲酸 叔丁酯（190mg，0. 61mmol)加入到三氟乙酸（ImL)和二氯甲烷（2mL)中。反应液室温搅 拌1小时后，减压浓缩。将残留物溶解在乙腈（15mL)中，并向其中依次加入3-(4-氯丁 基）_1H_ D引噪-5-甲腈（143mg, 0? 61mmol)、碳酸钾（127mg, 0? 92mmol)和催化量的碘化钾 (20mg, 123 y mol)。反应液加热至80°C，搅拌20小时后，冷却至室温，过滤，并减压浓缩。所 得残留物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷/甲醇（v/V) = 20/1)，得到标题化合物为白色固体 (150mg, 60. 2% )〇
[0206] MS (ESI, pos. ion) m/z: 406. 2 [M+H]+；
[0207]1H NMR(600MHz, CDCl3) S (ppm) :8. 68 (brs, 1H)，8. 47 (brs, 1H)，7. 93-7. 91 (m, 1H)， 7. 75-7. 72 (m, 1H),7. 39-7. 37 (m, 2H),7. 20 (d, J = 3. 6Hz, 1H),7. 06-7. 02 (m, 1H),5. 83 (brs ,1H),3. 78 (t, J = 7. 2Hz, 2H),3. 18 (s, 3H),2. 72 (t, J = 7. 2Hz, 2H),2. 62-2. 58 (m, 2H),2. 50 -2. 46 (m, 2H),2. 30 (s, 3H),I. 66-1. 64 (m, 2H),I. 57-1. 53 (m, 2H).
[0208] 实施例2 2-((2-((3-(5-氰基-IH-吲哚-3-基）丙基）（甲基）氨基）乙基）（甲 基）氨基）嘧啶-4-甲酰胺
[0209]
[0210] 参照实施例1步骤2所描述的方法，以（2-((4-氨基甲酰基嘧啶-2-基）（甲基） 氨基）乙基