专利名称：制备芳基肼和取代的吲哚的方法
技术领域：
本发明涉及制备芳基肼和取代的吲哚的方法，所述芳基肼和取代的吲哚在药物和农业应用中是有用的中间体和最终产物。
背景技术：
已经发现某些3，5-二取代的吲哚化合物是作用于5-羟色胺受体的选择性激动剂，并发现其可用于治疗偏头痛和其它病理状况，参见美国专利5,607,960。
这种吲哚化合物的合成一般基于对现有的吲哚核官能化的方法，需要大量的工艺步骤，并由于步骤顺序而降低了理论效率，例如参见美国专利5,998,438，其公开了5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-1H-吲哚的合成。所述专利5,998,438公开的方法还需要使用毒性试剂，即4-三丁基甲锡烷基-1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯，并使用危险试剂LAH。
人们希望开发这种吲哚化合物的简化合成路线。
发明内容
第一方面，本发明涉及制备芳基肼的方法，其包括(a)使底物芳香化合物与腙在过渡金属催化剂的存在下、在适合形成具有新的碳氮键的芳基腙的条件下反应，所述底物芳香化合物带有活化碳原子，所述新的碳氮键在底物芳香化合物的活化碳原子和腙的氮原子之间形成，和(b)使芳基腙水解，形成芳基肼。
本发明制备芳基肼的方法提供了一种简单的两步线性合成取代芳基肼化合物的方法，并且无需使用有毒试剂或危险试剂。
第二方面，本发明涉及制备吲哚化合物的方法，其包括(a)使底物芳香化合物与腙在过渡金属催化剂的存在下、在适合形成具有新的碳氮键的芳基腙的条件下反应，所述底物芳香化合物带有活化碳原子，所述新的碳氮键在底物芳香化合物的活化碳原子和腙的氮原子之间形成，
(b)使芳基腙水解，形成芳基肼，和(c)使芳基肼在醛或酮和酸催化剂的存在下环化，形成取代的吲哚化合物。
本发明制备吲哚化合物的方法提供了简单的三步线性合成取代吲哚化合物的方法，并且无需使用有毒试剂或危险试剂。
具体实施例方式
在优选实施方案中，根据反应方案1使底物芳香化合物与腙偶联形成腙 其中Ar为芳基，并且可非必要地被除了X之外的取代基进一步取代，X为离去基团，其是能够在过渡金属催化的芳基化反应中被亲核的氮替代的离去基团，R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，和R2各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成取代或未取代的单环环烷基、环烯基、芳基或杂环。
如本文中使用的，术语“取代”在概念上表示用不同于氢原子的取代基置换给定有机部分的氢原子，所述取代基包括所有可允许的取代基，包括无环烃基、脂环烃基、单环芳香烃基、多环芳香烃基、杂无环基、杂环基、稠环体系和桥环体系，其中如下具体描述的取代基为说明性的例子。
如本文中使用的，术语“杂原子”是指不同于碳的元素，诸如例如氧、氮和硫。
“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选(C1-C30)的直链、支链或环状的饱和烃基，其可非必要地包含一个或多个杂原子，所述烃基诸如例如甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、环戊基、己基、环己基、癸基、十八烷基、二十烷基、甲氧基、三十烷基、2，5，7-三氧杂壬基、2，5，8-三氮杂癸基，并且所述烃基可非必要地在一个或多个位置被其它基团取代，所述其它基团诸如例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、卤代、羟基、硫氢基、氢过氧基、包含羰基的基团(包括例如羧基、酮、酯和醛基)、烷氧基、烷基二氧基、氨基、酰胺基、亚氨基、肼基、硝基、氰氧基、氰硫基、巯基、包含硫代羰基的基团(包括例如硫酮基、硫酯基和硫醛基)、包含磺酰基的基团(包括例如硫酸酯、磺酸酯和氨磺酰基)、甲硅烷基、甲硅烷氧基和包含磷的取代基(包括例如正膦基、氧膦基、硫膦基、亚氨膦基)。这种取代基本身可被例如上述适用于烷基的取代基的任何基团进一步取代，形成化合物取代基，诸如例如芳烷基、氨基烷基、卤代烷基、杂环烷基。
“烯基”是指直链、支链或环状的烃基，优选(C2-C20)直链、支链或环状的烃基，每个基团包含一个或多个碳碳双键，并且可非必要地包含一个或多个杂原子，所述烯基诸如例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、亚乙烯基、环戊基、环己二烯基、氮杂壬烯基，并且可非必要地在一个或多个位置被其它基团取代，诸如例如被上文针对烷基描述的任何可能的取代基取代。
“炔基”是指直链、支链或环状的不饱和烃基，优选(C2-C20)不饱和烃基，每个基团包含一个或多个碳碳三键，并且可非必要地包含一个或多个杂原子，所述炔基诸如例如乙炔基、丙炔基、硫杂壬炔基，并且可非必要地在一个或多个位置被其它基团取代，诸如例如被上文针对烷基描述的任何可能的取代基取代。
“芳基”是指包含一个或多个六员环的不饱和烃基，其中六员环中的每一个环的不饱和可由三个共轭的碳碳双键表示，所述芳基包括单环和多环的环体系，诸如例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基，其可非必要地在一个或多个位置被其它基团取代，诸如例如被上文针对烷基描述的任何可能的取代基取代。
“杂环基”是指饱和或不饱和的有机基团，其包含一个或多个环，并且所述环中的一个或多个环成员为杂原子，优选氮、硫或氧杂原子，所述杂环基诸如例如硫代环戊二烯基、硫代茚基、硫代蒽基、氧杂环戊二烯、氧杂茚基、异苄基呋喃基、吡喃基、氮杂环戊二烯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、氮杂芴基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩砒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、吩噁嗪基、吡咯烷基、pyrimadinyl、咪唑烷基、哌啶基、piperizinyl、氧杂硫杂蒽基、异恶唑基、氧杂氮杂蒽基、异噻唑基、吗啉基，并且其可非必要地在一个或多个位置上被其它基团取代，诸如例如被上文针对烷基描述的任何可能的取代基取代。
如本文中使用的，“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代，“羟基”是指-OH，“硫氢基”是指-SH，“氢过氧基”是指-OOH，“羰基”是指-C(O)-，“羧基”是指-COOH，酮基为包含连接于两个碳原子的羰基部分的基团，酯基是含-C(O)OR部分的基团，醛基为包含-CHO部分的基团，“烷氧基”是指-OR’，“烷基二氧基”是指-OOR’，“氨基”在概念上是指NH3的衍生物，其中一个或多个氢原子被非酰基有机基团置换，并且包括伯胺、仲胺和叔胺，“酰胺基”包括例如-C(O)NR″2，“亚氨基”是指＝NH，“肼基”包括例如-NHNR″2，“硝基”为-NO2，“氰氧基”为-OCN，“氰硫基”为-SCN，“巯基”为-SH，“硫代羰基”为-C(S)-，“硫酮基”为包含与两个碳原子连接的硫代羰基部分的基团，“硫酯基”为-C(S)OR，“硫醛”基团为包含-CHS部分的基团，“磺酰基”为-SO2-，“硫酸酯”包括例如-OSO2OR″，“磺酸酯”包括例如-O2SOR″，“氨磺酰”包括例如-O2SNR″2，“甲硅烷基”为-SiR″3，“甲硅烷氧基”为-OSiR″3，“膦基”包括-PR″2，“正膦基”包括例如-PR″4，“氧膦基”包括例如-P(O)R″2，“硫膦基”包括例如-P(S)R″2，“亚氨膦基”包括例如-P(NH)R″2，“芳烷基”是指芳基取代的烷基，诸如例如苄基，“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基，诸如例如二甲氨基乙基，“卤代烷基”是指被卤素原子取代的烷基，诸如例如氯甲基，“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，诸如例如吡咯烷基乙基，其中如本段中使用的，R为有机基团，R’为烷基和R″为H、烷基或芳基。
底物芳香化合物ArX包含亲电子的原子，该原子与对上述交叉偶联反应敏感的离去基团X结合。如本文中使用的，术语“亲核的”是指具有一对反应性电子的化学部分，术语“亲电子的”是指可接受来自亲核体的一对电子的化学部分。
在优选实施方案中，Ar包括在环的一个或多个碳上被取代的苯环，其中这种取代基各自独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基。
在更优选的实施方案中，Ar部分的苯环上的取代基各自独立地选自烷基、烯基、包含磺酰基的基团、每个基团包含一个或多个氮杂原子的无环基团和每个基团包含一个5元或6元杂环的杂环基团，其中所述杂环中的每一个环包含一个或两个杂原子，所述杂原子各自独立地选自氮、氧和硫，其中杂环基团可非必要地在杂环的一个或多个原子上被取代。适当的包含磺酰基的基团包括例如烷基硫酸酯、烷基磺酸酯和烷基氨磺酰。适当的含氮的杂无环基团包括例如氰基、氰硫基、异氰基、烷基硫氰基、烷基氰基、和-(CH2)n-NR3R4，其中n为0到6，R3和R4各自独立地为H或(C1-C6)烷基。适当的含氮的杂环基团包括例如吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基，该各杂环基团可为取代的或未取代的。适当的含氧的杂环基团包括例如吡喃基、呋喃基、氧杂环戊基、氧杂环己基，该各杂环基团可为取代的或未取代的。适当的含硫的杂环基团包括例如苯硫基、硫杂环己基，该各杂环基团可为取代的或未取代的。适当的包含两个不同杂原子的杂环基团包括例如isothiaolyl、异噁唑基、呋咱基、吗啉基。
在更优选的实施方案中，Ar部分的苯环的至少一个碳原子被选自以下的基团取代(C1-C10)烷基、环(C4-C6)烷基、(C2-C6)烯基、环(C4-C10)烯基和包含一个氮杂原子的5元或6元杂环，其中每个基团通过亚烷基桥连基与苯环的碳原子连接并且每个基团可为未取代或取代的，例如被选自羟基、(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷氧羰基的一个或多个基团取代。
在优选实施方案中，X为卤代、磺酸酯或膦酸酯基团，更优选为卤代基团。优选的磺酸酯基团为以下通式所示的那些基团 其中R5为烷基、芳基、氟代烷基，优选三氟甲基、全氟烷基。
优选的膦酸酯基团为以下通式所示的那些基团
其中R6各自独立地为烷基或芳基。
优选的卤代为氯代。
适当的底物芳香族化合物包括例如4-氯-N-甲基苯甲磺酰胺、1-溴-3-环己基苯、4-(2，3-二氢吡喃-2-基)-1-三氟甲磺酸根合苯、1-氯-2-(2-吡啶基)苯、1-氯-4-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]苯、4-氯苄腈、1-溴-4-氰基甲基苯、1-氯-3-(3-羟基-1-丁基)苯、1-氯-4-[2-(1-羟基环戊基)乙基)苯、1-溴-4-(1-羟基丁-3-烯基)苯和1-甲基-4-羟基-(4’-氯苯基)哌啶、4-(1-氮杂甲基环己-3-烯-4-基)-1-氯苯。在优选的实施方案中，底物芳香化合物为1-甲基-4-羟基-(4’-氯苯基)哌啶。
适当的底物芳香族化合物通过已知的合成方法制备。底物芳香族化合物上的取代基根据所需吲哚产物的结构进行选择。
在优选实施方案中，R1为H、烷基或芳基，更优选为H。
在优选实施方案中，R2各自独立地为单环环烷基、单环环烯基或单环芳基，更优选地为苯基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成单环的5元或6元环烷基、环烯基或芳基。
适当的腙包括例如二苯酮腙、苯甲醛腙和环己酮腙。在优选的实施方案中，所述腙为二苯酮腙。
在优选实施方案中，底物芳香族化合物和腙的反应在底物芳香族化合物或腙过量为约4∶1到约1.01∶1、优选在过量为约2∶1到约1.05∶1的情况下进行。在优选的实施方案中，底物芳香族化合物和腙的反应在腙过量为约1.5∶1到约1.1∶1的情况下进行。
在优选实施方案中，底物芳香化合物和腙的反应在过渡金属催化剂和碱的存在下根据Buchwald等人的美国专利6,235,936公开的过渡金属催化芳基化的方法进行，所述美国专利标题为“METAL-CATALYZED ARYLATION OF HYDRAZINES，HYDRAZONES，AND RELATED SUBSTRATES”，其公开内容以引用方式并入本文。
适当的过渡金属催化剂包括例如铂、钯或镍的可溶或不溶的络合物，更优选钯的络合物。适当的钯催化剂包括例如PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd(P(C6H5)3)4、Pd2(dba)3或Pd(dba)2，其中“dba”为二亚苄基丙酮，以及承载的钯，如碳载钯。在优选实施方案中，催化剂包括Pd(OAc)2。
在优选实施方案中，在反应混合物中提供金属-配体络合物作为催化剂，在所述金属-配体络合物中过渡金属催化剂与支持性配体结合。在优选实施方案中，配体为单齿的烷基或芳基膦或其杂化物，或螯合配体，诸如例如膦、二膦、胺、二胺、亚胺、胂的烷基和芳基衍生物及其杂化物。
在更优选的实施方案中，配体为膦配体。适当的膦配体包括单齿的膦配体，诸如例如三甲基膦、三丙基膦、三异丁基膦、三环己基膦、亚磷酸三甲酯、三苯膦、三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-甲基-2’-二环己基膦基联苯、2-二甲氨基-2’-二环己基膦基联苯和2-二甲氨基-2’-二叔丁基膦基联苯；和二齿配体如2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘；(“BINAP”)、2，2’-双(二环己基膦基)-1，1’-联萘、1，2-二甲基膦基乙烷、1，3-双(二环己基膦基)丙烷。在极优选的实施方案中，配体为2-(二叔丁基膦基)联苯。
可将金属催化剂和配体作为相互分离的化合物加入到反应混合物中。或者，在加入到反应混合物中之前形成金属配体络合物，然后作为金属-配体络合物加入到反应混合物中。
在优选实施方案中，偶联反应在催化量的催化剂的存在下进行。典型地，催化剂的量以限制性反应物的量计为约0.0001摩尔％到约20摩尔％，更优选为约0.05摩尔％到约5摩尔％。
在优选实施方案中，反应混合物包括以腙的量计为约1到约3当量的碱。适当的碱包括例如NaH、LiH，醇盐如叔丁醇钠、2-甲基-2-丁醇钠，烷基金属氨化物如氨基钠，双(三烷基甲硅烷基)酰胺碱金属盐如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，叔胺如三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶，碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物和磷酸盐，诸如例如碳酸氢镁、碳酸钙、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾。
在优选实施方案中，底物芳香化合物和腙的反应在液体反应介质中进行。反应可在没有溶剂下进行，或者可在在反应条件下为惰性的溶剂中进行。优选地，溶剂为反应组分包括催化剂在其中可溶的那些溶剂。适当的溶剂包括脂肪族或芳香族烃溶剂如戊烷、己烷、苯、二甲苯和甲苯；醚如乙醚和叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷和1，2-二甲氧基乙烷；酯如乙酸乙酯；极性非质子性溶剂如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代溶剂如二氯甲烷；以及两种或多种溶剂的混合物。在优选的实施方案中，溶剂为芳香烃或醚。
通常，偶联反应在不会不利地影响反应物、催化剂或产物的温和条件下进行。在优选实施方案中，偶联反应在约25℃到约300℃、更优选为约25℃到约150℃的温度下进行。
在优选实施方案中，偶联反应在惰性气氛中进行，诸如例如在吹氩清扫或氮气气氛下进行。
在优选实施方案中，根据反应方案2使偶联步骤中形成的芳基腙水解，形成芳基肼。
其中，Ar、R1和R2各自的定义同上文方案1中的定义，X’为卤代、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸根或磷酸根，和n为1到5的数字。
在优选实施方案中，X’为卤代。
在优选实施方案中，上述水解在包括水、醇和酸的液体反应介质中进行。
适当的醇包括例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。在优选实施方案中，醇为甲醇或乙醇。
适当的酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸或磷酸。在优选实施方案中，酸为盐酸或硫酸。
在优选实施方案中，水解在以腙的量计为约2到约5当量的酸的存在下进行。
通常，水解在不会不利地影响反应物或产物的温和条件下进行。在优选实施方案中，水解在约25℃到约300℃的温度下、优选在约25℃到约150℃的温度下进行。
在极优选的实施方案中，芳基腙在回流条件下用水、乙醇和盐酸的混合物处理，得到所需肼的盐酸盐。
在优选实施方案中，通过芳基腙与酮或醛的酸催化反应形成取代的吲哚化合物。
在极优选的实施方案中，根据反应方案3，通过酸催化的费歇尔吲哚环合反应从芳基肼形成取代的吲哚化合物
其中Ar、R1和X’各自的定义同上文方案1中的定义，R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环，R8为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环，和n’为1到5的数字。
在优选实施方案中，R7为取代或未取代的含氮的杂无环基团，更优选为式-(CH2)n-NR3R4所示的基团，其中n、R3和R4各自的定义同上，或为式-(CH2)m-A所示的杂环部分，其中m为0到6，以及A为含氮的杂环基团，每个该杂环基团包含一个5元或6元杂环，其中杂环的每个环包含一个或两个氮杂原子，并且其中杂环基团可非必要地在杂环的一个或多个原子上被取代，例如被(C1-C6)烷基取代。
在更优选的实施方案中，R7为氨基烷基如氨乙基，烷基氨基乙基如甲氨基乙基，二烷基氨基烷基如二甲基氨基乙基，吡咯烷基，吡咯烷基烷基如吡咯烷基乙基，烷基吡咯烷基烷基如甲基吡咯烷基甲基，吡啶基，烷基吡啶基如甲基吡啶基，哌啶基，哌啶基烷基如哌啶基甲基，或烷基哌啶基烷基如甲基哌啶基甲基。
适当的酮包括例如苯丙酮、环己酮、丙酮酸乙酯、2-壬酮和苯乙酮。
适当的醛包括例如4-氯丁醛、乙醛酸乙酯、庚-5-烯-1-醛、4-哌啶基乙醛、3-环己基丙醛、苯基乙醛、3-(2-N-甲基吡咯烷基)丙醛、4-(1-吡咯烷基)丁醛和4-(N，N-二甲氨基)丁醛，并且可以是由醛的前体诸如例如缩醛或亚硫酸氢盐加合物原地形成的醛。适当的缩醛包括例如缩醛如4-(N，N-二甲氨基)丁醛二乙基缩醛或4-(N，N-二甲氨基)丁醛二甲基缩醛。适当的亚硫酸氢盐加合物包括例如4-氯-1-羟基丁烷磺酸钠盐。
在优选实施方案中，由4-(N，N-二甲氨基)丁醛二乙基缩醛或4-(N，N-二甲氨基)丁醛二甲基缩醛原地形成二甲氨基丁醛。
在优选实施方案中，吲哚合成反应在基于肼的量为约1到约5当量的醛或醛前体、更优选在约1到约2当量的醛或醛前体的存在下进行。
适当的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸。在优选实施方案中，所述酸为硫酸或磷酸。在优选实施方案中，吲哚环合反应在基于肼的量为约0.5到约2当量的酸、更优选在约0.8到约1.2当量的酸的存在下进行。
在优选实施方案中，吲哚环合反应在液体反应介质中进行。在优选实施方案中，吲哚合成反应在适当的溶剂如水、醇或其混合物中进行。
在优选实施方案中，吲哚环合反应在不会对反应物、催化剂或产物产生不利影响的温和条件下进行。在优选实施方案中，偶联反应在约25℃到约250℃的温度下进行，更优选在约25℃到约150℃的温度下进行。
可通过已知的技术分离和纯化吲哚产物。
在极优选的实施方案中，通过格氏反应制备取代的芳基卤，并使该取代的芳基卤与二苯酮腙进行金属催化的芳基化，然后水解，得到取代的芳基肼。然后该芳基肼经历酸催化的费歇尔吲哚合成，得到5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基)]-1H-吲哚产物。
本发明的方法可用于制备多种取代的吲哚化合物，诸如例如，那些已经被发现作用于5-HT1样受体和可用于治疗某些病理状况的取代的吲哚化合物，例如在Wythes的标题为“INDOLE DERIVATIVES AS 5-HT1-LIKE AGONISTS FOR USE INMIGRAINE”的美国专利5,607,960和Slassi等人标题为“5-CYCLO INDOLECOMPOUNDS”的美国专利5,998,438中公开的，所述各专利的公开内容以引用方式并入本文。
示例性的取代的吲哚化合物包括3-[2-N，N-二甲氨基)乙基]-5-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲哚、3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-(1-硫杂环己-4-基)-1H-吲哚、5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基环己-3-烯-4-基)-3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吲哚、5-(1-氮杂-1-苄基环己-3-烯-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚、5-(1-氮杂-1-甲基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚、5-(1-氮杂-1-叔丁氧羰基-4-羟基环己-4-基)-3-(2-吡咯烷基乙基)-1H-吲哚、5-[2-羟基环戊基)乙基]-3-[N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚和5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚。
实施例1如下所述，根据反应方案4制备5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基)]-1H-吲哚盐酸盐。
1-甲基-4-羟基-(4-氯苯基)哌啶(2)为干燥的3升三颈烧瓶安装克莱森接管、机械搅拌器、热电偶和回流冷凝器。向烧瓶中加入镁屑(28g，1.15mol)和THF(250mL)。向搅拌的溶液中缓慢加入1-溴代-4-氯苯(225g，1.18mol)的THF(1L)的溶液，以控制放热(内部温度达到64℃)，反应再回流一小时，然后用冰浴冷却。滴加1-甲基-4-哌啶酮的THF溶液(104mL，675mL溶液中有0.845摩尔1-甲基-4-哌啶酮)，将得到的反应混合物回流4小时。冷却到环境温度之后，将反应混合物转移到4L的锥形依氏烧瓶中并用750mL冰水猝灭。放置12小时之后，用2L二氯甲烷将溶液转移到6L的分液漏斗中。产生三相混合物，收集中间的有机层，用水(2×1L)和盐水(1L)萃取，Mg2SO4干燥并浓缩至干，得到191.8g(72％)的1-甲基-4-羟基-(4-氯苯基)哌啶(2)。
N-[4-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-1-氯苯(3)。
向装备有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的3L三颈烧瓶中加入100g(0.44mol)的上述化合物2和3∶1的乙酸/HCI溶液(1L)。开动搅拌器，加热混合物至回流，回流7小时。溶液冷却到15℃之后，加入500mL冰水，随后慢慢加入KOH小球使得pH值达8(发生放热，最高温度为55℃)。在环境温度搅拌60小时之后，将反应混合物转移到6L分液漏斗中，并用二氯甲烷(2L，然后1L)萃取。合并的有机相用水(3×1L)和盐水(2×1L)洗，Mg2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到41.1g的棕黄色固体。水层再次用二氯甲烷(2×1L)萃取，得到另外的12.1g固体。合并产量为62.2g(68％)。通过文献披露的方法(Gessner，W.等人，J.Med.Chem.，1985，28，311)将44.7g粗品固体重结晶，得到41.5g(92.8％回收率)纯的化合物3。
N-[4-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)苯基二苯甲酮腙(4)。
为烘干的1L三颈烧瓶安装具有聚四氟乙烯涂层的磁性搅拌棒、回流冷凝器和氩气入口管。用氩气(Ar)清洗装置30分钟。向烧瓶中加入上述化合物3(10.0g，27.2mmol)、Pd(OAc)2(143mg，0.64mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(490mg，1.23mmol)、叔丁醇钠(9.4g，98mmol)和二苯甲酮腙(9.6g，49.0mmol)。再用Ar清洗装置5分钟，然后置于静止的Ar气氛(气球)中。通过插管加入甲苯(120mL)并开始搅拌。将得到的混合物放在80℃(外部温度)的油浴中20小时。使反应混合物冷却到环境温度并真空除去甲苯。将粗品溶解于200mL乙腈中，并通过硅胶垫过滤(在350mL玻璃料漏斗中加入150g硅胶)。用6×100mL乙腈洗涤短柱，然后用10×100mL MeOH洗涤。合并包含产物的级分并浓缩，得到红色固体，将其溶解于热EtOH(30mL)中，并用己烷(20mL)处理，以诱导结晶。将烧瓶冷却到环境温度，然后放在冰浴中1小时。通过过滤收集得到的固体(4)，并用冷的己烷(2×30mL)洗，得到13.75g(76％收率)N-[4-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)苯基]肼盐酸盐(5)。
为250mL梨形烧瓶安装搅拌棒，加入上述化合物4(9.10g，24.76mmol)并用N2清洗。加入水(46mL)，在剧烈搅拌下使烧瓶升温到40℃。15分钟之后，通过注射器加入盐酸乙醇(50mL)，并加热所得混合物到100℃，维持25分钟。冷却到环境温度之后，浓缩反应混合物至干，在4×100mL的Et2O中研磨，与甲苯(2×50mL)共沸脱水，并真空干燥，得到盐酸肼5，为固体(5.56g，93.6％收率)。
5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基)]-1H-吲哚盐酸盐。(6)向200mL圆底烧瓶中加入5.6g(20.3mmol)的上述化合物5，并且抽真空并用N2再充气。向容器中加入H2O(25mL)和EtOH(12.7mL)并开始搅拌。加入4-(N，N-二甲氨基)丁醛二甲基缩醛(4.2g，26mmol)，然后缓慢加入三氟乙酸(8mL)。将得到的棕色溶液放在55℃的油浴中并搅拌6小时，然后使其在环境温度下静置过夜。浓缩反应物至干，并将残余物溶解于120mL的1M NaOH中。用2×100mL二氯甲烷萃取水溶液，然后用3×50mL二氯甲烷萃取。用3×125mL H2O洗涤合并的二氯甲烷级分并浓缩，得到5.6g的粗品材料。该粗品通过柱色谱法(250g硅胶)纯化，首先用二氯甲烷∶MeOH(6∶3.5，v/v)洗脱，然后用二氯甲烷∶MeOH∶三乙胺(6∶3.5∶0.4，v/v/v)洗脱。将色谱法之后收集的产物分批地用盐酸乙醇处理(将0.51g产物溶解于6g EtOH，用1mL的5M盐酸乙醇处理；将1.6g产物溶解于10g EtOH，用3mL的5M盐酸乙醇处理；将0.23g产物溶解于3g EtOH，用0.5mL的5M盐酸乙醇处理)。在环境温度静置30分钟之后，通过过滤收集得到的固体，用EtOH洗涤，并真空干燥。合并的5-(1-氮杂-1-甲基环己-3-烯-4-基)-3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基)]-1H-吲哚盐酸盐的产量为1.88g(29％收率)。
权利要求
1.制备芳基肼的方法，其包括(a)使底物芳香化合物与腙在过渡金属催化剂的存在下、在适合形成具有新的碳氮键的芳基腙的条件下反应，所述底物芳香化合物带有活化碳原子，所述新的碳氮键在所述底物芳香化合物的活化碳原子和腙的氮原子之间形成，和(b)使所述芳基腙水解，形成芳基肼。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)根据以下反应方案进行 其中Ar为芳基，并且可非必要地被除了X之外的取代基进一步取代，X为离去基团，其是能够在过渡金属催化的芳基化反应中被亲核的氮替代的离去基团，R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，和R2各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成取代或未取代的单环环烷基、环烯基、芳基或杂环。
3.权利要求1的方法，其中步骤(b)根据以下反应方案进行 其中Ar为芳基，R1为H，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，R2各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成取代或未取代的单环环烷基、环烯基、芳基或杂环，X’为卤代、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸根或磷酸根，和n为1到5的数字。
4.权利要求3的方法，其中所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。
5.权利要求3的方法，其中所述H+衍生自盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸中的或多种。
6.制备吲哚化合物的方法，其包括(a)使底物芳香化合物与腙在过渡金属催化剂的存在下、在适合形成具有新的碳氮键的芳基腙的条件下反应，所述底物芳香化合物带有活化碳原子，所述新的碳氮键在底物芳香化合物的活化碳原子和腙的氮原子之间形成，(b)使所述芳基腙水解，形成芳基肼，和(c)使所述芳基肼在酸催化剂的存在下环化，形成取代的吲哚化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述底物芳香化合物为式ArX所示，其中Ar为芳基，并且可非必要地被除了X之外的取代基进一步取代；X为离去基团，其是能够在过渡金属催化的芳基化反应中被亲核的氮替代的离去基团。
8.权利要求7的方法，其中Ar包括苯环，该苯环的一个或多个碳上被取代基取代，其中这些取代基各自独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基。
9.权利要求8的方法，其中所述Ar部分的苯环的至少一个碳原子被选自以下的基团取代(C1-C10)烷基、环(C4-C6)烷基、(C2-C6)烯基、环(C4-C10)烯基和包含一个氮杂原子的5元或6元杂环，所述取代基各自通过亚烷基桥连基与苯环的碳原子连接，并且每个取代基可为未取代或取代的，例如被选自羟基、(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷氧羰基中一个或多个基团取代。
10.权利要求6的方法，其中所述腙为式R1HN-N＝CR22所示，其中R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，以及R2各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成取代或未取代的单环烷基、芳基或杂环。
11.权利要求10的方法，其中R1为H、烷基或芳基，R2各自独立地为单环环烷基、单环环烯基或单环芳基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成单环的5元或6元环烷基、环烯基或芳基环。
12.权利要求6的方法，其中所述底物芳香化合物与腙的反应在过渡金属催化剂和碱的存在下进行。
13.权利要求6的方法，其中步骤(a)根据以下反应方案进行 其中Ar为芳基，并且可非必要地被除了X之外的取代基进一步取代，X为离去基团，其是能够在过渡金属催化的芳基化反应中被亲核的氮取代的离去基团，R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，和R2各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成取代或未取代的单环环烷基、环烯基、芳基或杂环。
14.权利要求6的方法，其中所述芳基腙为式R1ArN-N＝CR22所示，其中Ar为芳基，R1和每一个R2各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基。
15.权利要求6的方法，其中所述水解在包括水、醇和酸的液体反应介质中进行。
16.权利要求15的方法，其中所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。
17.权利要求15的方法，其中所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸中的或多种。
18.权利要求15的方法，其中所述芳基腙在回流条件下用水、乙醇和盐酸的混合物处理，得到肼的盐酸盐。
19.权利要求6的方法，其中步骤(b)根据以下反应方案进行 其中Ar为芳基，R1为H，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，R2各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成取代或未取代的单环环烷基、环烯基、芳基或杂环，X’为卤代、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸根或磷酸根，和n为1到5的数字。
20.权利要求6的方法，其中所述芳基肼通过芳基腙与酮或醛的酸催化反应进行环化。
21.权利要求20的方法，其中所述醛由缩醛或亚硫酸氢盐加合物原地形成。
22.权利要求6的方法，其中所述酮或醛为以下结构式所示 其中R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，R8为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基。
23.权利要求22的方法，其中R7为式-(CH2)n-NR3R4所示的含氮的杂无环基团，或为式-(CH2)m-A所示的杂环部分，其中R3和R4各自独立地为H或(C1-C6)烷基，A为含氮的杂环基团，该杂环基团包含一个5元或6元杂环，其中所述杂环的每个环包含一个或两个氮杂原子，并且其中杂环基团可非必要地在杂环的一个或多个原子上被取代。
24.权利要求22的方法，其中R8为H。
25.权利要求6的方法，其中取代的吲哚以下式所示的盐的形式被分离 其中Ar为芳基，R1为H，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，R8为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，和X’为卤代、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸根或磷酸根。
26.权利要求6的方法，其中步骤(c)根据以下反应方案进行 其中Ar为芳基，R1为H，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，R8为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，X’为卤代、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸根或磷酸根，和n’为1到5的数字。
27.制备吲哚化合物的方法，其包括(a)根据以下反应方案使底物芳香化合物和腙反应，形成芳基腙 其中Ar为芳基，并且可非必要地被除了X之外的取代基进一步取代，X为离去基团，其是能够在过渡金属催化的芳基化反应中被亲核的氮替代的离去基团，R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，和R2各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，或者，R2基团与它们各自所连接的碳原子一起稠合形成取代或未取代的单环烷基、芳基或杂环，(b)根据以下反应方案使芳基腙水解形成芳基肼 其中Ar、R1和R2的定义同上，X’为卤代、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸根或磷酸根，和n为1到5的数字，和(c)根据以下反应方案使芳基肼与醛在酸催化剂的存在下环化，形成取代的吲哚化合物 其中Ar、R1和X’的定义同上，R7为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，R8为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环基，和n’为1到5的数字。
全文摘要
本发明提供制备吲哚化合物的方法，其包括过渡金属催化的腙的芳基化、芳基腙水解形成芳基肼、以及酸催化芳基肼使其环化，形成吲哚化合物。
文档编号C07D401/04GK1662488SQ03813870
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月20日 优先权日2002年6月21日
发明者弗蕾德里克·希克斯, 苟大明, 萨尔瓦托·安东尼·马钦斯, 劳伦斯·J·马特尔, 阿托恩·尼库拉, 理查德·E·贝内提, 理查德·A·西尔瓦 申请人:罗迪亚药业公司