一种多取代稠合吲哚并吲哚类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细化工产品催化合成领域，具体涉及一种多取代稠合吲哚并吲哚类 化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚及其衍生物是常见的一类具有药理活性和生物活性的杂环化合物，并且吲 哚骨架是一类重要的结构基序，广泛的存在于天然产物，染料，材料及各种药物化学中 间体，抗生素，抗癌药物和抗HIV药物中。例如，1963年，美国默克公司研发的吲哚美辛 (Indometacin)，它可以作为一类重要的非甾体抗炎药（NSAID)，可消炎止痛、治疗发热等病 症；泰尔紫（Tyrian purple)，一种从海螺分秘物中提取出来的经氧化后得到的染料；从海 洋生物龙虾及人体内提取出来的吲哚醌类生物碱是一种天然活性化合物，具有抗菌，降低 胆固醇，抗癌等药理活性；从马钱子的果实和树皮中分离得到了马钱子碱（Strychnine)， 也是一类含有吲哚骨架的杂环化合物，具有很好的生理活性，可以有效的阻止氨基酸的运 输。吲哚生物碱在自然界中超过1400种，是最大的生物碱家族，如长春碱、色胺酮类化合 物。
[0003] 由于其独特的药理活性，吲哚及其类似物也成为现代药物开发中广泛使用的构 筑单元。例如，生物碱利血平首次被用来治疗中枢神经系统疾病，例如焦虑症和精神障碍 (Chen, R. -E. ;Huang, J. Chem. Rev. 2005, 105, 4671)。进入 20 世界 60 年代以来，各种生理学 上重要的，带有吲哚骨架的生物碱大量涌现，并用于治疗各种炎症、高血压以及用来作为镇 静剂（"Pyrroles and Their Benzoderivatives:Synthesis and Applications'，:Sundberg R. J. in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 4 (Eds. : A. R. Katritzky, C. W. Rees)，Pergamon, Oxford, 1984, 313)。吲噪类衍生物还可以作为细胞间信号分子 (Intercellularsignal molecule)参与细菌多种生理活动（如耐药性、质粒稳定性、 毒力以及生物膜形成等）的调控作用，还参与协调菌群竞争，有益于人体肠道菌群平衡 和免疫系统（Han, Y. et al. J. Appl. Microbio. 2010, 108, 139)。吲哚及其衍生物还可 以作为一种荧光试剂，由于其显著的荧光位移变化，从而可以有效的避免染色不均、光 致裡色等问题（Bottari, G. et al. Chem. Rev. 2010, 110, 6768 ;Torre, G. ;et al. Chem. Rev. 2004, 104, 3723)。此外，吲哚类衍生物还可以作为燃料，近年来以吲哚为燃料的微生物 燃料电池得到了广泛的发展（罗勇，中国环境科学，2010, 30, 770)。
[0004] 吲哚及其衍生物的合成可以追溯到十九世纪，最经典的例子是1883年报道的 Fischer Π引噪合成法。但是，当底物中含有杂原子时，Fischer Π引噪合成法的效率非常低， 当使用非对称的羰基化合物时，反应会生成两个异构体。因此，该方法对底物的适用性不 广，只能合成带有特定取代基团的吲哚类化合物，并不利于多环吲哚类化合物的高效构建， 已经不能满足现代有机和药物合成中分子多样化的需求。近年来，许多的化学工作者也 发展了一系列方法来构建稠合多环吲哚类化合物，例如，钯催化的区域选择性的C-H烯化 /分子内环化串联反应，合成了一系列 11引噪[l，2-a]喹喔啉衍生物（Wang，L. et al.0rg. Lett. 2012, 14, 740)。还有构建含有吲哚骨架的多元螺环类化合物，以氧化吲哚或者3-烯 基氧化11引噪为原料，在各种过渡金属的催化下发生一系列环化反应（Pesciaioli, F. et al. Chem. Eur. J. , 2011, 17, 2842 ；Noole, A. et al. Chem. Eur. J. 2012, 18, 14929 ；Dou, X. -ff. et al. Chem. Eur. J.，2012, 18, 8315)。近年来，吲哚并吲哚环类化合物的合成引起了化学工 作者的关注，但是合成的方法比较少，如以吲哚-2-甲酸脂类化合物和笨炔类化合物在氟 阴离子作为催化剂的条件下可以生成吲噪并吲噪酮类化合物（Robert, D. G. et al. Synlett 2009，12,2010;Rogness，D.C.et al. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4003)。还有钯催化的 N-亚氨基苯基-吲哚类化合物在氧化剂过二硫酸钾的条件下发生分子内的关环生成吲哚 并吲哚酮类化合物（Hazra，S. et al. RSC Adv.，2015, 5, 22480)。但是这些合成方法也有不 同的缺点，有的要用到含氟阴离子的催化剂，产生含有卤素的废料；有的还要用到贵金属钯 催化剂和一些强碱性等对环境不友好的试剂。因此，开发一个更为便捷、高效而绿色的吲哚 并吲哚类化合物合成技术成为人们探索的目标。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种多取代稠合吲哚并吲哚类化合物的制备方法。
[0006] 本发明所提供的制备方法，包括如下步骤：在催化剂存在下，将式II所示化合物 (即N-(2-腈基苯基）_吲哚类化合物）和式III所示化合物（即芳基碘三氟甲烷磺酸盐化 合物）于有机溶剂中进行分子内环化反应（腈基的活化），得到式I所示化合物（10-芳基 亚胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚类衍生物）。
[0008] 所述式I和式III中，R1选自吸电子或供电子取代基，具体可选自氢、甲基、异丙 基、叔丁基、氟、氯、溴和甲酸甲酯中的至少一种；R 1的个数为1-5个；R1位于苯环剩余结合 位点中的至少一处。
[0009] 所述式I和式II中，R2选自吸电子或供电子取代基，具体可选自甲基、甲氧基、氟、 氯、溴和氢中的至少一种；R 2的个数为1-4个；R2位于苯环剩余结合位点中的至少一处。
[0010] 所述式III中，Ar为芳基，具体可选自苯基、对甲基苯、对叔丁基苯、2, 5-二甲基 苯、2, 4, 6-三甲基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对氯苯基或对甲酸甲酯苯基；所述式III中，I 带正电离子，OTf为-OSO2CF 3 (三氟甲磺酸根）带负电离子，两者通过离子键结合。
[0011] 所述式I所述化合物具体可选自10-苯基亚胺基-吲哚并[1，2-a] B引噪、10- (4-甲 基苯基）亚胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、10-(4-叔丁基苯基）亚胺基-吲哚并[1，2-a]吲 哚、10-(2,5-二甲基苯基）亚胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、10-(2,4,6_三甲基苯基）亚胺 基-吲哚并[1，2-a]吲哚、10-(4-氟苯基）亚胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、10-(4-溴苯基） 亚胺基-吲哚并[1，2-a] B引噪、10-(4-氯苯基）亚胺基-吲哚并[1，2-a] B引噪、10-(4-甲 酸甲酯苯基）亚胺基-吲哚并[l，2-a]吲哚、2-甲氧基-10-苯基亚胺基-吲哚并[l，2-a] 吲哚、2-甲基-10-苯基亚胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、4-甲基-10-苯基亚胺基-吲哚并 [1，2-a]吲哚、2-氟-10-苯基亚胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚、2-氯-10-苯基亚胺基-吲 哚并[1，2-a]吲哚、3-氟-10-苯基亚胺基-吲哚并[1，2-a]吲哚或3-氯-10-苯基亚胺 基-吲哚并[1，2-a]吲哚中的任一种。
[0012] 所述式II所述化合物具体可选自N-(2-腈基苯基）-吲噪、5-甲氧基-N-(2-腈 基苯基）-吲哚、5-甲基-N-(2-腈基苯基）-吲哚、7-甲基-N-(2-腈基苯基）-吲哚、 5-氟-N- (2-腈基苯基）-吲哚、5-氯-N- (2-腈基苯基）-吲哚、6-氟-N- (2-腈基苯基）-吲 哚或6-氯-N-(2-腈基苯基）-吲哚中的任一种。
[0013] 所述式III所述化合物具体可选自二苯基碘三氟甲烷磺酸盐、二（4-甲基苯基） 碘三氟甲烷磺酸盐、二（4-叔丁基苯基）碘三氟甲烷磺酸盐、二（2, 5-二甲基苯基）碘三氟 甲烷磺酸盐、二（2, 4, 6-三甲基苯基）碘三氟甲烷磺酸盐、二（4-氟苯基）碘三氟甲烷磺酸 盐、二（4-溴苯基）碘三氟甲烷磺酸盐、二（4-氯苯基）碘三氟甲烷磺酸盐或二（4-甲酸甲 酯苯基）碘三氟甲烷磺酸盐中的任一种。
[0014] 上述制备方法中，所述催化剂选自Cu (OTf)2、CuCl和CuBr2中的至少一种，优选为 Cu(OTf)20
[0015] 所述式II所示化合物、所述式III所示化合物和所述催化剂的摩尔比为1 : (1-3) :(0.05-0. 2)，具体可为 1 :2 :0· 1。
[0016] 所述分子内环化反应的反应温度为100~120°C，具体为IKTC。
[0017] 所述分子内环化反应的反应时间视所述式II所示化合物的不同而变化，反应是 否完毕可通过薄层色谱或者气相色谱进行监测，具体而言，所述分子内环化反应的反应时 间为6~10h，具体为6h。
[0018] 所述溶剂具体可选自1，2-二氯乙烷和/或甲苯，优选为1，2-二氯乙烷。
[0019] 所述分子内环化反应是在惰性气氛下进行的，所述惰性气氛具体可为氮气。
[0020] 所述分子内环化反应可在密闭的反应装置或附加回流装置的反应容器中进行，具 体为密闭的反应装置，如：玻璃封管等。
[0021] 上述制备方法中，还包括对所述分子内环化反应结束后的反应体系进行分离提 纯，得到所述式I所示化合物的步骤，具体步骤如下：向所述分子内环化反应结束后的反应 体系中加入50-80mL的饱和食盐水，于分液漏斗中萃取三次，合并有机相，将有机相经无水 硫酸镁干燥，过滤；再加入5-8g的100~200目的硅胶，减压浓缩除去溶剂，得到含产物的 硅胶；使用100~200目的硅胶和石油醚装柱，干法上柱，并将所述含产物的硅胶装于硅胶 柱子的上端部；用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱（其中，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂 中两者的体积比视反应物和产物的极性而不同，需要通过薄层色谱的结果进行估计，乙酸 乙酯的体积分数为1~5% )，收集包含式I所