3-亚甲基异吲哚酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物合成领域，特别设及一种3-亚甲基异嘲噪酬类化合物的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 3-亚甲基异嘲噪酬是一种含有丫内酷胺环的化合物，该结构是很多天然产物和 药物分子的核屯、骨架，具有独特的生物活性。目前许多抗退行性神经疾病药物、受体的括抗 剂或激动剂W及酶的抑制剂等都含有3-亚甲基异嘲噪酬该种结构。例如，新研发的抗焦虑 药化zinaclone和化goclone W及利尿、抗高血压药Fumaridine等药物中均含有此类骨 架。另外，异嘲噪酬类化合物也是许多具有潜在活性的生物碱和临床药物分子的核屯、骨架。 在该些化合物中，取代的3-亚甲基异嘲噪酬衍生物作用尤其显著，被广泛应用于血管扩张 剂、麻醉剂、抗高血压药物、安定类药物等临床药物的开发合成中。此外，3-亚甲基异嘲噪酬 还是一种重要的有机合成中间体，可W用来合成其他许多有机化合物。近年来，3-亚甲基异 嘲噪酬也常常被用作合成新型染料和颜料，用于汽车漆、塑料、高级油墨及合成纤维的原液 着色等。
[0003] 目前，构建3-亚甲基异嘲噪酬类化合物有多种方法，主要方法有A，用邻苯二甲酯 亚胺作为起始原料通过Wittig反应或者被有机金属试剂进攻进而脱水得到目标产物；方 法B，用邻位漠代苯甲酯胺类化合物和诀姪氧化环加成生成目标产物。该些方法需要繁琐冗 长的操作步骤、底物的前体修饰或者较差的区域选择性。另外，有机金属试剂如格式试剂等 的使用造成反应的官能团兼容性很差，该也降低了产物的结构多样性。上述该些方法不利 于工业化生产。
[0004] 因此，发展一种简洁、高效、实用性的催化合成3-亚甲基异嘲噪酬类化合物的方 法可W为药物研发、小分子药物的高通量筛选W及功能材料的合成提供切实可靠的新方 法，具有十分重要的研究意义和应用前景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供两种3-亚甲基异嘲噪酬类化合物的合成方法，在反应溶 剂中，氣气保护下，W苯甲酯胺类化合物和酸酢或者駿酸类化合物为原料，在Pd化合物催 化作用下反应得到3-亚甲基异嘲噪酬类化合物。
[0006] 本发明的技术方案1 ;
[0007] 3-亚甲基异嘲噪酬类化合物的合成方法，有W下步骤：
[000引 取0. 05mmol-5mmol的苯甲酯胺类化合物1、0. 05mmol-5mmol酸酢类化合物2、二价 钮化合物，惰性保护气体下加入甲苯溶剂，25-180°C条件下反应12小时，TLC检测，反应完 毕后，降至室温，娃藻±过滤，己酸己醋冲洗数次，合并有机相，旋转去除溶剂得粗品，快速 柱层析，得3-亚甲基异嘲噪酬类化合物3 ;
[0009] 其反应式为；
[0010]
【主权项】
1. 一种3-亚甲基异吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，有以下步骤： 取0. 05mmol-5mmol的苯甲酰胺类化合物1、0. 05mmol-5mmol酸酐类化合物2、二价.巴 化合物，惰性保护气体下加入甲苯溶剂，25-180°C条件下反应12小时，TLC检测，反应完毕 后，降至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗数次，合并有机相，旋转去除溶剂得粗品，快速柱 层析，得3-亚甲基异吲哚酮类化合物3 ; 其反应式为：
O
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述苯甲酰胺类化合物1中R H或甲 基；馬为H或甲基或甲氧基或苯并环；R 3为H、F 3C、甲基、甲氧基、叔丁基或卤素；R4-R5S H ; R6为H或甲氧基或卤素。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述3-亚甲基异吲哚酮类化合物中R H或甲基；1?2为H或甲基或甲氧基或苯并环；R 3为H、F 3C、甲基、甲氧基、叔丁基或卤素；1?4为 H成为H、甲氧基或卤素 ；R 7-馬为H、氯、甲基、苯基、丙基、异丙基中的任一种。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸酐类化合物2为乙酸酐、氯乙酸 酐、丙酸酐、苯乙酸酐、戊酸酐或异戊酸酐。
5. -种3-亚甲基异吲哚酮类化合物的合成方法，其特征在于，有以下步骤： 取0. 05mmol-5mmol的苯甲酰胺类化合物1、0. 05mmol-5mmol酸类化合物2、特戊酸酐类 化合物、二价钯化合物，惰性保护气体下加入甲苯溶剂，25-180°C条件下反应12小时，TLC 检测，反应完毕后，降至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗数次，合并有机相，旋转去除溶剂 得粗品，快速柱层析，得3-亚甲基异吲哚酮类化合物； 其反应式为：
O
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述苯甲酰胺类化合物1中R「仏为H。
7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述3-亚甲基异吲哚酮类化合物3中 R1-Rp &为H ;R 7-馬为H或环戊基或环己基或环庚基或四氢吡喃或N-Ts-哌啶或芴基或苯 基。
8. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述酸类化合物2为环烷基甲酸或四氢 吡喃甲酸或9-芴甲酸或N-Ts-哌啶-4-甲酸或苯乙酸。
9. 根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于：所述二价钯化合物为Pd(OAc) 2、 Pd (OTf) 2、Pd (TFA) 2、PdCl2、PdCl2 (dppe) 2、PdCl2 (dppe)、PdCl2 (dppb) 2、PdCl2 (dppb)、 PdCl2 (dppf) 2、PdCl2 (dppf)、PdCl2 (MeCN) 2、Pd (PPh3) 4 中的任意一种。
【专利摘要】本发明涉及3-亚甲基异吲哚酮类化合物的合成方法，所述方法在反应溶剂中，氩气保护下，以苯甲酰胺类化合物和酸酐或者羧酸类化合物为原料，在Pd化合物催化作用下反应得到3-亚甲基异吲哚酮类化合物。本发明方法使用的各原料简单易得，均为工业化商品，来源广泛，价格低廉，并且性质稳定，保存条件不苛刻；其次，本发明合成方法路线简短，利用C-H键活化和C-N键形成，一步构建3-亚甲基异吲哚酮类化合物，原子经济性高、效能优越，反应产率高达99％，实现了该体系化学合成的突破性进展，并促进该体系相关药物化学研究的深层次扩展。
【IPC分类】C07D401-14, C07D401-04, C07D495-04, C07D405-14, C07D401-06
【公开号】CN104650033
【申请号】CN201510111621
【发明人】魏晔, 梁洪文
【申请人】中国人民解放军第三军医大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年3月13日