含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物的制备 方法，并对化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性进行了测试。
【背景技术】
[0002] 喹唑啉酮类化合物是具有生物活性或药用价值的一类物质。很多天然产物中都含 有喹唑啉酮类的结构母核，并且受到广大医药工作者的青睐，表现出良好的生物活性，以下 为具有生物活性的喹唑啉酮类化合物结构代表：
[0003]
[0004] 由于三氟甲基具有强的吸电子性，亲脂性和稳定的C-F键等特性，将其引入有机 化合物中能够显著改变化合物的酸性，偶极矩，极性和化学及其代谢稳定性，因此含有三氟 甲基的化合物在医药，农药等领域得到广泛的应用，发展向有机分子引入三氟甲基的方法 成为当前研究的热点课题，几十年来，化学家发展了各种不同类型的向有机分子引入三氟 甲基的反应，但是这些反应存在反应条件苛刻，原料难得及选择性差的缺点，近年来，在有 机金属的研究推动下，三氟甲基化反应取得了重大的研究进展，同时，对经典的通过三氟甲 基自由基的反应进行了深入的探索。
[0005] 过去常用的合成喹唑啉酮类化合物的方法主要是采用邻氨基苯甲酸和邻溴苯胺 等原料，但它们存在收率低，对底物的适应性不广，反应所需条件苛刻等缺点。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物的及其制备方法和应用，该喹 唑啉酮衍生物具有一定的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性，具有抗老年痴呆的潜 力；该制备方法所用的原料易得，转化效率高。
[0007] 一种含有三氟甲基的喹唑啉酮类衍生物，其特征在于，结构如式（I )所示：
[0008]
[0009] 式（I )中，环A，包括与之相连的环B上的两个原子，为一个由C和0~2个选 自N、0和S的杂原子组成的5~6元环，并且环A由0~2个R 1取代，具有0~3个环内 双键；
[0010] R1独立地选自一个或者多个烷基、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧羰基、烷氧基、硝基 或氰基；
[0011] η为 1 或2;
[0012] R2为亚烷基或者亚苯基，R3为烷基或者R 2、R3和与R2、R3连接的C形成5~7元 环。
[0013] 实验结果表明，本发明得到的喹唑啉酮衍生物能够有效地抑制丁酰胆碱酯酶酶和 乙酰胆碱酯酶酶的活性，具有一定的抗老年痴呆的潜力。
[0014] 作为优选，所述的R1独立地选自C1-C5烷基、C1-C 5烷氧基、硝基、氰基、三氟甲 基、氟、氯或溴；
[0015] 所述的环A为苯环、吲哚环、噻吩环、呋喃环、吡咯环或吡唑环。
[0016] 作为进一步的优选，所述的R1独立地为硝基、甲基、甲氧基、溴、羟基或氰基。
[0017] 作为进一步的优选，所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物选自如下具体化 合物中的一种：
[0018]
[0020] 本发明还提供了一种所述喹唑啉酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：在铜和 配体存在的条件下，N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物与togni试剂在溶剂中发生反应，反 应完成后，经过后处理得到所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮的衍生物；
[0021] 所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物的结构如式（II )所示：
[0025] 其中，n、R2、R3和环A的定义如前文所述。
[0026] 作为优选，所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物具有下式的结构：
[0027]
[0028] 作为优选，所述的金属催化剂为Cu20,用量为所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化 合物的摩尔量的5% -60%。
[0029] 作为优选，所述的有机配体为2, 2' -联吡啶，用量为所述的N-氰基取代的芳甲酰 胺类化合物摩尔量的20% -80%。
[0030] 作为优选，N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物与Togni试剂的摩尔比为1 :2。
[0031] 含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为DMF、 CHC13、CH3CN中的至少一种。
[0032] 作为优选，所述的溶剂为DMF、CHC13、CH3CN中的至少一种。
[0033] 作为优选，反应的温度为40_120°C，反应温度过高过低均会影响反应收率。
[0034] 本发明中，反应的时间可以通过TLC进行监测，在40-120°C下搅拌4-12小时反应 能够发生完全。
[0035] 本发明还提供了一种所述的含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物在制备抗老年痴呆 药物上的应用，其中，所述的抗老年痴呆药物用于抑制乙酰胆碱酯酶（AChE)和丁酰胆碱酯 酶（BuChE)。。
[0036] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：反应底物易得，操作方便，得到的喹 唑啉酮衍生物的多样性丰富，反应所需条件温和，反应时间短。能够一锅反应，既能得到喹 唑啉酮的结构母核，又能在母核结构上引入三氟甲基。并且能够合成含有螺环化合物的喹 唑啉酮化合物，这用以前的技术不能完成。
【附图说明】
[0037] 图1为实施例1制得的产物的1H NMR谱图；
[0038] 图2为实施例1制得的产物的13C NMR谱图；
[0039] 图3为实施例1制得的产物的19F NMR谱图；
[0040] 图4为实施例2制得的产物的1H NMR谱图；
[0041] 图5为实施例2制得的产物的13C NMR谱图；
[0042] 图6为实施例2制得的产物的19F NMR谱图；
【具体实施方式】
[0043] 下面结合具体实施例对本发明做详细的描述，这些实施例只是用于解释本发明的 技术方案，并不是对本发明形成任何的限制。
[0044] 本发明中所用的反应物N-氰基-N- (3-甲基丁基-3-烯-1-基）苯甲酰胺类化合 物可以采用如下方法进行制备：
[0045]
[0046] 以R为H为例，具体操作如下：在100mL反应瓶中加入苯甲酸（I. 22g，lOmol)， 用注射器打入IOml SOCl2，在80°C温度下加热回流搅拌，反应2h后，减压浓缩，将酰氯溶 解在四氢呋喃中滴加在含有α -甲基-1-丁胺的10%氢氧化钠的水溶液中搅拌4h，减压 旋转蒸发去除四氢呋喃，用乙醚提取，盐水洗，干燥，过柱分离纯化（PE/EA = 5:1)得酰胺 (1.52g, 80% )〇
[0047] 取一 25ml的两口瓶，加入NaH(640mg,含有40%娃藻土，16mmol),抽真空，氩气保 护，加入8ml四氢咲喃，0°C冷却，加入酰胺（760mg，4mmol),于60°C下搅拌2h，0°C冷却，加 入B rCN(1.7g，16mm〇l)，缓慢升至室温搅拌反应12h，硅藻土过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯 化，得到目标产物N-氰基-N-(3-甲基丁基-3-烯-1-基）苯甲酰胺（418mg，48% )。
[0048] 实施例1
[0049]
[0050] 在 Schlenk 反应管中，加入 5. 8mg (20 % mmol) Cu20,11. 2mg(40 % mmol) 2, 2' -联 吡啶，Togni试剂（化学名：1-(三氟甲基）-1,2-苯碘酰-3 (IH)-酮，CAS :887144-94-7, 126mg, 0. 4mmol)，抽真空，氩气保护，加入N-氰基-N-(3-甲基丁基-3-稀-1-基）苯甲酰 胺（42mg，0. 2mmol)的2ml CH3CN溶液，外温80°C搅拌反应10h，反应完后，转移至25ml单口 瓶中，固体上样，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱色谱分离。得产品46mg，收率82%。
[0051] 产品物理性质及谱图数据如下：Pale yellow solid ;m.p.91-92°C !1H NMR(O)C I3, 400ΜΗζ), δ ：8. 29 (dd, J1= 8. 0Hz, J 2= I. 2Hz, 1H), 7. 76-7. 72 (m, 1H), 7. 67 (dd, J != 8. 4Hz, J2= 0. 8Hz, 1H), 7. 46 (dq, J ! = 7. 4Hz, J2=L 2Hz, 1H), 4. 30 (dq, J1= 11. 2Hz, J 2 =3. 0Hz, 1H), 4. 03(dq, J1= 12. 4Hz, J 2= I. 6Hz, 1H), 2. 93 (dq, J ! = 15. 2Hz, J 2 = 11. 2Hz, 1H), 2. 55 (dq, J1 = 15. 2Hz, J2= 11. 6Hz, 1H), 2. 43-2. 35 (m, 1H), 2. 30-2. 24 (m, I H)，1.48(s，3H) ;13C NMR(CDC13，100MHz), S:162.56，161.05，149.33，134.37