一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种NK-I受体拮抗剂 (5S, 8S) _8_[{(IR) -1-[3, 5-双-(二氣甲基）苯基]乙氧基}-甲基]_8_苯基-1，7-二氮 杂-螺[4. 5]癸-2-酮的制备方法，还涉及该方法中的关键中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] ?606545厶公开了一种化学名为（53,83)-8-[{(11?)-1-[3,5-双-(三氟甲基）苯 基]乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4. 5]癸-2-酮的化合物，其结构式如下 式I所示，是神经激肽-I (NK-I)受体拮抗剂，可用于治疗呕吐、忧郁症、焦虑和咳嗽等多种 疾病。
[0003]
[0004] 目前，关于式I化合物的制备方法主要有以下三种：
[0005] CN1606545A公开了一种式I化合物的制备方法，具体如下路线1，该制备方法以市 售原材料苯甘氨酸作为起始原材料，经过了 17步工艺步骤才制得式I化合物，并且该方法 中的很多步骤在用于下一操作步骤前需要分离或纯化，工艺最后一步还需要通过手性制备 色谱进行分离，严重制约了生产规模。可见，该方法操作步骤长，分离步骤多，工艺总收率较 低，采用该路线进行工业化放大生产的难度较大，生产成本较高。
[0008] CN101679257A公开了另一种式I化合物的制备方法，具体如下路线2,该制备方法 采用上述路线1中的化合物7作为起始原材料，经过5步反应制得式I化合物，与路线1相 比较，该路线操作步骤较短，并采用成盐结晶的方法对手性化合物20进行了拆分，工艺更 为简洁。但由于该路线在制备化合物20的过程中，生成的为异构体混合物，需要通过拆分 去除其中的异构体，使工艺收率显著降低。
[0010] CN102203062A公开了另一种式I化合物的制备方法，具体如下路线3,该制备方法 采用上述路线1中的化合物3作为起始原材料，经过7步反应制得式I化合物。路线3中 化合物3的制备通过上述路线1中的相应化合物的制备方法，该制备方法涉及到了使用非 天然的S-2-苯基甘氨酸，需要通过化学拆分方法或者不对称化学合成的方法来生产。利用 该化合物制备路线3中的化合物3需要在超低温（-78°C )下进行，需要大量的能耗，同时 需要特殊材质的设备，超低温反应的操作难度较大，危险性较大。路线3中需要采用强腐蚀 性的酸（如氢溴酸、氢氟酸等）脱除Cbz保护基，产生大量的酸性废水和废液，不利于环境 保护。此外，路线3中化合物27经催化氢化的方法制得式I化合物，该反应中，会发生脱除 1-(1-甲基）_3, 5-双（三氟甲基）苄基的副反应，使产品中引入杂质，并且使工艺收率降 低，成本提高。同时，该路线在路线开始阶段即引入了 R-I- (1-甲基）-3,5-双（三氟甲基） 苄基，工艺成本会升高。
【发明内容】
[0012] 针对现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供一种简单、高效、低成本、适用于工业 化生产的制备（5S，8S)-8-{[l-(3,5-双-(三氟甲基）苯基）-乙氧基]-甲基}-8_苯 基-1，7-二氮杂-螺[4, 5]癸-2-酮（式I化合物）的方法。
[0013] 发明人经过大量的试验研究，令人惊奇的发现了一种式I化合物的新的制备方 法，其由式II化合物制备得到，同时提供了式II化合物的制备方法。本发明基于此发现而 完成，该方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高、纯度高，降低了成本 和操作风险，非常适用于规模化工业化生产。
[0014] 本发明第一方面提供了一种（55,85)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基）苯基）-乙氧 基]-甲基}_8_苯基-1，7-二氮杂-螺[4,5]癸-2-酮（式I化合物）的制备方法，包括 以下步骤：
[0015] (e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合 物；
[0016]
[0017] (f)在碱性试剂存在下，使式VIII化合物与溴乙基）-3,5-双（三氟甲 基）苯反应，制得式I化合物；
[0018]
[0019] 其中，R为羟基保护基团，选自C14烷基、苄基、三苯甲基、C15烷基羰基、C 14烷氧 基羰基、苄氧羰基（Cbz)、苯甲酰基（Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯 磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、 9_芴甲氧羰基（Fmoc);优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、 丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基（Cbz)、 苯甲酰基（Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙 基娃基、三异丙基娃基、叔丁基二苯基娃基、叔丁基二甲基娃基、9-荷甲氧羰基（Fmoc);更 优选苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、 对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；
[0020] R1选自氣、苄基、取代的苄基、C i 5烷基幾基、C i 4烷氧基幾基、节氧幾基、二氣乙 酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基 (Fmoc);优选氢、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、乙氧基 羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基（Boc)、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰 基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基（Fmoc);更优选氢、苄基、乙酰 基、丙酰基、叔丁氧基羰基、特戊酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基；最优选氢、苄基、三氟乙酰基。
[0021] 具体的，（e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式 VIII化合物；
[0022] 其中，当步骤（e)中所述保护基团R选自苄基、取代的苄基、苄氧羰基时，优选采用 以钯炭、铂炭等作为催化剂进行氢化还原的方法脱保护制得式VIII化合物；当所述保护基 团R选自C 1 5-烷基羰基（如乙酰基、特戊酰基）、C1 4-烷氧基羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基， 对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基时，优选采用碱性水解（如NaOH或 KOH溶液水解）的方法脱保护制得式VIII化合物；当所述保护基团R选自三甲基硅基、三 乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基时，优选采用在四丁基氟 化铵等试剂存在下催化脱保护制得式VIII化合物；
[0023] (f)在碱性试剂存在和室温条件下，使式VIII化合物与S-I-(1-溴乙基）-3, 5-双 (三氟甲基）苯再有机试剂中反应，制得式I化合物；
[0024] 其中，步骤（f)中所述碱性试剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙 中的一种或多种；所述有机溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述室温具有本领域公知的含义，具有是指15~35°C， 优选20~30°C，更优选20~25°C。
[0025] 本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，进一步包括以下步骤：
[0026] (c)在闭环易位催化剂存在下，使式V化合物发生分子内关环反应，生成式VI化合 物；
[0027]
[0028] (d)通过还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
[0029]
[0030] 其中，R、&具有前述相同的含义。
[0031] 具体地，（C)在闭环易位催化剂存在下，在选自甲苯、二氯甲烷的有机溶剂中和 50~70°C下，使式V化合物发生分子内关环反应，生成式VI化合物；
[0032] 其中，步骤（c)中所述闭环易位催化剂选自Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化 剂，优选Hoveyda-Grubbs催化剂；所述温度范围优选50~60°C、60~70°C或65~70°C ;
[0033] (d)在钯炭、钼炭等催化剂存在下，在选自甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯的有机溶剂中， 通过氢化还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
[0034] 其中，当步骤（d)中所述式VI化合物中的保护基团R选自苄基、取代的苄基、苄氧 羰基时，步骤（d)可直接制得式VIII化合物。
[0035] 本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，还进一步包括以下步骤：
[0036] (a)使式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
[0037]
[0038] (b)①当R1为氢时，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当R 1 不为氢时，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
[0039]
[0040] 其中，1?、1^具有前述相同的含义；X为离去基团，优选氢、卤素、取代或未取代的C1 4 酰氧基，更优选溴、氯、碘、乙酰基氧基、三氟乙酰基氧基；在本发明的优选技术方案中，R1-X 选自乙酸酐、三氟乙酸酐、苄基溴（即溴苄）、苄基氯。
[0041] 具体地，（a)在选自甲苯、二甲苯的有机溶剂和回流条件下，式II化合物与式III 化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
[0042] (b)①当R1为氢时，在有机溶剂和-10~20°C下，式IV化合物经还原试剂还原 得到式V化合物；或者，②当R 1不为为氢时，在有机溶剂和-10~20°c下，式IV化合物经 还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
[0043] 其中，步骤（b)中所述还原试剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠 中的一种；所述有机溶剂选自甲苯、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的 一种或更多；所述温度范围优选-5~KTC，更优选0~KTC。
[0044] 本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，其工艺路线如下：
[0045]
[0046] 其中，R、&具有前述相同的含义。
[0047] 在本发明的优选技术方案中，本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方 法，包括以下步骤：
[0048] (a)使式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；
[0049] (b)①当R1为氢时，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当R 1 不为氢时，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
[0050] (c)在闭环易位催化剂存在下，通过分子内烯烃复分解反应，使式V化合物发生分 子内关环反应，生成式VI化合物；
[0051] (d)通过还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
[0052] (e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合 物；
[0053] (f)在碱性试剂存在下，使式VIII化合物与S-I-(1-溴乙基）-3, 5-双（三氟甲 基）苯反应，制得式I化合物；
[0054] 其中，步骤（b)中所述还原试剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠 中的一种；
[0055] 步骤（c)中所述闭环易位催化剂选自Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化剂，优 选 Hoveyda-Grubbs 催化剂；
[0056] 步骤（f)中所述碱性试剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，氢化钙中的 一种或多种。
[0057] 具体的，本发明第一方面提供的一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0058] (a)在选自甲苯、二甲苯的有机溶剂和回流条件下，式II化合物与式III化合物反 应，生成式IV亚胺化合物；
[0059] (b)①当R1为氢时，在有机溶剂和-10~20°C下，式IV化合物经还原试剂还原 得到式V化合物；或者，②当R 1不为为氢时，在有机溶剂和-10~20°c下，式IV化合物经 还原试剂还原后，再与R1-X反应得到式V化合物；
[0060] 其中，步骤（b)中所述还原试剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠 中的一种；所述有机溶剂选自甲苯、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的 一种或更多；所述温度范围优选-5~KTC，更优选O~KTC ;
[0061] (c)在闭环易位催化剂存在下，在选自甲苯、二氯甲烷的有机溶剂中和50~70°C 下，通过分子内稀经复分解反应（olefin metathesis)，使式V化合物发生分子内关环反 应，生成式VI化合物；
[0062] 其中，步骤（c)中所述闭环易位催化剂选自Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化 剂，优选Hoveyda-Grubbs催化剂；所述温度范围优选50~60°C、60~70°C或65~70°C ;
[0063] (d)在钯炭、铂炭等催化剂存在下，在甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯的有机溶剂中，通过 氢化还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物；
[0064] 其中，步骤（d)中所述式VI化合物中的保护基团R选自苄基，取代的苄基，或苄氧 羰基时，步骤（d)可直接制得式VIII化合物；
[0065] (e)通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合 物；
[0066] 其中，当步骤（e)中所述保护基团R选自苄基、取代的苄基、苄氧羰基时，优选采用 以钯炭、铂炭等作为催化剂进行氢化还原的方法脱保护制得式VIII化合物；当所述保护基 团R选自C 1 5-烷基羰基（如乙酰基、特戊酰基）、C1 4-烷氧基羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基， 对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基时，优选采用碱性水解（如NaOH或 KOH溶液水解）的方法脱保护制得式VIII化合物；当所述保护基团R选自三甲基硅基、三 乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基时，优选采用在四丁基氟 化铵等试剂存在下催化脱保护制得式VIII化合物；
[0067] (f)在碱性试剂存在下，在有机溶剂和室温条件下，使式VIII化合物与溴 乙基）-3, 5-双（