胺（4. 0g， 0.04mol)，滴入乙酸酐（2.5g，0.024mol)，N，N-二甲氨基吡啶（0.5g，0.004mol)反应完全 后，加入纯化水萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，制得 (R)-N-[ (S)-1-乙酰氧基-2-苯基-丁 -3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺5. 47g， 收率89. 5%。
[0224] 称取（R) -N- [ (S) -1-乙酰氧基-2-苯基-丁 -3-烯-2-基]-2-甲基丙基-2-亚 磺酰胺（5. 0g，0. 016mol)，加入60ml甲醇，2mol/L盐酸20ml，搅拌下反应，反应结束后，用饱 和碳酸氢钠溶液调节混合物的PH为7-8,加入100mL二氯甲烷萃取，分液，水相用二氯甲烷 溶液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，干燥完毕，滤 去干燥剂，滤液减压浓缩制得（S)-2-氨基-2-苯基-丁-3-烯乙酸酯3. 06g，收率：91. 1%。 经高效液相色谱法（HPLC)检测，纯度为98. 11%。
[0225] 1H (CDCl3) 7. 90 (s，1H)，7. 31 - 7. 27 (m，4H)，7. 21 - 7. 19 (m，1H)，6. 28 (dd，J =11. 4, 18. 0Hz, 1H), 5. 19(d, J = 10. 8Hz, 1H), 5. 10 (t, J = 6. 0Hz, 1H), 5. 07 (d, J = 17. 3Hz, 1H), 3. 80 - 3. 69 (m, 2H), I. 93 (s, 3H)。EI-MS 为 C12H16NO/计算的[M+H +] : 206. I,实 测值：206. 0.
[0226] 实施例30下式（S)-2-{[(R)_5-氧代-2-乙烯基吡咯]-甲基胺}-2_苯基 丁-3-烯乙酸酯的制备
[0227]
[0228] 称取（S) _2_氛基_2_苯基-丁 _3_稀乙酸酯（3. 0g，14. 6mmol)，加入30ml甲苯， 搅拌下加入（R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯-2-甲醛（式III化合物）（3. 9g，17. 5mmol)，回流 反应，反应结束后，将混合物加压浓缩，获得油状物。
[0229] 将该浓缩物溶于无水甲醇中，使体系温度冷至O-KTC，向体系中加入硼氢化钠 (790mg，20. 8mmol)，室温反应，反应结束后，向体系中加入冰乙酸和水，搅拌1小时。向体 系中加入乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯再萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液 和饱和食盐水洗涤，真空浓缩除去乙酸乙酯，快速柱层析得到（S) -2- {[ (R) -5-氧代-2-乙 烯基吡咯]-甲基胺}_2_苯基丁-3-烯乙酸酯4. 14g，收率：86. 3%。经高效液相色谱法 (HPLC)检测，纯度为98. 07%。
[0230] 1H NMR (CDC13,600MHz) 7. 50 (d，J = 7. 2Hz，2H)，7. 32 (t，J = 7. 2Hz，2H)，7. 22 (t，J =7. 2Hz, 1H), 6. 15 (d, J = 9. 6Hz, 1H), 5. 71-5. 62 (m, 1H) ；5. 30-5. 21 (m, 2H) ；4. 12 (d, J = 10. 8Hz, 1H), 2. 80 (d, J = 13. 2Hz, 1H), 2. 67 (s, NH, 1H), 2. 58 (d, J = 12. 0Hz, 1H), 2. 21 -2. 11 (m，2H), 1.94 (s，3H), 1.83 - 1.70 (m，2H). EI-MS SC19H25N2O/计算的[M+H+]:329.2,实 测值：329. 1。
[0231] 实施例31下式[(5R，8S)-2-氧代-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4. 5] 癸-9-烯-8-基]甲基乙酸酯的制备
[0232]
[0233] 称取（S)-2-{[ (R)-5-氧代-2-乙烯基吡咯]-甲基胺}-2-苯基丁-3-烯乙酸酯 (4. 0g，12. 2mmol)，溶于 100mL 甲苯中，加入Hoveyda-Grubbs 催化剂（458mg，0· 06mol)，在氣 气保护下，升温至50-60°C下反应。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液，使混合物冷至室 温，加入饱和碳酸氢钠溶液（500ml)。室温下双相混合物搅拌1小时，分离除去水相，有机 相用饱和氯化钠溶液洗涤，水洗。有机相通过硅藻土垫过滤，浓缩，柱层析得产品3. 12g，收 率：85. 0 %。经高效液相色谱法（HPLC)检测，纯度为99. 12 %。
[0234] 1H NMR (CDCl3) 7. 94 (s, 1H) , 7. 51 (d, J = 7. 2Hz, 2H) , 7. 33 (t, J = 7. 2Hz, 2H) , 7. 24 (t, J = 7. 2Hz, 1H) , 6. 19 (d, J = 9. 6Hz, 1H) , 5. 84 (d, J = 9. 6Hz, 1H), 4. 19(d, J = 11. 4Hz, 1H), 4. 10 (d, J = 10. 8Hz, 1H), 2. 82 (d, J = 13. 2Hz, I H), 2. 77 (s, NH, 1H), 2. 55 (d, J = 12. 0Hz, 1H), 2. 26 - 2. 15 (m, 2H), I. 94 (s, 3H), I. 83 -I. 70 (m, 2H). EI-MS 为 C17H21N2O/计算的[M+H+] :301. 2,实测值：301. 1。
【主权项】
1. 一种（55,85)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基）苯基）-乙氧基]-甲基}-8-苯 基-1，7-二氮杂-螺[4, 5]癸-2-酮（式I化合物）的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： (e) 通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合物；(f) 在碱性试剂存在下，使式VIII化合物与S-l-(l-溴乙基）-3, 5-双（三氟甲基）苯 反应，制得式I化合物；其中，R为羟基保护基团，选自C14烷基、苄基、三苯甲基、C15烷基羰基、C14烷氧基羰 基、苄氧羰基（Cbz)、苯甲酰基（Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰 基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴 甲氧羰基（Fmoc);优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰 基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、节氧羰基（Cbz)、苯甲 酰基（Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅 基、三异丙基娃基、叔丁基二苯基娃基、叔丁基二甲基娃基、9-荷甲氧羰基（Fmoc);更优选 苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯 苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基； 札选自氢、苄基、取代的苄基、Ci5烷基羰基、Ci4烷氧基羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、 苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基（Fmoc); 优选氢、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、乙氧基羰基、异 丙氧基羰基、叔丁氧基羰基（Boc)、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰 基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基（Fmoc);更优选氢、苄基、乙酰基、丙酰基、 叔丁氧基羰基、特戊酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基；最优选氢、苄基、三氟乙酰基。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步包括以下步骤： (c)在闭环易位催化剂存在下，通过分子内烯烃复分解反应，使式V化合物发生分子内 关环反应，生成式VI化合物； CN105017251A _权利要求书_ _2/4页其中，R、&具有前述相同的含义。3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括以下步骤： (a) 使式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物；(b) ①当&为氢时，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当Ri不为 氢时，式IV化合物经还原试剂还原后，再与R,-X反应得到式V化合物；其中，^&具有前述相同的含义；X为离去基团，优选卤素、取代或未取代的Ci4烷氧基 羰基，更优选溴、氯、碘、乙酰基氧基、三氟乙酰基氧基；在本发明的优选技术方案中，Ri-X 选自乙酸酐、三氟乙酸酐、苄基溴（即溴苄）、苄基氯。4. 一种（55,85)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基）苯基）-乙氧基]-甲基}-8-苯 基-1，7-二氮杂-螺[4, 5]癸-2-酮（式I化合物）的制备方法，其特征在于，其工艺路线 如下：其中，其中，R、&具有前述相同的含义。5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 使式II化合物与式III化合物反应，生成式IV亚胺化合物； (b) ①当&为氢时，式IV化合物经还原试剂还原得到式V化合物；或者，②当Ri不为 氢时，式IV化合物经还原试剂还原后，再与RfX反应得到式V化合物； (c) 在闭环易位催化剂存在下，通过分子内烯烃复分解反应，使式V化合物发生分子内 关环反应，生成式VI化合物； (d) 通过还原反应，将式VI化合物转化为式VII化合物； (e) 通过脱保护反应，使式VII化合物中的保护基团R被脱除，生成式VIII化合物； (f) 在碱性试剂存在下，使式VIII化合物与S-l-(l-溴乙基）-3, 5-双（三氟甲基）苯 反应，制得式I化合物。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（b)中所述还原试剂选自硼氢化 钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠中的一种； 步骤（c)中所述闭环易位催化剂选自Grubbs催化剂、Hoveyda-Grubbs催化剂，优选Hoveyda-Grubbs催化剂； 步骤（f)中所述碱性试剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，氢化钙中的一种。7. -种如下式的化合物：其中，R为羟基保护基团，选自C14院基、苄基、三苯甲基、C15烷基叛基、C14院氧基叛 基、苄氧羰基（Cbz)、苯甲酰基（Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰 基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴 甲氧羰基（Fmoc);优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰 基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、节氧羰基（Cbz)、苯甲 酰基（Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅 基、三异丙基娃基、叔丁基二苯基娃基、叔丁基二甲基娃基、9-荷甲氧羰基（Fmoc);更优选 苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯 苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基； 札选自氢、苄基、取代的苄基、Ci5烷基羰基、Ci4烷氧基羰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、 苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基（Fmoc); 优选氢、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁基羰基、特戊酰基、乙氧基羰基、异 丙氧基羰基、叔丁氧基羰基（Boc)、苄氧羰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、甲磺酰 基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、9-芴甲氧羰基（Fmoc);更优选氢、苄基、乙酰基、丙酰基、 叔丁氧基羰基、特戊酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基；最优选氢、苄基、三氟乙酰基。8. -种式II化合物的制备方法，其特征在于，其工艺路线如下：其中，R为羟基保护基团，选自C14烷基、苄基、三苯甲基、C15烷基羰基、C14烷氧基羰 基、苄氧羰基（Cbz)、苯甲酰基（Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰 基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、9-芴 甲氧羰基（Fmoc);优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰 基、叔丁基羰基、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、节氧羰基（Cbz)、苯甲 酰基（Bz)、对氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅 基、三异丙基娃基、叔丁基二苯基娃基、叔丁基二甲基娃基、9-荷甲氧羰基（Fmoc);更优选 苄基、特戊酰基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基；最优选苄基、特戊酰基、对氯 苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基。9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在碱性试剂存在下，式IX化合物进行羟基保护，得到式X的化合物； (2) 在缩水剂存在下，使式X化合物与R-叔丁基亚磺酰胺反应，以形成式XI亚胺化合 物； (3) 使式XI化合物与乙烯基氯化镁或乙烯基溴化镁反应，以形成式XII化合物； (4) 在酸性试剂存在下，使式XII化合物脱除叔丁基亚磺酰基，制得式II化合物。10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中所述碱性试剂选自有机碱， 例如三乙胺、咪挫、吡啶中的一种，或选自无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠中的一种； 步骤（2)中所述缩水剂为钛酸四异丙酯； 步骤（4)中所述酸性试剂选自盐酸、磷酸、乙酸中的一种。
【专利摘要】本发明涉及一种NK-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体。本发明提供一种(5S,8S)-8-{[1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基]-甲基}-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4,5]癸-2-酮(式I化合物)的制备方法，其由式II化合物制备得到，同时提供了式II化合物及其制备方法。本发明方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高、纯度高，降低了生产成本和操作风险，非常适用于规模化工业生产。
【IPC分类】C07F7/18, C07C213/02, C07D207/26, C07C219/22, C07C217/48, C07D471/10
【公开号】CN105017251
【申请号】CN201510378729
【发明人】田振平, 齐宪亮, 胡晓燕, 文东升, 高永宏, 李殿庆, 蒋自伟, 龙慎杰, 吴兆春, 范传文
【申请人】齐鲁制药有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年6月30日