Trpv1拮抗剂的制作方法
【专利摘要】本文公开了式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或其组合形式，其中说明书定义了X1、X2、X3、X4、J、K、L、X5、X6、Rb、G2和m。还公开了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗病症和障碍的方法。
【专利说明】TRPV1拮抗剂
[0001]相关申请信息
本申请要求2011年3月25日申请的美国专利申请N0.61/467，533的优先权，本文以引证的方式结合其内容。
【技术领域】
[0002]本文描述了用于治疗疼痛、咳嗽、膀胱机能过度、尿失禁或由TRPVl通道调节的病症和障碍的脲。还包括含有所述化合物的药物组合物和治疗疼痛、咳嗽、膀胱机能过度、尿失禁或由TRPVl通道调节的病症和障碍的方法。
[0003]发明背景
损伤感受器是可以被各种有害刺激物激活的主要感官传入(C和Αδ纤维)神经元，有害刺激物包括化学、机械、热和质子(pΗ〈6)形式。亲脂性的香兰素(vanilloid)(辣椒素)通过特异性细胞表面辣椒素受体(克隆为瞬时受体电位香兰素-1 (TRPVl))来激活主要感觉纤维。TRPVl亦称为香兰素受体-1(VR1，辣椒素受体一 1)。皮内给予辣椒素的特点在于:最初有灼烧或热的感觉，而后是持久镇痛期。人们认为，TRPVl受体活化的止痛组分是由辣椒素引起的主要感觉传入端的去敏作用所介导的。由此，辣椒素的长效抗感受损伤效果使得辣椒素类似物临床上用作止痛药。进一步的，辣椒平(capsaz印ine)(辣椒素受体拮抗剂)在动物模型中可以减轻炎症引起的痛觉过敏。TRPVl受体还集中在刺激膀胱的感觉传入神经中。已经证明，注射到膀胱中的辣椒素或仙人掌毒素(resiniferatoxin)可改善失禁症状。
[0004]由于可以用一些方式激活TRPVl受体，所以，它被称为有害刺激物的“多形性检测器”。辣椒素及其它香兰素将受体通道激活，并由此归类为配体门控离子通道。可以用竞争性的TRPVl受体拮抗剂辣椒平(capsaz印ine)来阻断由辣椒素引起的TRPVl受体的活化。还可以用质子激活通道。在适度的酸性条件下(PH6-7)，辣椒素对受体的亲合性提高，而在pH〈6时，通道被直接活化。另外，当膜温度达到43°C时，通道被打开。由此，在没有配体的情况下，加热可以直接门控通道。在对辣椒素、酸或加热响应的过程中，辣椒素类似物辣椒平(capsazepineM其是辣椒素的竞争性拮抗剂)阻断通道的活化。
[0005]通道是非特异性的阳离子导体。胞外的钠和钙二者进入通道孔隙，导致细胞膜去极化。这种去极化使神经元兴奋性提高，导致作用电位放电和有害神经脉冲传输至脊髓。另外，外周神经末梢的去极化可以导致炎性肽的释放，例如但不局限于:物质P和CGRP，引起组织的外周致敏性增加。
[0006]近来，两个小组报道了一代缺乏TRPVl受体的“(基因)敲除”小鼠。对这些动物的感觉神经元(脊神经节)的电生理学研究表明，明显不存在有害刺激物(包括辣椒素、加热和低PH值)所引起的响应。这些动物没有显示任何行为缺陷明显体征，并且相对于野生型小鼠，对急性非有害的热和机械刺激的响应没有区别。此外，TRPVU-/-)小鼠没有显示出对神经损伤引起的机械或热损伤感受的敏感性降低。然而，TRPVl敲除小鼠对皮内辣椒素、接触强热(50-55°C)的有害作用不敏感，并且在皮内给予卡拉胶之后，没有形成热痛觉过敏。
[0007]在鉴定结构上独特的TRPVl拮抗剂的止痛性能的过程中，许多调查者观察到这些化合物在疼痛的啮齿类动物行为模型中的提高核心体温(“超热状况”)的特性(Swanson，D.Μ.等人 J Med.Chem.2005,48,1857; Gavva, N.R.等人 J Pharmacol.Exp.Ther.2007, 323,128; Steiner, A.A.等人 J Neurosc1.2007, 27, 7459; Tamayo,N.等人7； Med.Chem.2008，51，2744; Gavva, N.R.等人7； Neurosc1.2007，27，3366)。通常适度的是(0.5°C )，相关的温度提高可能是显著地更剧烈(1_2°C )，并且在狗和猴子(Gavva,N.R.等人 J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,323,128; Gavva, N.R.等人J.Neurosc1.2007，27，3366)和人类患者的临床试验(Gavva，N.R.等人 Pain 2008，136，202)过程中，进行了临床前报道。这些效果具有自我限制的可能性；它们通常是瞬时的，并且可通过重复给药来减弱(Gavva, N.R.等人 J Pharmacol.Exp.Ther.2007, 323,128)。由于无TRPVl的小鼠没有显示出热调节的缺陷，即使当给予野生型小鼠能够提高温度的拮抗剂的时候(Steiner, A.A.等人，J Neurosc1.2007, 27, 7459 ; Garami, A.等人，J Neurosc1.2010, 30,1435),所以，认为温度效果是机理性的(mechanism based)(Iida, T.等人 Neurosc1.Lett.2005,378,28)。
[0008]相应地，还需要了解和区别TRPVl的感受损伤和温度调节功能。我们在本文中描述了一系列新的TRPVl拮抗剂。
[0009]本发明概述
一个方面涉及式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，
【权利要求】
1.式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式
2.权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 X1J2'X3和X4中的一个是C，其它的是C(Ra);和 每个Ra相同或不同，并且各自独立地是氢或卤素。
3.权利要求2的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中
X5-X6 是 C (R3R4) C (R5R6);和
G2是任选取代的芳基。
4.权利要求1的式(1-1)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式
5.权利要求4的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中X^X2和 X3 是 C (Ra)。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 CR3j ；
K 是 N 或 CR3k ； L是NR% ;和
Smmrrrrmaata..,卜-乂 ^ Q
7.权利要求6的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 K是N ;和
X5-X6 是 CR3aR3b, C (R3R4) C (R5R6)或 C (R9Rici) C (R11R12) C (R13R14)。
8.权利要求6的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 K是N;
X5-X6 是 C (R3R4) C (R5R6);和 G2是芳基、杂芳基或环烷基，其中每个任选被取代。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 G2是任选取代的苯基。
10.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 C(RuR2t)；
K 是 C(RlkR2k)；
L 是 C(R11R2L);和
— — — —.? I I I
' 1..ο
11.权利要求10的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 R1J> R2j> Rlk、Ril和Ra各自独立地是氢或烷基；和
R2k 是 OH。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 X5-X6 是 CR3aR3b, C (R3R4) C (R5R6)或 C (R9Rici) C (R11R12) C (R13R14)。
13.权利要求11的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 X5-X6 是 C (R3R4) C (R5R6);和 G2是任选取代的芳基。
14.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中J 是 C(RuR2t)；
K 是 C(RlkR2k)； L 是 C(O)NR6S 和 -—— 是单键。
15.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 CR3j ；
K 是 CR3k ；
L 是 C(0)NR6L.;和
------ -B.-J\l 碰/j— /VXο
16.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J是O ;
K 是 C(RlkR2k)；
L 是 C(0)NR6L.;和
-----Θ- -- 键
17.权利要求5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 CR3j ；
K 是 CR3k ；
L 是 N=CR7L ;和
----- , B.n/ \j
/j— /VXο
18.权利要求1的式(1-1ii)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式
19.权利要求18的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 x\ X3 和 X4 是 C (Ra)。
20.权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 C(RuR2t)；
K 是 C(RlkR2k)；
L 是 C(0)NR6L.;和 ^? I ?
獅/J-* ' 1..TJNtt^ ο
21.权利要求20的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 X5-X6 是 C (R3R4) C (R5R6)。
22.权利要求21的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 G2是任选取代的芳基。
23.权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J 是 C(RuR2t), K 是 NR'
L 是 C (O) NR6S 和
----- 是单键。
24.权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，其中 J是O ;
K 是 C(RlkR2k)；
L 是 C (R4lR5l) -NR6l ;和 ——- 是单键。
25.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，该化合物选自 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-[ (2R) -2-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 _8_ 基]_3_ [ (IR, 3S) -3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(lR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]-3- [ (IS, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IS, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-[ (2R) -2-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 _8_ 基]_3_ [ (IS, 3S) -3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(IS, 3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S，3S)_3_苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IS, 3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]-3- [ (IR, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IR, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1-[ (2R) -2-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 _8_ 基]_3_ [ (IR, 3R) -3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(IR，3R)_3_苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]-3- [ (IS, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IS, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1-[ (2R) -2-甲基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 _8_ 基]_3_ [ (IS, 3R) -3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(lS，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S，3R)_3_苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IS, 3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-[3-(4-叔丁基苯基)环己基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR，3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lS，3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lS，3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR，3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3S)-3-苯基环己基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环己基]脲； 1-[3-(4-叔丁基苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[顺式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[反式-3-(吡啶-2-基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lS，3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR，3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lS，3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR，3R)-3-[4-(三氟甲基)苯基]环戊基}脲； 1-[(35)-3-(4-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-{(35)-3-[4-(甲基硫基)苯基]环戊基}脲； 1-{(3S)-3-[4-( 二甲基氨基)苯基]环戊基}-3-(1Η-吲唑-4-基)脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲； 1-((1S, 3R)-3-环己基环戊基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)-3-((1S，3R)-3-苯基环戊基)脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)-3-((IR，3S)-3-苯基环戊基)脲； 1-[ (IS, 2S, 3R, 4S) -2，3- 二羟基-4-苯基环戊基]-3- (1H-吲唑-4-基)脲； 1-[ (IS, 2R, 3S, 4S) -2，3- 二羟基-4-苯基环戊基]-3- (1H-吲唑-4-基)脲； l-[(lR，2R，4S，5R)-6，6-二氟-4-苯基二环[3.1.0]己-2-基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，21?，45，55)-4-苯基二环[3.1.0]己 _2_ 基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-(反式-3-苯基环丁基)脲； 1-[(反式)-3-羟基-3-苯基环戊基]-3- (1H-吲唑-4-基)脲； 1- [ (2R) -2-羟基-2，3- 二氢-1H-茚_4_基]-3-(反式-3-苯基环丁基)脲； 1-[ (2R) -2-羟基-2，3- 二氢-1H-茚_4_基]-3-(顺式-3-苯基环丁基)脲； 1-[(1R, 3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲；1-[(1S, 3S)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，4S)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲； 1-[(1S, 3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(IR，3S)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(IR，3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(IR，3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲； 1_(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR, 3S)-3-(2-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3_[(lS, 3S) -3-(2-氟苯基)环戍基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3_[(lS, 3S) -3-(3-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-甲基-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR, 3S)-3-(3-氟苯基)环戍基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-[(IR，3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲； 1-[(IR，3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲； 1_(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR, 3R)-3-(2-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3_[(lS, 3R) -3-(2-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR, 3R)-3-(3-氟苯基)环戍基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3_[(lS, 3R) -3-(3-氟苯基)环戍基]脲； 1_[ (IR, 3R) -3-(3-氣苯基)环戍基]-3-[ (2S) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]脲； 1-[ (IS, 3R) -3- (3-氣苯基)环戍基]-3-[ (2S) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]脲； 1- [ (IR, 3R) -3- (2-氣苯基)环戍基]-3-[ (2S) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]脲； 1-[ (IS, 3R) -3-(2-氣苯基)环戍基]-3-[ (2S) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]脲； 1_[ (IR, 3R) -3-(3-氣苯基)环戍基]-3-[ (2R) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]脲； 1-[ (IS, 3R) -3- (3-氣苯基)环戍基]-3-[ (2R) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]脲； 1_[ (IR, 3R) -3-(2-氣苯基)环戍基]-3-[ (2R) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]脲； 1-[ (IS, 3R) -3-(2-氣苯基)环戍基]-3-[ (2R) ~2~ 羟基-2，3- 二氧-1H-却 ~4~ 基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-[(1R, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基_2_氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基_2_氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_5_基)脲； 1- [ (IR, 3R) -3- (2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_5_基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基_2_氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)脲； 1-[(1R, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(1R, 3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S，3R)_3_苯基环戊基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基)-3-[(1S，3S)_3_苯基环戊基]脲； 1- [ (IR, 3R) -3- (3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基_2_氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)脲； 1- [ (IR, 3R) -3- (2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)脲； 1-[(1S, 3R)-3-(2-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基_2_氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)脲； 1- (2, 3- 二氧-1H-却 _4_ 基)-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1- (2, 3- 二氧-1H-却 _4_ 基)-3- [ (IS, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-[3- (2-羟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉_7_基]_3_ [ (IS, 3R) -3-苯基环戊基]脲； 1-[3- (2-羟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉_7_基]_3_ [ (IS, 3S) -3-苯基环戊基]脲； 1- [ (IR, 3R) -3- (3-氟苯基)环戊基]-3- [3- (2-羟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基]脲； 1- [ (1S，3R) -3- (3-氟苯基)环戊基]-3- [3- (2-羟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基]脲； 1- [ (1S，3R) -3- (2-氟苯基)环戊基]-3- [3- (2-羟乙基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-7-基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)-3-[(lS，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(反式)-3-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)环戊基]脲； 1- (2, 3- 二氢-1H-却-4-基)-3- [ (IS, 3R) -3-苯基环戍基]服； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(lS，3R)-3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)环戊基]脲；` 1- (1H-吲唑-4-基)-3- {(IR*，3R*) -3-[4-(三氟甲基)-1, 3-噻唑-2-基]环戊基}脲； 1- (1H-吲唑-4-基)-3- {(IR*，3S*) -3- [4-(三氟甲基)-1, 3-噻唑-2-基]环戊基}脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-{(lR)-3-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]环戊基}脲；1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(lR，3S)-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(lS，3S)-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(lS，3R)-3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)环戊基]脲； 1-(1-氯代异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲哚-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]-3-(5，6，7,8-四氢萘-1-基)脲； 1-[6-氟-3-(2-甲基丙基)异喹啉-5-基]-3-[(IR，3S)_3_苯基环戊基]脲； 1- (3-乙基-6-氟代异喹啉-5-基)-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]脲； 1-(3-氨基-1-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-[3-(吗啉-4-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基]_3_ [ (IR, 3S) -3-苯基环戊基]脲； l-[3-(l，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-3_[(lR, 3S) -3-苯基环戍基]脲；l-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2_氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基} -3-[ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]脲； 1-(4-甲基-3，4-二氢-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(11?，3S)-3-苯基环戊基]脲；和 1- (3, 4- 二氧-2H-1, 4-苯并噁嚷-6-基)-3-[ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服。
26.药物组合物，其含有治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，与可药用载体组合。
27.按照权利要求25的药物组合物，进一步含有止痛剂或非留体抗炎症药物，或其联用形式。
28.治疗疼痛的方法，该方法包括:给予需要其的患者治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、前体药物，或其组合形式，含有或不含有可药用载体。
29.按照权利要求28的方法，进一步包括与止痛剂或非留体抗炎症药物，或其组合形式共同给予的步骤。
30.按照权利要求29的方法，其中非留体抗炎症药物是布洛芬。
31.按照权利要求1的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中相对于赋形剂对照物，在甩尾模型中，所述化合物使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约25%。`
32.按照权利要求31的化合物或其可药用盐或溶剂化物，该化合物选自 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IS, 3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)-3-((IR，3S)-3-苯基环戊基)脲； 1-[(IR，3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲；和 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S，3S)_3_苯基环戊基]脲。
33.按照权利要求1的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中相对于赋形剂对照物，在甩尾模型中，所述化合物使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约10%。
34.按照权利要求33的化合物或其可药用盐或溶剂化物，该化合物选自 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-[(lR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲；1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IS, 3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IS, 3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(lS，4R)-4-苯基环戊_2_烯-1-基]脲；和 1-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-5-基)-3- ((IR, 3S) -3-苯基环戊基)脲。
35.按照权利要求1的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，所述化合物在大约5.0的pH值下，阻断大约75%或更低的由人类TRPVl的活化所引起的钙流，并且在甩尾模型中，相对于赋形剂对照物，使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约25%。
36.按照权利要求35的化合物或其可药用盐或溶剂化物，该化合物选自 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IS, 3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，4R)-4-苯基环戊-2-烯-1-基]脲； 1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)-3-((IR，3S)-3-苯基环戊基)脲； 1-[(IR，3R)-3-(3-氟苯基)环戊基]-3-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉_5_基)脲；和 1-(1-甲基-2-氧代-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基)-3-[(1S，3S)_3_苯基环戊基]脲。
37.按照权利要求1的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中，所述化合物在大约5.0的pH值下，阻断大约75%或更低的由人类TRPVl的活化所引起的钙流，并且在甩尾模型中，相对于赋形剂对照物，使有害热感觉的反应潜伏期的提高少于大约10%。
38.按照权利要求37的化合物或其可药用盐或溶剂化物，该化合物选自 1- [ (2S) -2-羟基-2，3- 二氧-1H-却 _4_ 基]-3- [ (IR, 3S) -3-苯基环戍基]服； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(IR，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3S)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IR，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)-3-[(IS, 3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1!1-吲唑-4-基)-3-[(15，3R)-3-苯基环戊基]脲； 1-(1H-吲唑-4-基)-3-[(lS，4R)-4-苯基环戊_2_烯-1-基]脲；和 1-(1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-5-基)-3- ((IR, 3S) -3-苯基环戊基)脲。
【文档编号】C07D413/12GK103635458SQ201280024628
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年3月22日 优先权日:2011年3月25日
【发明者】A.戈姆特斯延, J.F.达宁, G.A.格菲塞尔, M.R.科特, C-H.李, H.A.麦唐纳, P.S.普特法肯, E.A.富伊格特, P.克姆 申请人:艾伯维公司