专利名称：1-磷酸鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂及其使用方法
技术领域：
本发明总体而言涉及一些取代的苯甲酰胺及其作为拮抗剂的用途，例如作为 I"磷酸鞘胺醇受体的拮抗剂的用途。具体而言，本发明涉及这些化合物和药物组合物用于 治疗与1-磷酸鞘胺醇受体调节相关的病症的用途。
背景技术：
鞘胺醇是具有下述通式所示的化学结构的化合物，其中Y1为氢。已知在活体中， 包括神经系统中细胞的细胞膜表面上，广泛分布有多种具有鞘胺醇成分的鞘脂。
权利要求
1.一种具有以下结构的化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中X为F、Cl或Br。
3.权利要求2的化合物，其中R2各自独立地为烷基、卤化物、烷氧基或-Ν02。
4.权利要求1的化合物，其中？为1，并且21、22、23、24、25和26各自为(。
5.权利要求4的化合物，具有以下结构之一
6.权利要求1的化合物，其中ρ为0，Z1为0，并且Z3、Z4、Z5和Z6各自为C。
7.权利要求6的化合物，具有以下结构之一
8.权利要求1的化合物，其中ρ为1，并且ZpZ^ZyZpA和4中的至少一个为N。
9.权利要求8的化合物，具有以下结构
10.R2和民各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、 卤化物、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N (R4) 2、-CN、-CO2R4、-CH2OH, -OCF3、-OCHF2 或-NO2 ；R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、商代烷基、羟基、烷氧基、轻 烧基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；并且 η 为 1-5。其中
11.R2和民各自独立地为-H、直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、 卤化物、羟基、烷氧基、烷氨基、烷羧基、三氟甲基、-N (R4) 2、-CN、-CO2R4、-CH2OH, -OCF3、-OCHF2 或-NO2 ；R4各自独立地为H、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、商代烷基、羟基、烷氧基、轻 烧基、烷羰基、甲酰基、氧羰基、羧基、烷基羧酸酯、烷基酰胺、氨基、烷氨基或氨羰基；并且 η 为 1-5。
12. —种药物组合物，包含在可药用载体中的至少一种权利要求1的化合物。
13.一种治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法，包括给予有需要的受试者 一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述病症为疼痛、青光眼、干眼病、血管发生障碍、心血管 障碍或伤口愈合。
15.权利要求13的方法，其中所述病症为慢性疼痛。
16.权利要求13的方法，其中所述病症为急性疼痛。
17.权利要求13的方法，其中所述药物组合物为口服给药。
18.一种治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症的方法，包括给予有需要的受试者 治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其任意结合物，或其可药用盐、水合物、溶 剂化物、晶形和各种同分异构体、对映异构体和非对映异构体。
19.权利要求18的方法，其中所述病症与1-磷酸鞘氨醇3受体的调节相关。
20.权利要求18的方法，其中所述病症选自风疹、支气管哮喘和其他气道炎症，包括肺 气肿和慢性阻塞性肺病；心脏功能性病症如心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥 样硬化的预防和治疗以及缺血/再灌注损伤；抗纤维化包括眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化， 增生性玻璃体视网膜病变，良性黏膜类天疱疮，外科手术引起的角膜、结膜和眼球筋膜纤维 化；以及疼痛和炎性疾病，包括急性疼痛、慢性疼痛的突然加剧、肌骨骼疼痛、内脏痛、与糖 尿病神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、腱炎、骨关节炎、滑囊 炎、神经性疼痛。
21.权利要求19的方法，其中所述病症是风疹、支气管哮喘和其他气道炎症，包括肺 气肿和慢性阻塞性肺病；心脏功能性病症如心动过缓、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥 样硬化的预防和治疗以及缺血/再灌注损伤；抗纤维化包括眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化， 增生性玻璃体视网膜病变、良性黏膜类天疱疮，外科手术引起的角膜、结膜和眼球筋膜纤维 化；以及疼痛和炎性疾病，包括急性疼痛、慢性疼痛的突然加剧、肌骨骼疼痛、内脏痛、与糖 尿病神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、腱炎、骨关节炎、滑囊 炎、神经性疼痛。
22.权利要求19的方法，其中所述病症为急性疼痛。
全文摘要
本发明提供一些明确定义的苯甲酰胺，其可用作1-磷酸鞘氨醇拮抗剂。由此，本文描述的化合物可用于治疗许多与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的病症。
文档编号C07D213/81GK102119140SQ200980140468
公开日2011年7月6日 申请日期2009年8月12日 优先权日2008年8月12日
发明者P·X·阮, T·M·海德尔堡, 周健雄 申请人:阿勒根公司