专利名称：Trpv1拮抗剂的制作方法
技术领域：
本文中描 述了可用于治疗疼痛，咳嗽，膀胱过度活动症，尿失禁，或由TRPVl通道调节的状况和病症的脲。还包括包括所述化合物的药物组合物和用于治疗疼痛，咳嗽，膀胱过度活动症，尿失禁，或由TRPVl通道调节的状况和病症的方法。
背景技术：
伤害感受器(primary sensory afferent)是初级感觉传入(C和A δ纤维)神经元，所述神经元由大量各种有害刺激物(包括化学、机械、热和质子(ΡΗ<6)形式)活化。亲脂性香草酸(vanilloid)、辣椒素通过特定细胞表面辣椒素受体(以TRPVl克隆)活化初级感觉纤维(primary sensory fibers)。辣椒素皮内给药的特征为开始有烧灼或热感觉， 接着长时间的痛觉丧失。TRPVl受体活化的镇痛组分被认为是由初级感觉传入终端的辣椒素诱发脱敏所介导的。因此，辣椒素的长期持久的防感受伤害作用促进了辣椒素类似物用作镇痛药的临床使用。此外，抗辣椒碱(一种辣椒素受体拮抗剂)可减少动物模型内炎症诱发的痛觉过敏。TRPVl受体还集中在感觉传入上，其促使膀胱活动(innervate)。现已证明辣椒素或树脂毒素在注入到膀胱中时会改善失禁症状。TRPVl受体由于可以通过多种方式活化而被称作有毒刺激物的“多形性感受器 “。受体通道通过辣椒素以及其它香草酸活化，从而分类成配体门控离子通道。辣椒素活化 TRPVl受体可受到竞争性TRPVl受体拮抗剂抗辣椒碱阻碍。该通道还可被质子活化。在弱 (mildly)酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对受体的亲合力增加，而在pH<6时，发生直接活化所述通道。此外，当膜温达到43°C时，通道打开。因此，在没有配体的情况下，热量可以直接门控通道。辣椒素类似物抗辣椒碱(其为辣椒素的竞争性拮抗剂)响应于辣椒素、酸或热量阻断通道活化。该通道是非特异性阳离子导体。胞外钠和钙都通过该通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化增加了神经元兴奋性，导致动作电位发放(action potential firing) 和有毒神经脉冲传递到脊髓。此外，外周终端的去极化可导致炎性肽(例如，但不局限于P 物质和CGRP)释放，导致组织的未梢致敏提高。最近，两个小组报道了缺乏TRPVl受体的〃剔除"(knock-out)小鼠的产生。这些动物的感觉神经元(背根神经节)的电生理学研究显示，由有害刺激物包括辣椒素、热和降低的PH值引起的反应明显缺少。相对于野生型小鼠，这些动物没有显示任何明显行为损伤征兆且在响应急性非有毒热和机械刺激方面显示没有差异。TRPV1(-/-)小鼠也没有显示对神经损伤诱发的机械或热感受伤害的灵敏性下降。然而，TRPVl剔除小鼠对皮内辣椒素、暴露于强热(50-55°C )的有害作用不敏感且在皮内给药卡拉胶后不能形成热痛觉过敏。在以下公开内容中讨论了作为TRPVl调节剂的某些色满/苯并二氢吡喃(chromane)衍生物W0 2007/042906, WO 2008/059339, US 2006/0128689, WO 2007/121299，US 2008/0153871，和 WO 2008/110863。在本文中我们描述了 TRPVl拮抗剂，其具有响应于由不同的刺激的TRPVl的活化的独特的阻断作用。这些拮抗剂还在大鼠中产生瞬时升温。
发明内容
一个方面涉及式(I)的化合物或药用盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
权利要求
1. 一种化合物，其具有式(I)
2.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物产生哺乳动物的核心体温的瞬时升高。
3.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物产生大于或等于约0. 5°C的哺乳动物的核心体温的瞬时升高。
4.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物产生从约等于0. 5°C至小于或等于约2. 0°C的哺乳动物的核心体温的瞬时升高。
5.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中在3μ M的浓度下的所述化合物阻断至少约95%由通过添加1 μ M辣椒素的人TRPVl的活化所引起的钙通量，并且阻断大于约95%由在ρΗ 5. 5下人TPRVl的活化所引起的钙通量。
6.根据权利要求2、3、4和5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R2和R3相同或不同，并且各自独立地是氢，C1-C5烷基，或卤代烷基。
7.根据权利要求6的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是C1-C5烷基或卤代烷基。
8.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R1是式(a)；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
9.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R1是式(b)；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
10.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R1是式(c)；m是0、1或2 ；Rx是烷基，卤素，或NH2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，0(商代烷基)，或哌啶基。
11.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R1是式⑷；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
12.根据权利要求2、3、4和5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环。
13.根据权利要求12的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R1是式(a)；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
14.根据权利要求12的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R1是式(b)；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
15.权利要求12的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R1是式(c)；Rx是烷基，卤素，或NH2 ； m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，0(商代烷基)，或哌啶基。
16.根据权利要求12的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 R1是式⑷；m是0、1或2 ；和R4是烷基，商素，商代烷基，或0(商代烷基)。
17.根据权利要求2、3、4和5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其选自N- [ (4R) -6-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N’ - (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-[(4R) -6-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N-[(4R) -6-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -6-氟-3，3’，4，4’ -四氢 _2’ H-螺[色烯 _2，1’ -环丁] -4-基]-N’ - [ (7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -6，8- 二氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯 ~4~ 基]-N，- [ (7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N- [ (4R) -7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N’ -IH-吲唑-4-基脲； N-[(4R)-7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，_[(7R)_7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N-[(4R)-7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，_[(7S)_7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N-[(4R)-2, 2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4_ 二氢-2H-色烯-4-基]-N，-(l-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯 ~4~ 基]-N，- [ (7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N-[(4R)-2, 2- 二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N’ -(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N- [ (4R) _2，2- 二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，-异喹啉-5-基脲；N-[(4R)-2, 2-二甲基 _8-(三氟甲基)-3，4_ 二氢-2H-色烯-4-基]-N，-(l-甲基-IH-吲唑-4-基)脲； N- [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，-异喹啉-8-基脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-8-(三氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，-IH-吲唑-4-基脲；N- [ (4R) -2，2- 二乙基-7-氟-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-[(4R)-2, 2- 二乙基-7-(三氟甲基)_3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-(1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-[(4R) -2, 2- 二乙基-8-氟-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8_四氢萘-1-基]脲；N-[(4R) -2, 2- 二乙基-6-氟-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8_四氢萘-1-基]脲；N- (1-甲基-IH-吲唑-4-基)-N，- [ (4R) -8-(三氟甲基)_3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]脲；N- [ (4R) -2，2- 二乙基-6，8- 二氟-3，4- 二氢-2H-色烯 ~4~ 基]-N，- (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-IH-吲唑-4-基-N，- [ (4R) -8-(三氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]脲； N-[(4R) -2, 2- 二乙基-7-氟-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8_四氢萘-1-基]脲；N-[(4R) -6-氟-2，2- 二丙基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8_四氢萘-1-基]脲；N-[(4R) -2, 2- 二乙基-6-氟-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8_四氢萘-1-基]脲；N-[(4R) -2, 2- 二乙基-7-氟-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8_四氢萘-1-基]脲；N-[(4R) -7-氯-2，2- 二乙基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8_四氢萘-1-基]脲；N-[(4R) -7-氯-2，2- 二乙基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，-[(7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N-[(4R)-2, 2-二乙基-8-(三氟甲基)-3，4_ 二氢-2H-色烯-4-基]-N，-(l-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N- [ (4R) -7-氯-2，2- 二乙基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- (1-甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-(l-甲基-IH-吲唑-4-基)-N’-[(4R)-8-(三氟甲氧基)_3，4_ 二氢-2H-色烯-4-基]脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基异喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -2，2- 二乙基-7-氟-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，-异喹啉-8-基脲； N- [ (4R) -2，2- 二乙基-8-氟-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，-异喹啉-8-基脲； N- [ (4R) -7-氟-2，2-双(氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7R) -7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- (3-氨基异喹啉-5-基)-N’ - [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]脲；N- [ (4R) _2，2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- (1_甲基-IH-吲唑-4-基)脲；N-[ (4R) _2，2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N’ -异喹啉-8-基脲；N- [ (4R) -8-氟-2，2- 二甲基-7-(三氟甲基)_3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- (3-甲基异喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -8-叔丁基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基异喹啉_5_基)脲； N-[(4R)-7-氯-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]_N，_[(7S)_7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -7-氯-2，2-双(氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -7-氯-2，2-双(氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -8-氟-2，2-双(氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -8-氯-7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -8-氯-7-氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N-[(4R)-2，2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3，4_ 二氢-2H-色烯-4-基]-N’ - [ (7S) -7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -7，8- 二氟-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7S) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7R) ~7~ 羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- [ (7S) -7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；N- (8-氟-2，2- 二甲基-7-哌啶-1-基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基)-N’ - (3-甲基异喹啉-5-基)脲；N- [ (4R) -2，2- 二甲基-7-(三氟甲基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-基]-N，- (6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)脲；N-[(2R，4R)-2-(氟甲基)-2_甲基_7_(三氟甲基)_3，4_ 二氢-2H-色烯-4-基]-N’ - (3-甲基异喹啉-5-基)脲；和N-[(2S，4R)-2-(氟甲基)-2_甲基-7-(三氟甲基)_3，4_ 二氢-2H-色烯-4-基]-N’ -(3-甲基异喹啉-5-基)脲。
18.—种药物组合物，其包括根据权利要求2、3、4和5中任一项的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体。
19.根据权利要求18的药物组合物，其进一步包括一种或多种镇痛药或一种或多种非甾类抗炎药，或其组合。
20.一种治疗疼痛的方法，其包括给予需要其的受试者治疗有效量的根据权利要求2、 3、4和5中任一项的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
21.根据权利要求20的方法，其进一步包括共同给予一种或多种镇痛药，或一种或多种非留类抗炎药，或其组合的步骤。
22.根据权利要求21的方法，其中非留类抗炎药是布洛芬。
23.一种治疗失禁，排尿障碍，肾绞痛，膀胱炎，中风，多发性硬化，哮喘，咳嗽，慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管紧窄，胃食管返流病(GERD)，吞咽困难，溃疡，膀胱过度活动症，尿失禁，过敏性肠综合征(IBS)，炎症性肠病(IBD)，结肠炎，克罗恩氏病，癌症化疗引起的呕吐， 或肥胖的方法，其包括给予需要其的受试者治疗有效量的根据权利要求2、3、4和5中任一项的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
24.一种治疗炎性状态的方法，所述炎性状态包括烧伤，类风湿性关节炎和骨关节炎， 所述方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的根据权利要求2、3、4和5中任一项的式 (I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本文中公开了式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合，其中R1、R2、R3、R4和m是在说明书中定义的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
文档编号C07D311/74GK102245587SQ200980149924
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月15日 优先权日2008年10月17日
发明者R. 冈特斯安 A., A. 沃伊特 E., K. 贝伯特 E., A. 麦唐纳 H., F. 达宁 J., E. 科特 M., R. 基姆 P., G. 施米德特 R., J. 珀纳 R., 小迪多梅尼科 S., 陈军 申请人:雅培制药有限公司