专利名称：一类trpv1拮抗剂、其制备方法及其医疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类TRPVl拮抗剂，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗疼痛中的应用。
背景技术：
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。由于病理机制的复杂性，疼痛已成为未被满足的主要医学需求之一。目前用于临床的镇痛药物主要有两类 阿片类药物和非留体类抗炎药物(NSAIDs)。阿片类镇痛剂通过与阿片受体结合，激活阿片受体，进而产生镇痛作用。该类药物通常起效迅速，并能显著减轻或消除疼痛。但该类药物最大的副作用在于连续反复应用， 会产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，只是在极端情况下，临床上才有限的使用。NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制前列腺素 (PG)的生物合成。非留体抗炎药物的临床疗效较好，且不易产生耐受及成瘾性，由于其作用部位主要在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药物使用，此外，该类药物的不良反应仍然令人生畏，主要是胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及变态反应等。近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。1997年，瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1，又称为香草酸受体或辣椒碱受体)的成功克隆为治疗疼痛找到了新的作用靶点。天然产物辣椒碱作为最早发现的TRPVl受体激动剂，具有极高的应用研究价值，但是应用辣椒碱会产生一些副作用，如局部使用辣椒碱会有灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应。相对于TRPVl激动剂，TRPVl拮抗剂能够抑制伤害性感受和热痛觉增敏， 尤其是减弱急性热伤害性感受和减少不同炎症模型中的热痛觉增敏，而且能避免TRPVl激动剂的副作用。近年来，对TRPVl拮抗剂的研究逐渐受到重视。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型TRPVl拮抗剂。其拮抗TRPVl受体的作用，可用于制备新型镇痛药物。本发明的目的还在于提供一种合成新型TRPVl拮抗剂的制备方法。本发明的另一目的在于提供一种含有TRPVl拮抗剂的药物制剂。详细发明内容如下本发明合成了一系列通式⑴化合物
权利要求
1.通式(1)的化合物及其可药用盐
2.权利要求1的化合物，可以是下列任一化合物或其药用盐N-(邻甲苯基)-442-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺；N-(4-氯苯基)-4-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺；N-(3，5-二甲基苯基)-4-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺；N-(间甲苯基)-4-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-4-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N-苯基-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N- (2-乙基苯基)-4- (2- (4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N- (4-叔丁基苯基)-4- (2- (4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N- (4-氟苯基)-4- (2- (4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基苯基)-4-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N-(4-硝基苯基)-4-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N-(对甲苯基)-4-0-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；N-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-邻甲苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-(3，5-二甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-间甲苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-苯基脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-(4-叔丁基苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-(4-氟苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-(2-硝基苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；N-(3-O，6-二氯苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺。
3.权利要求1或2的化合物的制备方法，由以下方法制备得到 I A01-I A12 化合物
4.权利要求1或2的化合物的制备方法，由以下方法制备得到 I B01-I B10 化合物
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)化合物或其可药用盐或药学上可接受的载体。
6.通式(I)化合物用于制备镇痛药物的用途。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物为TRPV1拮抗剂，有较好的镇痛作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及该类化合物和其药用组合物在治疗疼痛中的应用。
文档编号C07D295/215GK102304104SQ20111016700
公开日2012年1月4日 申请日期2011年6月21日 优先权日2011年6月21日
发明者戴冬艳, 杜阔, 王敬杰, 邓欣, 钱海, 黄文龙 申请人:中国药科大学