用于治疗代谢病症的二氢吡啶酮mgat2抑制剂的制作方法

用于治疗代谢病症的二氢吡啶酮mgat2抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐，其中所有变量如本申请所定义。这些化合物为II型单酰基甘油酰基转移酶(MGAT2)抑制剂，其可用作药物。
【专利说明】
用于治疗代谢病症的二氢吡啶酮MGAT2抑制剂
[0001 ]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2014年3月7日提交的美国临时申请61/949,506的优先权，其全部内容 通过引用并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明提供新的杂芳基二氢吡啶酮化合物及其类似物(其为MGAT2抑制剂）、含有 其的组合物及其使用方法，例如用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、血脂异常及相关病症。
【背景技术】
[0004] 肥胖症及糖尿病的发病率正以惊人速率增加。根据WHO，在2008年，70 %的美国成 年人群超重，且其中的33 %为肥胖的。与超重及肥胖人员的激增数量相比，在2008年，估计 12.3% 的美国人群具有高血糖[http: //www. who. int/diabetes/facts/en/]。肥胖症/糖尿 病流行病并非美国所独有。根据WHO(资料简报第312号，2012年9月），全世界有3.47亿人患 有糖尿病。有效且安全地治疗肥胖症并改良血糖控制仍为当前医学的重大挑战。
[0005] 单酰基甘油酰基转移酶2(MGAT2)成为用于治疗肥胖症及II型糖尿病的引人注目 的目标[Yen,C.L等人，Nat.Med.，15(4) :442-446(2009)] JGAT2高度且选择性地表达于小 肠中，其中其在用于吸收饮食脂肪的单酰基甘油路径中发挥关键作用。在摄入饮食脂肪时， 胰脂肪酶将甘油三酯消化成游离脂肪酸及2-单酰基甘油，游离脂肪酸及2-单酰基甘油由肠 上皮肠细胞吸收。在处于肠细胞内侧后，游离脂肪酸及2-单酰基甘油用作结构单元来藉由 两个连续酰化步骤再合成甘油三酯；首先为MGAT酶反应且然后为DGAT酶反应。然后将甘油 三酯纳入乳糜微粒中且分泌至淋巴中以用作供应用于机体的能量。MGAT2基因敲除小鼠展 现健康代谢表型，且展示可抵抗高脂肪饮食诱导的肥胖症，改良胰岛素敏感性且降低肝及 脂肪组织中的脂肪积累。此外，MGAT2的遗传缺失产生具有增加的GLP1含量的小鼠[Yen， C.L.等人，Nat.Med. ,15(4):442-446(2009)]。总而言之，这些数据展示，MGAT2抑制剂具有 治疗诸如肥胖症、II型糖尿病及血脂异常等代谢病症的潜力。

【发明内容】

[0006] 本发明提供杂芳基二氢吡啶酮化合物及其类似物(其用作MGAT2抑制剂），包括其 立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
[0007] 本发明亦提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物 或溶剂化物的方法及中间体。
[0008] 本发明亦提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异 构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。
[0009] 本发明化合物可用于治疗和/或预防与MGAT2有关的多种疾病或病症，诸如糖尿 病、肥胖症、血脂异常及相关病症，诸如与糖尿病有关的微血管及大血管并发症、心血管疾 病、代谢综合征及其组成病状、葡萄糖及脂质代谢病症及其它疾病。
[0010] 本发明化合物可用于疗法中。
[0011] 本发明化合物可用以制备用于治疗和/或预防与MGAT2有关的多种疾病或病症的 药物。
[0012] 本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它药物组合 使用。
[0013] 本发明的其它特征及优势将自以下实施方式及申请专利范围变得显而易见。
【具体实施方式】
[0014] I.本发明的化合物
[0015] 在第一个方面，本发明尤其提供了式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、 药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物：
[0016]
[0017] 其中：
[0018] 环A独立地是包含碳原子和1-4个选自N、NRe、0和S的杂原子的5-6元杂芳基；其中 所述杂芳基被0-1个R 6和0-2个R7取代；
[0019] R1独立地选自：-(CH2)m-(被0-2个0和〇-2个把取代的C 3-6碳环）、-(CH2)m-(包含碳 原子和1-4个选自Ν、ΝΙΤ、0和S的杂原子的5-6元杂芳基;其中所述杂芳基被0-1个妒和0-2个 Rg取代)和(被〇-3fRa取代的&-12烃链;其中所述烃链可以是直链或支链的、饱和的或不饱 和的）；
[0020] R2独立地选自：4烷基、C3-4环烷基和卤代4烷基；
[0021] R3独立地选自：Η、Ρ、&-4烷基和CN;
[0022] R4独立地选自：!^和&-4烷基；
[0023] R3和R4可以与它们所连接的碳原子组合以形成3-至6-元碳环；
[0024] R5独立地选自：Η、卤素、Ci-6烷基、CN、N〇2、Rc、NH 2、- (CH2) n- (X) t- (CH2)mRc、-⑶NH (Ci-6 烷基)和-NHCOXiSf^Ri;
[0025] X 独立地选自 0、S、NH、CONH 和 NHCO;
[0026] Xi独立地为任选被&―4烷基或C3-4环烷基取代的Ci-4经链；
[0027] R6独立地选自：卤素、被0-2个Rh取代的&-6烷基、&-4烷氧基、卤代&-4烷基、卤代&一4 烷氧基、〇)(&-4烷基）、-(CH 2)m-C3-6环烷基、-(〇12)^置￥、^0妒、3妒和(包含碳原子和1-4 个选自N、NR e、0和S的杂原子的4-至6-元杂环）；
[0028] R7独立地选自：1?'素、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、卤代Ci-4烷基和卤代Ci-4烷氧基；
[0029]可替换地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起组合以形成5-至6-元碳环或包含碳 原子和1-3个选自N、NRe、0和S的杂原子的5-至6-元杂环;其中所述杂环被0-2个把取代； [0030] Ra在每次出现时独立地选自：卤素、OH、&-6烷氧基、卤代6烷基、卤代6烷氧基、 N (&-4烷基)2、COOH和-(CH2) n-Rc;
[0031 ] Rb在每次出现时独立地选自：卤素 、OH、Cno烷基、Cho烷氧基、卤代Cho烷基、卤代 &一1()烷氧基、&-1()烷基硫基、卤代&-1()烷基硫基、N(&-4烷基)2、-CONH(C4-2Q烷基）、-C0NH(卤代 C4-20烷基）、-0 (CH2) s0 (&-6烷基）、-0 (CH2) s0 (卤代6烷基）、R°和-(CH2)n- (0) t-(CH2 )mR°;
[0032] R。在每次出现时独立地选自：被0-2个￥取代的C3-6环烷基、被0-2个￥取代的C 3-6环 烯基、-(CH2)m-(被0-3个#取代的苯基)和包含碳原子和1-4个选自N、NR e、0和S的杂原子的 5-至6-元杂环;其中所述杂环被0-2个￥取代；
[0033] Rd在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CN、N〇2、&-4烷基、&-4烷氧基、卤代4烷基、 卤代4烷氧基、四唑基、OBn和苯基；
[0034] Re在每次出现时独立地选自：Η、Ci-8烷基、卤代Ci-8烷基、-(CH 2) n_C3-6碳环、C0 (&一4 烷基)和COBn;
[0035] Rf在每次出现时独立地选自：!1和&-4烷基；
[0036] Rg在每次出现时独立地选自：卤素、Ci-4烷基、&-4烷氧基、卤代Ci-4烷基和卤代&一4 烷氧基；
[0037] Rh在每次出现时独立地选自：0H、卤素、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、卤代Ci-4烷基和卤代 Cl-4烷氧基；
[0038] r在每次出现时独立地选自烷基、c3_4环烷基和苯基；
[0039] η在每次出现时独立地是0或1;
[0040] m在每次出现时独立地是0、1、2、3或4;
[0041] s在每次出现时独立地是1、2或3;且
[0042] t在每次出现时独立地是0或1。
[0043] 在第二个方面中，本发明提供了在第一个方面的范围之内的式（I)的化合物或其 立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物，其中：
[0044] R1独立地选自：（被0-2个妒和0-2个把取代的C3-6碳环）、（包含碳原子和1-4个选自 N、NRe、0和S的杂原子的5-6元杂芳基;其中所述杂芳基被0-1个妒和0-2个把取代)和(被0-1 个1^取代的Cl-12烃链;其中所述烃链可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的）；
[0045] R3独立地选自：Η、Ρ、&-4烷基和CN;
[0046] R4独立地选自：!^和&-4烷基；
[0047] Rb在每次出现时独立地选自：卤素、&-1()烷基、&-1()烷氧基、卤代&- 1()烷基、卤代&一10 烷氧基、&-1()烷基硫基、卤代&-1()烷基硫基、N( &-4烷基)2、-C0NH( C4-2Q烷基）、-C0NH(卤代C4-20 烷基）、-〇 ( ch2 ) s〇 (&-6烷基）、-〇 ( ch2 ) s〇 (卤代6 烷基）、r和-(ch2 ) η- (〇) t- ( ch2 );且
[0048] 1^在每次出现时独立地选自：1?'素、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、卤代Ci-4烷基、卤代Ci-4烧 氧基、四唑基、〇Bn和苯基。
[0049] 在第三个方面中，本发明提供了在第一个或第二个方面的范围之内的式（I)的化 合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物，其中：
[0050] 环A独立地选自吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；其中每个环部 分被0-1个R 6和0-2个R7取代;且
[0051] 可替换地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起组合以形成6-元碳环。
[0052] 在第四个方面中，本发明包括在任一上述方面的范围之内的式（I)的化合物或其 立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物，其中：
[0053] 环A独立地选自
[0054] R1独立地选自：（被1个妒和0_2个1^取代的苯基）
和被〇-lfRa取代 的CH2烃链;其中所述烃链可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的；
[0055] R2独立地选自：Ch烷基和卤代Ch烷基；
[0056] R3独立地选自：Η和F;
[0057] R4独立地选自：Η和F;
[0058] R5独立地选自：CN、順2、-C0NH(Ci-6烷基）、R c、-C0NHS02 (Ci-4烷基）、-NHCOCH2SO2 (Ci-4 烷基）、-順⑶順％-4烷基）^OCOMKCp4烷基)和-C0NH(被0-1个俨取代的Ph);
[0059] R6独立地选自：卤素、被0-1个WCh烷基)2取代的Ch烷基、Ch烷氧基和C3-6环烷 基；
[0060] R7独立地选自：卤素、4烷基和4烷氧基；
[0061 ] Ra在每次出现时独立地选自：卤素、OH、Ci-4烷氧基、卤代G-4烷基和卤代G-4烷氧 基；
[0062] Rb在每次出现时独立地选自：卤素、OHXps烷基、Ch烷氧基、卤代Ci-8烷基和卤代 Cl-10烷氧基；
[0063] Re是包含碳原子和1-4个选自N、NRe、0和S杂原子的5-至6-元杂环；
[0064] Rg在每次出现时独立地选自：卤素、Ch烷基、烷氧基、卤代G-4烷基和卤代Cn 烷氧基；
[0065] m在每次出现时独立地为0、1、2或3;且 [0066] s在每次出现时独立地为1、2或3。
[0067]在第五个方面中，本发明提供了在任一上述方面的范围之内的式（Ila)或（lib)的 化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物：
[0068]
[0069]其中：
[0070] R1独立地选自：
印(Cm烃链;其中所述烃链可以 是直链的或支链的、饱和的或不饱和的）；；
[0071] R2独立地选自：CF3和CH3;
[0072] R5独立地选自：CN、四唑基、-⑶NHS02 (Ci-4烷基）、-NHC0CH2S02 (Ci-4烷基）和-C0NH (4-&-4 烷氧基-Ph);
[0073] R6独立地选自：?素、被0-1个Ν((^-4烷基)2取代的Ch烷基、Ch烷氧基和C3- 6环烷 基；
[0074] Rb独立地选自：-〇(CH2)i-6CF3和_0(CH 2)i-4CF2CF3;
[0075] Re独立地选自：-(012)16CF3和-(CH2)o-i(C 3-6环烷基）；且
[0076] Rg独立地选自：卤素和4烷氧基。
[0077] 在另一个方面中，本发明提供了在任一上述方面的范围之内的式（Ila)的化合物 或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物：
[0078]
[0079] 其中：
[0080] R1独立地选自：
和（Cks烃链；其中所述烃链可以 是直链的或支链的、饱和的或不饱和的）；
[0081 ] R2独立地选自：CF3和CH3;
[0082] R5独立地选自：CN、四唑基、-⑶NHS02 (Ci-4烷基）、-NHC0CH2S02 (Ci-4烷基）和-C0NH (4-&-4 烷氧基-Ph);
[0083] R6独立地选自：卤素、被0-1个Ν((^-4烷基)2取代的Ci-4烷基、Ch烷氧基和C3- 6环烷 基；
[0084] Rb独立地选自：-〇(CH2)i-6CF3和_0(CH 2)i-4CF2CF3;
[0085] Re独立地选自 和-(CftOo-KCs-6环烷基）；且
[0086] Rg独立地选自：卤素和&-4烷氧基。
[0087]在另一个方面中，本发明提供了在任一上述方面的范围之内的式（lib)的化合物 或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物：
[0088]
[0089] 其中：
[0090] R1独立地选自：
和(Cw烃链;其中所述烃链可以 是直链的或支链的、饱和的或不饱和的）；；
[0091] R2独立地选自：CF3和CH3;
[0092] R5独立地选自：CN、四唑基、-⑶NHS02 (Ci-4烷基）、-NHC0CH2S02 (Ci-4烷基）和-C0NH (4-&-4 烷氧基-Ph);
[0093] R6独立地选自：?素、被0-1个Ν((^4烷基)2取代的Ch烷基、Ch烷氧基和C3- 6环烷 基；
[0094] Rb独立地选自：-〇(CH2)i-6CF3和_0(CH 2)i-4CF2CF3;
[0095] Re独立地选自：-(012)16CF3和-(CH2)o-i(C 3-6环烷基）；且
[0096] Rg独立地选自：卤素和4烷氧基。
[0097]在第六个方面中，本发明包括在任一上述方面的范围之内的式（I)、（IIa)或（lib) 的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物，其中：
[0098] R1渴
[0099] 在第七个方面中，本发明提供了选自例示的实施例的化合物或其立体异构体、互 变异构体、药用盐或溶剂化物。
[0100]在另一个方面中，本发明提供了选自任一亚组列表的化合物或来自在任一上述方 面的范围之内的例示的实施例的单一化合物的化合物。
[0101]在另一个实施方案中，使用MGAT2LCMS测定，本发明的化合物具有彡ΙμΜ的 hMGAT2IC5〇值。
[0102] 在另一个实施方案中，使用MGAT2LCMS测定，本发明的化合物具有彡0.5μΜ的 hMGAT2IC5〇值。
[0103] 在另一个实施方案中，使用MGAT2LCMS测定，本发明的化合物具有彡Ο.ΙμΜ的 hMGAT2IC5〇值。
[0104] II.本发明的其它实施方案
[0105] 在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或 其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
[0106] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体及至少一种 本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
[0107] 在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体及治疗有效 量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
[0108] 在另一个实施方案中，本发明提供一种制备本发明化合物或其立体异构体、互变 异构体、药用盐或溶剂化物的方法。
[0109] 在另一个实施方案中，本发明提供一种制备本发明化合物或其立体异构体、互变 异构体、药用盐或溶剂化物的中间体。
[0110]在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含其它治疗剂。在 优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中该其它治疗剂为例如二肽基肽酶-IV (0??4)抑制剂（例如选自沙格列汀（8313811口1：；[11)、西他列汀（8；^3811口1：；[11)、维格列汀 (vildagliptin)及阿格列汀(alogliptin)的成员）。
[0111] 在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗与MGAT2有关的多种疾病或病症的方 法，其包括向需要此治疗的患者给予单独或任选与另一种本发明化合物及/或至少一种其 它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本发明化合物。
[0112] 可根据本发明预防、调节或治疗的与MGAT2的活性有关的疾病或病症的实例包括 (但不限于)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、 非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、视网膜病变、神经病变、 肾病变、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、异常心脏功能、心肌缺血、中风、代谢综 合征、尚血压、肥胖症、血脂异常、血脂异常、尚血脂症、尚甘油二酸酯血症、尚胆固醇血症、 低的高密度脂蛋白（HDL)、高的低密度脂蛋白（LDL)、非心脏性缺血、脂质障碍及青光眼。
[0113] 在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖 症、血脂异常及高血压的方法，其包括向需要此治疗的患者给予单独或任选与另一种本发 明化合物及/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本发明化合物。
[0114] 在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗糖尿病的方法，其包括向需要此治疗 的患者给予单独或任选与另一种本发明化合物及/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治 疗有效量的至少一种本发明化合物。
[0115] 在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗高血糖症的方法，其包括向需要此治 疗的患者给予单独或任选与另一种本发明化合物及/或至少一种其它类型的治疗剂组合的 治疗有效量的至少一种本发明化合物。
[0116] 在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗肥胖症的方法，其包括向需要此治疗 的患者给予单独或任选与另一种本发明化合物及/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治 疗有效量的至少一种本发明化合物。
[0117] 在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血脂异常的方法，其包括向需要此治 疗的患者给予单独或任选与另一种本发明化合物及/或至少一种其它类型的治疗剂组合的 治疗有效量的至少一种本发明化合物。
[0118] 在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗高血压的方法，其包括向需要此治疗 的患者给予单独或任选与另一种本发明化合物及/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治 疗有效量的至少一种本发明化合物。
[0119] 在另一个实施方案中，本发明提供一种用于疗法中的本发明化合物。
[0120] 在另一个实施方案中，本发明提供一种本发明化合物，其用于治疗与MGAT2有关的 多种疾病或病症的疗法中。
[0121] 在另一个实施方案中，本发明亦提供本发明化合物的用途，其用于制备用以治疗 与MGAT2有关的多种疾病或病症的药物。
[0122] 在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗与MGAT2有关的多种疾病或病症的方 法，其包括向有需要患者给予治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发 明化合物。优选地，第二治疗剂为例如二肽基肽酶_IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀、西 他列汀、维格列汀、利拉利汀（1 inagl iptin)及阿格列汀的成员）。
[0123] 在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物 与其它治疗剂的组合制剂。
[0124] 在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于治疗多种与MGAT2有关的 疾病或病症的本发明化合物与其它治疗剂的组合制剂。
[0125] 需要时，本发明化合物可与一或多种其它类型抗糖尿病剂及/或一或多种其它类 型治疗剂组合使用，其可呈同一剂型经口给药、呈分开的口服剂型给药或通过注射给药。可 任选与本发明MGAT2抑制剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种 抗糖尿病剂或抗高血糖剂，其可呈同一剂型经口给药、呈分开的口服剂型给药或通过注射 给药，以产生额外的药理学效益。
[0126] 与本发明MGAT2抑制剂组合使用的抗糖尿病剂包括(但不限于)胰岛素促分泌剂或 胰岛素敏感剂、其它MGAT2抑制剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于二肽基肽酶IV (DPP4)抑制剂(例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格利汀及维格列汀）、双胍(例如，二 甲双胍(metformin)及苯乙双胍(phenformin))、磺酰脲(例如，格列本脲(glyburide)、格列 美脲（glimepiride)及格列吡嗪（glipizide))、葡萄糖苷酶抑制剂（例如，阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇（migl itol))、PPAR γ激动剂（例如噻唑啶二酮，例如罗格列酮 (rosiglitazone)及R比格列酮(pioglitazone))、PPARa/ γ双重激动剂（例如，莫格列他 (muraglitazar)、特撒格列他(tesaglitazar)及阿格列他(aleglitazar))、葡糖激酶活化 剂、GPR40受体调节剂（例如了六1(-875)、6?1?119受体调节剂（例如，]\?乂-2952、？3期21及 APD597)、钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂(例如，达帕格嗪(dapagliflozin)、卡娜格嗪 (canaglif lozin)及利马格嗪（remaglif lozin))、1 lb-HSD-l抑制剂（例如MK-0736、 BI35585、BMS-823778及LY2523199)、淀粉素类似物（例如普兰林肽(pramlintide))、瘦素信 号传导调节剂(例如美曲普汀(metreleptin))及/或胰岛素。
[0127] 本发明MGAT2抑制剂也可任选与一或多种降低食欲剂及/或减肥剂组合采用，这些 降低食欲剂及/或减肥剂为（例如）安非拉酮（d i e t h y 1 p r 〇 p i ο η )、苯甲曲秦 (phendimetrazine)、芬特明（phentermine)、奥利斯1 特（orlistat)、西布曲明 (sibutramine)、洛凯西林（lorcaserin)、普兰林肽（pramlintide)、托吡酯（topiramate)、 MCHR1受体诘抗剂、胃泌酸调节素（oxyntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、淀粉素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替利斯特(ceti 1 istat)、5HT2c受 体调节剂等。本发明化合物也可与高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽 (6叉61^衍(^)、利拉鲁肽（1化38111衍(16)、6?1?-1(1-36)酰胺、61^-1(7-36)酰胺、61^-1(7-37))组合采用，这些药物可经由注射、经鼻内或通过经真皮或经颊装置给药。
[0128] 本发明MGAT2抑制剂也可任选与一或多种其它类型治疗剂组合采用，这些其它类 型治疗剂为(例如)DGAT抑制剂、LDL降低药(例如他汀（s tat in) (HMG CoA还原酶抑制剂)或 胆固醇吸收抑制剂）、PCSK9调节剂、增加 HDL的药物(例如CETP抑制剂）。
[0129] 本发明可以其它特定形式体现，此并不背离其精神或基本特征。本发明涵盖本文 所提及的本发明优选方面的所有组合。应理解，本发明的任一及所有实施方案可结合任一 其它实施方案或多个实施方案来阐述其它实施方案。亦应理解，实施方案的每一个别要素 为自身独立的实施方案。另外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一及所有其 它要素组合以阐述其它实施方案。
[0130] III.化学
[0131] 在说明书及随附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体及光学异构体 及存在这些异构体的其外消旋物。术语"立体异构体"是指具有相同化学组成，但关于原子 或基团的空间排列不同的化合物。除非另外指出，否则所有手性(对映异构及非对映异构） 及外消旋形成均在本发明的范围内。术语"手性"是指具有镜像配对体的不可重叠性的分 子，而术语"非手性"是指可与其镜像配对体重叠的分子。术语"外消旋混合物"及"外消旋 体"是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其不具有光学活性。
[0132] 化合物中也可存在C = C双键、C = N双键、环系统等的许多几何异构体，且所有这些 稳定异构体皆涵盖于本发明内。阐述本发明化合物的顺式及反式(或E-及Z-)几何异构体且 可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。
[0133] 本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通 过由光学活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物及其中制得的中 间体的所有方法皆视为本发明的一部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可 通过常规方法(例如通过色谱或分步结晶)进行分离。
[0134] 取决于方法条件，以游离（中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物 的游离形式及盐皆属于本发明范围内。若期望，则可将化合物的一种形式转化成另一形式。 可将游离碱或酸转化成盐;可将盐转化成游离化合物或另一盐;可将本发明异构体化合物 的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形式及盐可以多种互变异构体形式存 在，其中氢原子转置至分子的其它部分上且由此分子原子之间的化学键发生重排。应理解， 可存在的所有互变异构体形式皆包含于本发明内。
[0135] 除非另有说明，否则认为化合价未被满足的任何杂原子具有足以满足所述化合价 的氢原子。
[0136] 本文所用的术语"烷基"或"亚烷基"意欲包括具有指定碳原子数的支链及直链饱 和脂肪族烃基。举例而言，"(^-(：12烷基"或"&- 12烷基"（或亚烷基）意欲包括Q、C2、C3、C4、C5、 C6、C7、C8、C9、C1()、Cn及C 12烷基；"〇4-&8烷基"或 "C4-is烷基"（或亚烷基)意欲包括C4、C5、C6、C7、 C8、C9、C1Q、Cn、C12、C13、Cm、C 15、C16、C17及C18烷基。另外，举例而言，"&-C6烷基"或 "&―6烷基" 表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代(其中至少一个氢由另一化学基 团代替）。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基（例如，正丙基及异丙基）、丁 基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基）。在使用"Co烷基" 或"Co亚烷基"时，其意欲表示直接键。
[0137] "烯基"或"亚烯基"意欲包括具有指定碳原子数及一或多个、优选地一至两个碳_ 碳双键(其可存在于沿链的任一稳定点处）的直链或支链构型的烃链。举例而言，"C 2_C6烯 基"或"C2-6烯基"（或亚烯基）意欲包括C 2、C3、C4、(：5及(：6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯 基、1 _丙烯基、2-丙烯基、2_ 丁烯基、3_ 丁烯基、2_戊烯基、3_戊烯基、4_戊烯基、2_己烯基、3_ 己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
[0138] "炔基"或"亚炔基"意欲包括具有直链或支链构型且具有一或多个、优选地一至三 个可存在于沿链的任一稳定点处的碳-碳三键的烃链。举例而言，"C 2-C6炔基"或"C2-6炔基" (或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基;例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
[0139] 当使用术语"经链"时，除非另作说明，否则其意欲包括"烷基"、"烯基"及"炔基"。 [0140]术语"烷氧基"或"烷基氧基"指-0-烷基。举例而言，"&-C6烷氧基"或"&- 6烷氧基" (或烷基氧基）意欲包括Cl、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。实例性烷氧基包含但不限于甲氧基、乙 氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，"烷基硫基（alkylthio)或 "硫代烷氧基"（thioalkoxy)表示指定数量的碳原子经由硫桥进行连接的如上文所定义的 烷基，例如甲基 -S-及乙基-S-。
[0141] "卤代"或"卤素"包括氟、氯、溴及碘。"卤代烷基"意欲包括具有指定碳原子数且经 1或多个卤素取代的支链及直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2_三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。 卤代烷基的实例亦包括意欲包括具有指定碳原子数且经1或多个氟原子取代的支链及直链 饱和脂肪族烃基的"氟烷基"。
[0142] "卤代烷氧基"或"卤代烷基氧基"表示指定数量的碳原子经由氧桥进行连接的如 上文所定乂的卤代烷基。举例而目，"卤代Cl-6烷氧基意欲包括卤代&、〇2、〇3、〇4、〇5及〇6烧氧 基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似 地，"卤代烷基硫基"（haloalkylthio)或"卤代硫代烷氧基"（thiohaloalkoxy)表示指定数 量的碳原子经由硫桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基;例如三氟甲基-s-及五氟乙基-S-〇
[0143] 术语"环烷基"是指经环化的烷基，其包括单环、双环或多环环系。举例而言，"C3至 C6环烷基"或"C3-6环烷基"意欲包括(：3工 4、(：5及(：6环烷基。实例环烷基包括(但不限于）环丙 基、环丁基、环戊基、环己基及降冰片烷基。支链环烷基（诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙 基)包括于"环烷基"的定义中。术语"环烯基"是指环化的烯基。C4-6环烯基意欲包括(：4工 5及 C6环烯基。实例环烯基包括(但不限于)环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。
[0144] 本文所用的"碳环"、"碳环基"或"碳环残基"意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7_或8 员单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13员二环或三环，其中的任一者可为饱和的、部 分不饱和的、不饱和的或芳族。这些碳环的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环 戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二 烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷）、[2.2.2]二环辛烷、芴 基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基（四氢萘）。如上文所显示，桥接环亦包 含于碳环的定义内（例如，[2.2.2]二环辛烷）。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、苯基、二氢茚基及四氢萘基。在使用术语"碳环"时，其意欲包含"芳 基"。在一或多个、优选地一至三个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，则产生桥接环。优选的 桥为一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。在环为桥接环时，所提及的环 取代基也可存在于桥上。
[0145] 本文所用的术语"二环碳环"或"二环碳环基团"意指含有两个稠合环且由碳原子 组成的稳定9-或10-元碳环环系。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环;且第 二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元碳环。二环碳环基团可在会得到稳定结构的 任一碳原子处连接至其侧基。若所得化合物稳定，则本文所阐述的二环碳环基团可在任一 碳上经取代。二环碳环基团的实例为但不限于萘基、1，2_二氢萘基、1，2,3,4_四氢萘基及茚 满基。
[0146] "芳基"是指单环或二环芳族烃，包括例如苯基及萘基。芳基部分已众所周知且描 述于例如Lewis, R.J.等人，Hawley's Condensed Chemical Dictionary,第15版， John.Wiley&Sons，Inc·，New York(2007)。"C6-iq芳基"是指苯基及萘基。
[0147] 如本申请所用，术语"苄基"是指一个氢原子由苯基代替的甲基。
[0148] 如本申请所用，术语"杂环"、"杂环基"或"杂环基团"意指稳定的3-、4-、5-、6-或7_ 元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的 或完全不饱和的，且其含有碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、0及S的杂原子;且包含任一 上文所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮及硫杂原子可任选发生氧化(亦即，N-0及 S(0)P，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代（亦即，若定义，则为N或NR，其中R为Η 或另一取代基）。杂环可在会得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得 化合物稳定，则本文所阐述的杂环可在碳或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选季铵化。若 杂环中的S及0原子总数超过1，则这些杂原子优选地彼此不相邻。优选地，杂环中的S及0原 子总数不大于1。在使用术语"杂环"时，其意欲包括杂芳基。
[0149] 杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基<^6]12〇1：11；[0；1^1^^1171)、苯并噻吩基(^611201：11；[0卩1161171)、苯并噁唑基、苯并[1惡 唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉 基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2Η，6Η-1，5,2-:_ 嗪基、二氢呋喃并[2，3-b ]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1Η-吲唑 基、咪唑并吡啶基、二氢吲哚基（indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红基 (isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻 唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢 异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑 基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶 基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、 4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、 吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、 吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎 宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2,5-噻二嗪基、1，2,3_噻二 唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并 吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2， 4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及咕吨基。还包括含有(例如)上述杂环的稠合环及 螺环化合物。
[0150] 5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡 嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二 唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、 1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑 基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红基、异喹啉基、八氢异喹啉 基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑 并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
[0151] 5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪 基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑 基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。还包括含有（例 如)上述杂环的稠合环及螺环化合物。
[0152] 本文所用的术语"二环杂环"或"二环杂环基团"意指稳定9-或10-元杂环环系，其 含有两个稠合环且由碳原子及1、2、3或4个独立地选自N、0及S的杂原子组成。在该两个稠合 环中，一个环为5-或6-元单环芳族环，其包括5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，其各 自稠合至第二环。第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元单环，且包括5-元杂环、 6-元杂环或碳环(前提为在第二环为碳环时第一环并非苯并环）。
[0153] 二环杂环基团可在会得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所 得化合物稳定，则本文所阐述的二环杂环基团可在碳或氮原子上经取代。若杂环中的S及0 原子总数超过1，则这些杂原子优选地彼此不相邻。优选地，杂环中的S及0原子总数不大于 1〇
[0154] 二环杂环基团的实例为但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异 吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、 5，6，7，8-四氢-喹啉基、2.3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基及1，2，3， 4-四氢-喹唑啉基。
[0155] 本文所用的术语"芳族杂环基团"或"杂芳基"意指包含至少一个诸如硫、氧或氮的 杂原子环成员的稳定单环及多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒 嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基及苯并二 噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代（即，若定义，则为N或NR，其中R 为Η或另一取代基）。氮及硫杂原子可任选发生氧化(即，N-0及S(0)P，其中p为0、1或2)。
[0156] 5-至6-元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡 嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑 基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
[0157] 桥接环还包括于杂环的定义中。在一个或多个、优选地一至三个原子（即，C、0、N或 S)连接两个非相邻的碳或氮原子时，则产生桥接环。桥接环的实例包括但不限于一个碳原 子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。 在环为桥接环时，所提及的环取代基也可存在于桥上。
[0158] 术语"抗衡离子"用于表示带负电物质（例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根及硫 酸根)或带正电物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铵离子(R nNHm+，其中n = 0-4且m = 0-4) 等)。
[0159] 在环结构内使用虚环时，此表明该环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
[0160] 本文所用的术语"胺保护基团"意指在有机合成技术中已知用于保护氨基团的任 一基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻 胺碱及环化剂为稳定的。符合这些准则的这些胺保护基团包括列于Wuts，P.G.M.及Greene， T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)及The Peptides: Analysis，Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press，New York(1981)(其公开内容以引 用方式并入本文中）中的那些。胺保护基团的实例包括但不限于下列类型：（1)酰基类型，例 如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基及对甲苯磺酰基；（2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基 氧基羰基(Cbz)及经取代苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-芴基甲基氧基 羰基(Fmoc); (3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基 甲氧基羰基及烯丙基氧基羰基；（4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基及金刚 烷基氧基羰基；（5)烷基类型，例如三苯基甲基及苄基；（6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅 烧；（7)含有硫醇的类型，例如苯基硫代幾基及二硫杂瑰?自醜基;及(8)烷基类型，例如二苯 基甲基、甲基及苄基;及经取代烷基类型，例如2,2,2_三氯乙基、2-苯基乙基及叔丁基;及三 烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
[0161]如本文中所提及，术语"经取代"意指至少一个氢原子经非氢基团代替，前提为维 持正常化合价且该取代得到稳定化合物。本文所用的环双键为形成于两个相邻环原子之间 的双键(例如，C = C、C = N或Ν=Ν)。
[0162]在本发明化合物上存在氮原子（例如，胺）的情形下，可通过使用氧化剂（例如， mCPBA及/或过氧化氢)进行处理而将这些氮原子转化成Ν-氧化物以获得本发明的其它化合 物。因此，所显示及主张的氮原子皆视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N-0)衍生物二者。
[0163 ]当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均 独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，举例而言，若显示基团经0-3个R取代，则 该基团可任选经至多三个R基团取代，且在每次出现时独立于R的定义来选择R。
[0164] 在键结至取代基的键显示为与连结环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键结 至该环上的任一原子上。在列出取代基但未指明该取代基中键结至具有给定式的化合物的 其余部分上的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任一原子来键结。
[0165] 取代基及/或变量的组合仅在这些组合得到稳定化合物时才允许存在。
[0166] 本申请所用的词组"药用的"是指那些如下化合物、材料、组合物及/或剂型：在合 理医疗判断的范围内，其适用于接触人类及动物的组织而无过高毒性、刺激性、过敏反应 及/或其它问题或并发症并与合理的效益/风险比率相称。
[0167] 本发明化合物可形成亦在本发明范围内的盐。除非另外指出，否则提及本发明化 合物应理解为包括提及其一种或多种盐。优选药用盐。然而，其它盐可适用于例如制备期间 可采用的分离或纯化步骤，且因此涵盖在本发明范围内。
[0168] 本文所用的"药用盐"指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来 修饰母体化合物。药用盐的实例包括但不限于碱性基团（例如胺）的无机或有机酸盐;及酸 性基团（例如羧酸)的碱性或有机盐。药用盐包括(例如）自无毒无机或有机酸形成的母体化 合物的常规无毒盐或季铵盐。举例而言，这些常规无毒盐包括那些源自无机酸的盐，这些无 机酸为(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸及硝酸;及自有机酸制得的盐，这些有机 酸为(例如）乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、 扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯 甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸等。
[0169]本发明的药用盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。 通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶 剂中或在二者的混合物中进行反应来制备这些盐;通常，非水性介质优选，例如乙醚、乙酸 乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Allen，L.V. Jr ·编；Pharmaceutical Press，London，UK(2012)(其公 开内容以引用方式并入本文中）。
[0170]此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围及主旨内的前药为在活体内转化 以提供生物活性剂（亦即，式I化合物）的任一化合物。前药的各种形式在本领域已众所周 知。这些前药衍生物的实例可参见如下：
[0171] a)Bundgaard，H.，ed.，Design of Prodrugs，Elsevie;r(1985)和Widder，K.等人， eds·，方法in Enzymology，112:309_396，Academic Press(1985);
[0172] b)Bundgaard，H.，第5章 ，''Design and Application of Prodrugs^,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191 页，Krogsgaard-Larsen，P ·等人，eds ·， Harwood Academic Publishers(1991)；
[0173] c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；
[0174] d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm. Sci · ,77:285( 1988);
[0175] e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull ·，32:692( 1984);和
[0176] f)Rautio,J. ,ed. ,Prodrugs and Targeted Delivery(方法and Principles in Medicinal Chemistry),第47卷，Wiley_VCH(2011)。
[0177] 含有羧基的化合物可形成生理学可水解的酯，这些酯通过在机体中自身水解以得 到式I化合物来用作前药。优选地口服给药这些前药，这是因为在许多情形下主要在消化酶 的影响下发生水解。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或那些在血液中发生水解的 情形。式I化合物的生理学可水解酯的实例包括&- 6烷基、烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满 基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、&-6烷酰氧基_&- 6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基 甲基或丙酰基氧基甲基）、Cm烷氧基羰基氧基_&-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙 氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、（5-甲基2-氧代-1，3-二氧 杂环戊烯4-基）-甲基）的酯及用于（例如）青霉素（penicillin)及头孢菌素 (cephalosporin)技术中的其它熟知生理学可水解酯。可通过本领域已知的常规技术来制 备这些酯。
[0178] 前药的制备在本领域中为熟知的且描述于例如King，F.D.编，Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK (第 2版，再版，2006) ;Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and ffiley-VCH,Zurich, Switzerland(2003);Wermuth，C.G.编，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版， Academic Press，San Diego，CA(2008)〇
[0179] 本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具 有相同原子数但具有不同质量数的原子。概括举例而言但不加以限制，氢的同位素包含氘 及氚。碳的同位素包括 13c及14c。同位素标记的本发明化合物通常可通过那些本领域技术人 员所熟知的常规技术来制备，或可通过与本文所述方法类似的那些方法使用适当同位素标 记试剂代替以其它方式采用的未标记试剂来制备。
[0180] 术语"溶剂化物"意指本发明化合物与一或多种溶剂分子(有机或无机）的物理缔 合。此物理缔合包括氢键结。在某些情形下，举例而言，在一或多种溶剂分子纳入结晶固体 的晶格中时，溶剂化物能够分离。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排布及/或无序排布存 在。溶剂化物可包括化学计量或非化学计量量的溶剂分子。"溶剂化物"涵盖溶液相及可分 离溶剂化物。实例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物及异丙醇化物。溶 剂化方法在本领域已众所周知。
[0181] 如本申请所用，"多晶型物"是指具有相同化学结构/组成但形成晶体的分子及/或 离子的空间排列不同的结晶形式。可提供呈非晶形固体或结晶固体形式的本发明化合物。 可采用冷冻干燥以提供呈固体形式的本发明化合物。
[0182] 所有测量都带有实验误差，并且是在本发明的构思之内。
[0183] 当本发明通过任何一个所公开的图或表格来描述或表征时，应理解在实验和技术 的限制和/或误差限范围内的所有变化都被考虑。
[0184] 如本申请所用的缩写如下定义："IX"为一次，"2X"为两次，"3X"为三次，"°C"为 摄氏度，"eq"为当量，"g"为克，"mg"为毫克，"L"为升，"mL"为毫升，"μΓ为微升，"N"为当量 浓度，"Μ"为摩尔浓度，"mmol"为毫摩尔，"min"为分钟，"h"为小时，"rt"为室温，"RT"为保留 时间，"atm"为大气压，"psi"为镑/平方英寸，"cone."为浓缩，"aq"为"水性"，"sat"或"sat ' d"为饱和，"MW"为分子量，"mp"为熔点，"MS"或"Mass Spec"为质谱，"ESI"为电喷雾电离质 谱法，"HR"为高分辨率，"HRMS"为高分辨率质谱，"LCMS"为液相色谱质谱，"HPLC"为高效液 相色谱，"RP HPLC"为反相HPLC，"TLC"或"tic"为薄层色谱，"NMR"为核磁共振光谱，"nOe"为 核奥弗豪泽效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，ulH"为质子，"δ"为德 耳塔(delta)，"s"为单峰，"d"为二重峰，"t"为三重峰，"q"为四重峰，"m"为多重峰，"br"为 宽的，"Hz"为赫兹且V'、"β"、"R"、"S"、"E"、"Z"及"ee"为本领域技术人员熟悉的立体化学 命名。
[0185] Me 甲基
[0186] Et 乙基
[0187] pr 丙基
[0188] i-Pr 异丙基
[0189] Bu 丁基
[0190] i-Bu 异丁基
[0191] t-Bu 叔丁基
[0192] Ph 苯基
[0193] Bn 苄基
[0194] Hex 己烷
[0195] MeOH 甲醇
[0196] EtOH 乙醇
[0197] i-PrOH 或 IPA 异丙醇
[0198] AcOH 或 HOAc 乙酸
[0199] Ag2C03 碳酸银
[0200] AgOAc 乙酸银
[0201] CDC13 氘代氯仿
[0202] CHCls 氯仿
[0203] cDNA 互补 DNA
[0204] DCC Ν,Υ-二环己基碳二亚胺
[0205] DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
[0206] DMA 二甲基胺
[0207] DME 二甲醚
[0208] DMF 二甲基甲酰胺
[0209] DMS0 二甲基亚砜
[0210] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0211] EDTA 乙二胺四乙酸
[0212] EtOAc 乙酸乙酯
[0213] Et20 乙醚
[0214] AlCb 氯化铝
[0215] Boc 叔丁基氧基羰基
[0216] CH2CI2 二氯甲烷
[0217] CH3CN 或 ACN 乙腈
[0218] Cs2C〇3 碳酸铯
[0219] HC1 盐酸
[0220] H2SO4 硫酸
[0221 ] K2CO3 碳酸钾
[0222] KCN 氰化钾
[0223] mCPBA或m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
[0224] Pd/C 钯/炭
[0225] PhS02Cl 苯磺酰氯
[0226] i-Pr2NEt 二异丙基乙基胺
[0227] PS 聚苯乙烯
[0228] SFC 超临界流体色谱法
[0229] Si02 二氧化硅
[0230] SnCl2 氯化锡（II)
[0231] TBAT 三苯基二氟硅酸四丁基铵
[0232] TEA 三乙胺
[0233] TFA 三氟乙酸
[0234] THF 四氢呋喃
[0235] KOAc 乙酸钾
[0236] MgS04 硫酸镁
[0237] NaCl 氯化钠
[0238] NaH 氢化钠
[0239] NaHCOs 碳酸氢钠
[0240] NaOH 氢氧化钠
[0241] Na2S03 亚硫酸钠
[0242] Na2S04 硫酸钠
[0243] 順3 氨
[0244] NH4C1 氯化铵
[0245] NH40H 氢氧化铵
[0246] LG 离去基团
[0247] Pd2dba3 三（二亚苄基丙酮）二钯（〇)
[0248] SELECTFL.UOR? N-氟甲基-三乙二胺二（四氟硼酸盐）
[0249] 可以有机合成领域技术人员已知的诸多方式来制备本发明化合物。可使用下述方 法以及合成有机化学技术已知的合成方法或通过那些本领域技术人员所了解的其变化形 式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于阐述于下文中的那些。在适用于所用试剂 及材料且适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域技术人员应理 解，分子上存在的官能团应与所提出的转变一致。这有时需要加以判断以改变合成步骤的 顺序或选择一种特定方法方案(与另一方案相比）以获得期望的本发明化合物。
[0250] 可使用此部分中所阐述的反应及技术来制备本发明的新颖化合物。另外，在下文 所阐述合成方法的说明中，应理解，所有所提出反应条件(包括所选溶剂、反应气氛、反应温 度、实验持续时间及后处理操作)均选择用于该反应的标准条件，这些条件应易于由本领域 技术人员认识到。本领域技术人员将易于明了与反应条件相容的取代基限制且然后必须使 用替代方法。
[0251]合成
[0252]式（I)化合物可通过以下方案及工作实施例、及本领域技术人员所用的相关公开 的文献操作中所述的示例性方法来制备。这些反应的示例性试剂及操作呈现于下文及工作 实施例中。以下方法中的保护及脱保护可通过本领域中一般已知的操作进行（参见例如 Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley(2007))。有 机合成及官能团转化的通用方法见于：Trost，Β·Μ·等人编，Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Eff iciency in Modern Organic Chemistry， Pergamon Press，New York，NY( 1991); Smith，M · B ·等人，March ' s Advanced Organic Chemistry: Reactions，Mechanisms，and Structure·第6片反，Wiley&Sons，New York，NY (2007);1(&七1'；^21^，六.1?.等人编，〇〇111卩^116118 ive Organic Functional Groups Transformations II，第2 片反，Elsevier Science Inc., Tarrytown , NY(2004)；Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc·，New York，NY (1999)，及其中的参考文献。
[0253] 式（I)的化合物(单一对映异构体，其中R3 = R4 = H)可以根据方案1来制备。在合适 的路易斯酸诸如Ti(0Et)4的存在下在溶剂诸如THF中在回流温度将酮1与2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺搅拌，得到亚胺2。可以使用其它路易斯酸、溶剂和温度，由本领域技术人员来确定。 在碱诸如LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA的存在下在非质子溶剂诸如THF或乙醚中在-78°C至 环境温度的温度将亚胺2用酮3烷基化，得到β-氨基酮4(为两种非对映异构体的混合物），其 可以通过硅胶色谱法分离，得到期望的异构体5。可以使用其它金属烯醇式盐（诸如烯醇 钛）、溶剂和温度，由本领域技术人员来确定（Tang，Τ.Ρ.等人，J.Org.Chem. ,64:12-13 (1999)，J·Org· Chem.，67:7819-7832(2002))。优选地，手性S-或R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 可以任选地用于产生亚胺2的每种光学纯对映异构体，其可以允许手性诱导以制备非对映 异构体富集的酮5。在这些情况下，产物混合物可以进一步通过硅胶色谱法纯化，得到具有〉 97%的非对映异构体过量的期望的产物。使用HC1在合适的溶剂诸如MeOH中将由此形成的 β-亚磺酰氨基酮5脱保护，得到β-氨基酮6。可以采用用于移去叔丁基亚磺酰基的其它条件， 由本领域技术人员来确定。使用在方案2中所述的条件将β-氨基酮6用羧酸7酰化，得到β-酮 酰胺8。在室温在合适的溶剂诸如乙醇中用碱诸如乙醇钠搅拌β-酮酰胺8,得到具有式(I)的 化合物。
[0254] 方案 1
[0255]
[0256] 可替换地，式（I)的化合物(其中R3 = R4 = H)可以根据方案2来制备。可以在合适的 路易斯酸诸如Ti(0Et)4的存在下在溶剂诸如THF中在从室温至回流的温度使酮1与2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺反应，得到亚胺2。可以使用其它路易斯酸、溶剂和温度，由本领域技术人 员来确定。在合适的非质子溶剂诸如THF或乙醚中将亚胺2用酯的烯醇化物烷基化(起始于-78°C，然后温热至0°C或室温），得到保护的β-亚磺酰氨基酮9(为两种非对映异构体的混合 物），其可以通过硅胶色谱法分离，得到每种单独的手性化合物。通过在_78°C至环境温度的 温度在非质子溶剂诸如THF或乙醚中用合适的碱诸如LHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA处理酯(诸 如乙酸甲酯)来实现酯的烯醇化物的产生。可以使用其它金属烯醇式盐(诸如烯醇钛）、溶剂 和温度，由本领域技术人员来确定（Tang, T.P.等人，J.Org.Chem. ,64:12-13(1999)， J.Org.Chem.，67:7819-7832(2002))。优选地，手性S-或R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺可以任 选地用于产生亚胺8的每一种光学纯对映异构体，其可以允许手性诱导以制备非对映异构 体富集的酯9。在这些情况下，产物混合物可以进一步通过硅胶色谱法纯化，得到具有>97 % 的非对映异构体过量的期望的产物。在合适的溶剂诸如MeOH或二噁烷中使用酸诸如HC1和 TFA移去9的叔丁基亚磺酰基，产生氨基酯10。可以采用用于移去叔丁基亚磺酰基的其它条 件，由本领域技术人员来确定。将β-氨基酮10用羧酸11酰化，得到β-酮酰胺12。用碱诸如乙 醇钠在合适的溶剂诸如乙醇中在室温至80°C搅拌β-酮酰胺12,提供了环状烯醇13。其它条 件也可以用于产生环化，由本领域技术人员来确定。当在高温在惰性溶剂诸如甲苯中用化 学计量的氯化剂诸如P0C13处理时，化合物13转化成单氯化物14。然后通过Suzuki-型交叉 偶联反应可以使氯化物14与各种硼酸试剂反应，产生式(I)的化合物。硼酸试剂、催化剂、配 体、碱、溶剂和温度的选择在文献中有详细记载，并且可以由本领域技术人员适当地选择。 可替换地，通过亲核取代反应可以使氯化物14与含N杂环16反应，产生式(I)的化合物。 [0257]方案 2
[0258]
[0259] 如方案3所示，非商品化的α，α，α-三氟酮1(其中R2 = CF3)可以从相应的醛17来制 备。在氟化物源例如氟化铯的存在下使用合适的溶剂如二甲氧基乙烷在室温使醛17与三甲 基_(三氟甲基）甲硅烷反应。也可以采用其它氟化物源诸如氟化氢钾或三苯基二氟硅酸四 丁基铵，和其它溶剂诸如THF或乙腈和甲醇。使用例如戴斯-马丁高碘烷在合适的溶剂诸如 CH2C12中氧化三氟甲基醇18。
[0260] 方案 3
[0261]
[0262] IV.生物学
[0263] 在哺乳动物中，存在两个甘油三酯合成路径:甘油-3-磷酸酯路径及单酰基甘油路 径。前者主要负责诸如脂肪、肝、骨骼肌等周边组织中的能量储存；后者为小肠中所发生的 饮食脂肪吸收所必需的。在摄入饮食脂肪时，胰脂肪酶将甘油三酯消化成游离脂肪酸及2-单酰基甘油，游离脂肪酸及2-单酰基甘油由肠上皮肠细胞吸收。在处于肠细胞内侧后，游离 脂肪酸及2-单酰基甘油用作构造块(building block)来通过两个连续酰化步骤再合成甘 油三酯；首先为MGAT酶反应且然后为DGAI1酶反应。然后将甘油三酯纳入乳糜微粒中且分泌 至淋巴中以用作供应用于机体的能量。
[0264] 单酰基甘油酰基转移酶2(MGAT2)为属于二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)基因家 族的膜结合酰基转移酶。其高度且选择性地表达于小肠中。小鼠中MGAT2的遗传缺失降低了 经口摄入的甘油三酯的吸收速率，从而表明MGAT2对于肠 MGAT/DGAT路径而言发挥重要作用 [Yen, C.L.等人，Nat.Med. ,15(4) :442-446(2009) ;0kawa，M.等人， Biochem. Biophys ·Res · Commun ·，390(3): 377-381 (2009)]。在使用高脂肪饮食长期攻击时， 与变胖的野生型小鼠相比，MGAT2基因敲除小鼠可限制高脂肪进食的影响且显示较低体重、 较少肥胖及较少肝脂肪积累。与在高脂肪攻击之后的高胰岛素血症野生型小鼠相比，MGAT2 缺失使得胰岛素含量变正常且减少禁食葡萄糖。在葡萄糖耐受性测试中，其亦具有改良的 葡萄糖漂移。与其改良的血糖特征相比，MGAT2基因敲除的小鼠亦具有增加的GLP1(显著影 响葡萄糖代谢的肠降血糖素胃肠激素）含量[Yen，C.L.等人，Nat.Med. ,15(4):442-446 (2009)]。总而言之，预计经由药理学干预抑制MGAT2会提供与基因敲除的小鼠中所显示相 同的益处，例如防止体重增加或反过来而言减小脂肪身体质量。此外，抑制MGAT2将改良胰 岛素敏感性及葡萄糖代谢，此会降低II型糖尿病的患病率或治疗糖尿病病症。
[0265] 亦期望且优选地寻找与已知抗糖尿病剂相比在一或多种下列种类中具有有利及 改良特性的化合物，这些种类的特性以实例给出且并不意欲加以限制：（a)药物代谢动力学 性质，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；（b)药物性质；（c)剂量需求；（d)降低血液药 物浓度峰谷特性的因数；（e)增加受体处的活性药物浓度的因数；（f)降低临床药物-药物相 互作用倾向的因数；（g)降低不利副作用的可能的因数，包含选择性对其它生物靶标;及(h) 改良治疗指数，其具有较小低血糖症倾向。
[0266] 如本申请所用，术语"患者"涵盖所有哺乳动物物种。
[0267] 如本申请所用，术语"个体"是指可受益于用MGAT2抑制剂处理的任何人类或非人 类生物体。示例性个体包括具有任何代谢疾病风险因素的任何年龄的人类。常见风险因素 包括(但不限于)年龄、性别、体重、家族病史或关于胰岛素抗性的病征，诸如黑棘皮病、高血 压、血脂异常或多囊性卵巢综合征(PC0S)。
[0268] 如本申请所用，"治疗（treating/treatment)"涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾 病状态，且包括：（a)抑制该疾病状态，亦即使其显现停滞；（b)减轻该疾病状态，亦即致使该 疾病状态消退及/或(c)预防哺乳动物发生该疾病状态，尤其在此类哺乳动物易感染该疾病 状态但尚未诊断为患有该疾病状态时。
[0269] 如本申请所用，"预防(preventing/prevention)"涵盖哺乳动物、尤其人类的无症 状性疾病状态的预防性治疗（亦即预防及/或风险降低），旨在降低临床疾病状态出现出现 概率。基于已知与母体相比会增加遭受临床疾病状态风险的因素选择用于预防性疗法的患 者。"预防"疗法可分成(a)-级预防及(b)二级预防。一级预防定义为治疗尚未显示临床疾 病状态的个体，然而二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态第二次出现。
[0270]如本申请所用，"风险降低"或"降低风险"涵盖降低显现临床疾病状态的发生率的 疗法。因而，一级及二级预防疗法为风险降低的实例。
[0271 ] "治疗有效量"意欲包括单独或组合给予时有效抑制MGAT2及/或预防或治疗本申 请所列举的病症的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指无论连续或同时以组 合方式给予均会产生预防或治疗效应的活性成分的组合量。
[0272] 测定方法
[0273] MGAT LCMS测定
[0274] 在CorningFAi乂、96孔聚丙烯培养板中，在总体积为60yL的50mM磷酸钾缓冲 液(pH 7.4)中进行1?^1'酶反应，该缓冲液含有最终浓度为10(^的2-油酰甘油、15以1油酰 基-辅酶A及Sf9细胞膜表达的0.0013ygAiL人类或小鼠 MGAT-2或0.0026ygAiL大鼠重组 MGAT-2。测定培养板穿过全自动机器人系统且每分钟震荡5秒总共持续10分钟。接着用120μ L含有lyg/mL 1，2-二硬脂酰基-外消旋甘油作为内部标准物的冰冷甲醇淬灭反应混合物。 震荡培养板2分钟且短暂离心以移除蛋白质沉淀。在离心旋转之后，将样品转移至LC/MS兼 容性PCR培养板中。对于LC/MS分析而言，使用ThermoFisher Surveyor栗利用Waters SYMMETRY? C8，50 X 2.1mm柱以用于酶产物的色谱法。缓冲系统由含0.1 %甲酸的水组 成，流动相由含0.1%甲酸的甲醇组成。平缓梯度为90-100%流动相0.2min，总运行时间为 2.3min。将各次注射的前0.5分钟部分转移至废料以消除酶促反应中磷酸盐缓冲液的存在。 柱以0.6mL/min及65°C的温度运作。经ThermoFisher Quantum Triple quad利用APCI( + )作 为电离模式进行样品的质谱分析。用单离子监测(SIM)模式获得数据，从而分析甘油二油酸 酯= m/z 603.6(产物)及1，2-二硬脂酰基-外消旋甘油（IS) =m/z 607.6。利用甘油二油酸 酯与内部标准物的比（峰面积比)计算IC5〇值。
[0275] 下文所揭示的示例性实施例在上文所述的MGAT2体外测定中进行测试且发现具有 MGAT2抑制活性。以下表1列出以下实施例所测量的人类MGAT2IC5Q值。"NT 〃表示〃未测试"。
[0276] 表 1
[0277]
[0278]
[0279]
[0280]
[0281] 本友明化合物具有作为MGAT2抑制刑的沽性，且由此可用于治疗与MGAT2活性有关 的疾病。经由调节MGAT2,本发明化合物优选可用于调节(增强或降低)胰岛素及/或胃肠激 素(例如GLP1、G IP、CCK、PYY、PP、淀粉素)的产生/分泌。
[0282] 因此，可将本发明化合物给药哺乳动物（优选为人类）以用于治疗各种病症及障 碍，包括但不限于治疗、预防以下疾病或减缓其进展:糖尿病及相关病症、与糖尿病有关的 微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、炎 性疾病及其它疾病。因此，认为本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡 萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、伤 口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管 疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心脏衰竭）、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂异常、高 血脂症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、脂质病症、PC0S及青光眼。
[0283] 代谢综合征或"综合征 X" 描述于 Ford 等人，J · Am · Med · Assoc ·，287:356-359 (2002) 及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，1:1-24(2001)。
[0284] V.药物组合物、制剂和组合
[0285] 可通过任一适宜方式给药本发明化合物以用于任一上述用途，例如，口服，例如片 剂、胶囊(各包含持续释放或定时释放制剂）、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包含 纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液）、糖浆及乳液;经舌下;经颊;肠胃外，例如通过 皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬 浮液形式）；经鼻，包括给药鼻膜，例如通过吸入喷雾;局部，例如以乳霜或软膏形式;或经直 肠，例如以栓剂形式。其可单独给药，但通常与基于所选给药途径及标准医药实践而选择的 药物载体一起给药。
[0286] 术语"药物组合物"意指包括本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合的组 合物。"药用载体"指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物(特定而言为哺乳动物） 的介质，包括（即）辅料、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解 剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散 剂，此取决于给药模式及剂型的性质。
[0287] 根据那些本领域技术人员范围内的诸多因素来配制药用载体。这些因素包括但不 限于:所配制活性剂的类型及性质;含有活性剂的组合物拟给药的受试者;组合物的预期给 药途径;及所靶向的治疗适应症。药用载体包含水性及非水性液体介质以及各种固体及半 固体剂型。这些载体也可包含除活性剂外的诸多不同成分及添加剂，这些其它成分出于那 些本领域技术人员所熟知的各种原因包含于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于适 宜药用载体及载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen， L. V.，Jr ·等人，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第2卷），第22版， Pharmaceutical Press(2012)〇
[0288] 当然，本发明化合物的剂量方案应取决于诸如下述已知因素而有所变化:特定药 物的药效动力学特性及其给药模式及途径;接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学状况 及体重;症状的性质及程度;并行治疗的种类;治疗频率;给药途径；患者的肾及肝功能;及 期望效应。
[0289] 根据一般指导，在用于指定效应时，每一活性成分的日口服剂量介于约O.OOlmg/ 天至约5000mg/天之间，优选地介于约0 . Olmg/天至约lOOOmg/天之间，且最佳地介于约 0. lmg/天至约250mg/天之间。在恒速输注期间，静脉内最佳剂量介于约0.01mg/kg/分钟至 约10mg/kg/分钟之间。可以单一日剂量给药本发明化合物，或可以每日两次、三次或四次的 分开剂量给药总日剂量。
[0290] 化合物通常以与根据预期给药形式(例如，口服片剂、胶囊、酏剂及糖浆)适当选择 且与常规医药实践相符合的适宜药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的 混合物形式进行给药。
[0291] 适于给药的剂型(药物组合物)每一剂量单位可含有约1毫克至约2000毫克活性成 分。在这些药物组合物中，活性成分通常以占组合物总重量约0.1-95重量％的量存在。
[0292] 用于口服给药的典型胶囊含有至少一种本发明化合物（250mg)、乳糖（75mg)及硬 脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛且包装成1号明胶胶囊。
[0293] 通过以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干 且密封来产生典型可注射制剂。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合以产生可注 射制剂。
[0294] 本发明在其范围内包括包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分 (单独或与药物载体组合)的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用，与其它本发明 化合物组合使用，或与一或多种其它治疗剂(例如，抗糖尿病剂或其它药物活性材料)组合 使用。
[0295] 本发明化合物可与其它MGAT2抑制剂或一种或多种适用于治疗前述病症的其它适 合治疗剂组合使用，所述适合治疗剂包括:抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗 视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、 抗血脂异常剂、抗血脂异常剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗 再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂或认知增强剂、食欲抑制剂、心 力衰竭疗法、周围动脉疾病疗法和抗炎剂。
[0296] 若期望，则本发明化合物可与以下药物组合使用：一或多种其它类型抗糖尿病剂 及/或一或多种其它类型可以同一剂型口服给药、以单独口服剂型给药或通过注射给药的 治疗剂。可任选与本发明MGAT2抑制剂组合采用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三 种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，这些抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给 药、以单独口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
[0297] 与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促分泌剂或胰岛素 敏感剂、其它MGAT2抑制剂或其它抗糖尿病剂。这些药物包括但不限于二肽基肽酶IV(DPP4) 抑制剂(例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀等）、双胍(例如，二甲双胍、苯乙双 胍等）、磺酰脲(例如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪等）、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波 糖、米格列醇等）、PPAR γ激动剂(例如噻唑啶二酮，例如罗格列酮、吡格列酮等）、PPARa/ γ 双重激动剂(例如，莫格列他、特撒格列他、阿格列他等）、葡糖激酶活化剂(如Fyfe，Μ. C. Τ. 等人，Drugs of the Future, 34(8):641-653(2009)中所述且以引用方式并入本文中）、 GPR40受体调节剂、GPR119受体调节剂(冊乂-2952、？3呢21、4?0597等）、361^2抑制剂(达帕格 嗪、卡娜格嗪、利马格嗪等）、淀粉素类似物(例如普兰林肽)及/或胰岛素。关于用于治疗糖 尿病的当前及新出现疗法的综述可参见：Mohler，M.L.等人，Medicinal Research Reviews，29( 1): 125-195(2009)及Mizuno，C.S·等人，Current Medicinal Chemistry，15: 61-74(2008)〇
[0298] 本发明化合物亦可任选与治疗糖尿病并发症的药物组合使用。这些药物包括PKC 抑制剂及/或AGE抑制剂。
[0299] 本发明化合物亦可任选与一种或多种诸如以下的厌食剂组合使用：安非拉酮、苯 甲曲秦、苯丁胺、奥利司他、诺美婷、氯卡色林、普兰林肽、托吡酯、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸 调节素、纳曲酮、淀粉素肽、NPY Y5受体调节剂、NPYY2受体调节剂、NPYY4受体调节剂、西替 利司他、5HT2c受体调节剂等。结构I的化合物亦可与诸如以下的高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂组合使用：艾塞那肽、利拉鲁肽、GPR-1 (1-36)酰胺、GLP-1 (7-36)酰胺、GLP-1 (7-37)(如Habener的美国专利5,614,492中所揭示，其揭示内容以引用的方式并入本申请 中），其可经由注射、鼻内或通过经皮或经颊装置给予。对治疗肥胖症的当前及新兴疗法的 评述可见于：Melnikova, I.等人，Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370(2006); Jones,D. ,Nature Reviews:Drug Discovery,8:833-834(2009)；0bici,S., Endocrinology,150(6):2512-2517(2009);及Elangbam，C.S.，Vet.Pathol.,46(1):10-24 (2009)。
[0300] 本发明化合物亦可任选与一种或多种诸如以下的其它类型的治疗剂组合使用： DGAT抑制剂、LDL降低药（诸如他汀（HMG CoA还原酶的抑制剂）或胆固醇吸收的抑制剂）、 PCSK9的调节剂、增加 HDL的药物(诸如CETP抑制剂）。
[0301] 在与本发明化合物组合采用时，上述其它治疗剂可（例如）以那些在Physicians ' Desk Reference中指定、如上述专利中或以其它方式由本领域技术人员确定的量使用。
[0302] 特定而言，在以单一剂量单位形式提供时，在组合的活性成分之间存在发生化学 相互作用的可能。出于此原因，在单一剂量单位中组合本发明化合物及第二治疗剂时，对其 进行配制从而尽管活性成分组合于单一剂量单位中，但使活性成分之间的物理接触最小化 (亦即减小）。举例而言，一种活性成分可经肠溶包衣。通过一种活性成分的肠溶包衣，不仅 可最小化组合活性成分之间的接触，且也可控制这些组分中的一者在胃肠道中的释放，从 而这些组分中的一者并不在胃中释放而在肠中释放。一种活性成分也可经影响在整个胃肠 道内的持续释放且亦用于最小化组合活性成分间的物理接触的材料包衣。另外，持续释放 的组分可另外经肠溶包衣，从而此组分的释放仅发生于肠中。另一方式涉及配制组合产品， 其中一种组分经持续及/或肠溶释放的聚合物包衣，且另一组分亦经聚合物(例如低黏度级 的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适当材料)包衣以进一步分离活性组分。 聚合物包衣用于形成与其它组分的相互作用的额外屏障。
[0303] 知晓本公开内容后，本领域技术人员即易于明了这些以及其它最小化本发明组合 产品的组分间的接触的方式，不管以单一剂型给药还是以单独形式但通过相同方式同时给 药。
[0304] 本发明化合物可单独或与一种或多种其它治疗剂组合给予。"组合给予"或"组合 疗法"意谓将本发明化合物与一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物中。当组 合给予时，各组分可同时给予或以任何次序在不同时间点依序给予。因此，各组分可单独但 在时间上充分接近地给予以提供所需治疗作用。
[0305]本发明化合物也可用作涉及MGAT2酶的测试或测定中的标准或参考化合物，例如 用作品质标准或对照。这些化合物可提供于商业试剂盒中以（例如）用于涉及MGAT2或抗糖 尿病活性的医药研究。举例而言，本发明化合物可用作测定中的参考以比较其已知活性与 具有未知活性的化合物。此将确保实验者合理实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合 物为参考化合物的衍生物的情形下。在研发新测定或方案时，可使用本发明化合物测试其 有效性。
[0306]本发明化合物亦可用于与MGAT2有关的诊断测定中。
[0307] 本发明亦涵盖制品。本文所用的制品意欲包含但不限于试剂盒及包装。本发明制 品包括：（a)第一容器；（b)药物组合物，其位于第一容器内，其中该组合物包含：第一治疗 剂，该第一治疗剂包括:本发明化合物或其药用盐形式;及(c)包装说明书，其陈述该药物组 合物可用于治疗及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症(如前文所定义）。在另一实施方 案中，包装说明书陈述该药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如前文所定义）以用于治疗 及/或预防多种与MGAT2有关的疾病或病症。该制品可进一步包括：（d)第二容器，其中组分 (a)及(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于其外侧。位于第一及第二容器 内意指各别容器将物品容纳于其边界内。
[0308] 第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。此容器可用于制造、储存、运送及/或个 另IJ/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管（例如，用于乳霜制剂）或用 于制造、容纳、储存或分布药物产品的任一其它容器。。
[0309] 第二容器用于容纳第一容器及任选包装说明书。第二容器的实例包括但不限于盒 (例如，纸板或塑胶）、篓、纸箱、袋(例如，纸袋或塑胶袋）、小袋及包。包装说明书可经由胶 带、胶水、钉或另一附接方法物理附接至第一容器外侧，或其可在与第一容器并无任何物理 附接方式下置于第二容器内侧。或者，包装说明书位于第二容器外侧。在位于第二容器外侧 时，优选地，包装说明书经由胶带、胶水、钉或另一附接方法进行物理附接。或者，其可在无 物理性附接下毗邻或接触第二容器外侧。
[0310] 包装说明书为陈述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标记、卷标、标 志等。所陈述的信息将通常由管理其中制品待出售的地区的管理机构（例如美国食品及药 品管理局(United States Food and Drug Administration))来确定。优选地，包装说明书 明确陈述药物组合物已核准用于的适应症。包装说明书可由人可读取含于其中或其上的信 息的任何材料制成。优选地，包装说明书为其上已形成(例如经印刷或施用)所需信息的可 印刷材料(例如纸张、塑料、纸板、箱片、背黏性纸张或塑料等）。
[0311] 本发明的其它特征将于以下示例性实施方案的描述过程中变得显而易见，所述示 例性实施方案针对说明本发明而给出，而不意欲限制本发明。
[0312] VI.实施例
[0313] 提供下列实施例以用于阐释性目的、用作本发明的部分范围及特定实施方案且并 不意欲限制本发明范围。除非另外指定，否则缩写及化学符号具有其通常及常用含义。除非 另外指定，否则使用本文所公开的方案及其它方法来制备、分离及表征本文所阐述的化合 物或可使用这些方案及其它方法进行制备。
[0314] 用于表征或纯化实施例的HPLC/MS、制备型/分析型HPLC及手性分离方法
[0315] 分析型HPLC/MS(除非另外说明）经Shimadzu SCL-10A液相色谱仪及Waters MIGROM ASS 质谱仪(去溶剂化气体:氮气;去溶剂化温度250 °C;离子源温度：120°C; 正电喷雾条件)使用以下方法来进行：
[0316] 经2min 0%至100%溶剂B的线性梯度，并保持于100%B 1分钟，或 [0317] 经4min 0%至100%溶剂B的线性梯度，并保持于100%B 1分钟；
[0318] 220nm 的 UV 观测；
[0319]柱：PHENOMENEX'una C18(2)30mmX4.6mm;5y粒子（加热至40°C的温度）；
[0320] 流速：1.0mL/min(2min梯度)或0.8ml/min(4min梯度）；
[0321] 溶剂 A:10%CAN、90% 水、0.1%TFA;或10%Me0H、90% 水、0.1%TFA;及
[0322] 溶剂 B:90%CAN、10% 水、0.1%TFA;或 90%Me0H、10% 水、0.1%TFA。
[0323] 制备型HPLC(除非另外说明）经Shimadzu SCL-10A液相色谱仪在如本领域技术人 员所确定经10至30min 20%至100%溶剂B的线性梯度，并且保持于100%溶剂B 2至5min来 进行；
[0324] 220nm 的 UV 观测；
[0325] 柱：PHETSTOMENEXK)Luna Axia 5yC18 30X100mm;
[0326] 流速：20mL/min;
[0327] 溶剂 A:10%ACN、90% 水、0.1%TFA;或10%Me0H、90% 水、0.1%TFA;及
[0328] 溶剂 B:90%ACN、10% 水、0.1%TFA;或 90%Me0H、10% 水、0.1%TFA。
[0329] 制备型手性SFC色谱法（除非另有指明）在Berger Multigram II SFC色谱仪上进 行，且使用下述方法之一：
[0330] 制备型手性SFC方法A:
[0331] 柱：CHIR ALCEL.?〇D-H，30 X 250mm ID，5μ
[0332] 流速：9〇1111^/111；[11，10(^&11^，40。0
[0333] 流动相：15% 甲醇/85%C02
[0334] 检测器波长：254nm
[0335] 注射体积和样品溶液:0.5mL 4.65g在35mL甲醇中的溶液（133mg/mL)
[0336] 制备型手性SFC方法B:
[0337] 仪器：Berger SFC MGII(HPW_25〇l)
[0338] 柱：CHIRALPAK?IA 25X3cm ID，5ym
[0339] 流速:85.0mL/min
[0340] 流动相：85/15/0.1，〇)2/1?厶/1^厶，15(^&『
[0341 ]检测器波长：225nm(Amax)
[0342] 样品制备和注射体积：300yL~13mg/0.5mL IPA(~26mg/mL)
[0343] 制备型手性SFC方法C:
[0344] 柱：CHIRALPAK? IA 25X3cm ID，5ym
[0345] 流速：90mL/min
[0346] 流动相：85/15/0 · 1，C02/Me0H/DEA，150bar
[0347] 检测器波长：270nm(Amax)
[0348] 样品制备和注射体积：300yL~90mg/2mL MeOH(~45mg/mL)
[0349] 制备型手性SFC方法D:
[0350] 流速：40mL/min, lOOBarJSO
[0351] 流动相：20 % 甲醇/80 % C02
[0352] 检测器波长：224nm(Amax)
[0353] 注射体积：300yL
[0354] 样品制备：10mg溶解于0 · 5mL MeCN(20mg/mL);
[0355] 17mg溶解于0 · 5mL MeCN(34mg/mL)
[0356] 分析型手性SFC色谱法（除非另有指明）在Aurora Analytical SFC或Berger Analytical SFC上进行，使用下述方法之一：
[0357] 分析型手性SFC方法A:
[0358] 柱：（：州!1/\1乂下丄/?)00-!1，4.6\250臟10,54111
[0359] 流速：3·OmL/min, 100bar BP,35°C .
[0360] 流动相：15 % 甲醇/85 % C02
[0361] 检测器波长：220nm
[0362] 样品溶液:lmg/mL在甲醇中的溶液(浓缩的/重构的）
[0363] 注射体积：1〇此
[0364] 分析型手性SFC方法B:
[0365] 柱：CHIRALPAK⑩IA 250X4.6mm ID，5ym
[0366] 流速:2.0mL/min
[0367] 流动相:85/15/0 .l，C〇2/IPA/DEA，150bar
[0368] 检测器波长:225nm(Amax)
[0369] 注射体积：1〇此
[0370] 分析型手性SFC方法C:
[0371] 柱：CHIRALPAK?IA 250X4.6mm ID，5ym
[0372] 流速：3.0mL/min
[0373] 流动相：65/35/0 · 1，C02/Me0H/DEA，150bar
[0374] 检测器波长：270nm(Amax)
[0375] 注射体积：l〇yL
[0376] 分析型手性SFC方法D:
[0377] 柱：CHIRALCEL?()D，250X4.6mm ID，10ym
[0378] 流速：2·OmL/min, lOObar，35°C
[0379] 流动相：20% 甲醇/80%C02
[0380] 检测器波长：223nm
[0381] 注射体积：1〇此
[0382] 用于表征实施例的NMR
[0383] 4 NMR光谱（除非另外说明）由JEOL?或BrukerFOURIER?转换光谱仪在 400MHz或500MHz操作来获得。在一些情况下，用400MHz BrukerFOURIER⑧转换光谱仪进 行1H-nOe实验以进行区域化学说明。
[0384]光谱数据报导为化学位移（多重性、氢数目、以Hz计的偶合常数)且对于咕匪R光 谱相对于内部标准物（四甲基甲硅烷= 0ppm)以ρρπι(δ单位)报导，或参比于剩余溶剂峰(对 于CD3SOCD2H为 2 · 49ppm，对于CD2H0D为 3 · 30ppm，对于CHD2CN为 1 · 94，对于CHC13为 7 · 26ppm，对 于CDHCh为 5.32ppm)。
[0385] 微波仪用于加热反应混合物。
[0386] BIOTAGEκ引发器2 · 5，最高功率为400W，反应混合物体积范围为0 · 2mL至10mL。 在特定制备用于此仪器的密封压力容器中运行反应。
[0387] 中间体1
[0388] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2_三氟-1-(4-(4,4,4_三氟丁氧基)苯基)亚乙基）丙烷-2-亚磺酰胺
[0389]
[0390] 中间体1Α·4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛
[0391 ] 在0°C在氩气下经15min向4-羟基苯甲酸（20g，164mmol)和4，4，4-三氣丁-1-醇 (258，195111111〇1)在无水(：!12(：12(50011^)中的溶液中加入？？113(51.58，196111111〇1)在〇12(：12 (200mL)中的溶液，然后逐滴加入DIAD(36 · 4g，180mmol)在无水CH2Cl2(150mL)中的溶液。将 混合物在〇°C搅拌0.5h。将反应混合物温热至室温并搅拌另外3h。在真空中除去溶剂并将残 余物与CH 2C12研磨三次以除去不溶性固体。浓缩合并的CH2C12洗涤液并将残余物通过硅胶 色谱法纯化(330g硅胶，用EtOAc在己烷中的溶液洗脱），得到中间体lA(27g，71% )，为浅棕 色油状物。CuHnFsO〗的LCMS分析计算值232.20，实测[M+H]值233.0.
[0392] 中间体1B.2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基）乙醇
[0393] 向中间体1A(26 · 7g，114mmol)和三甲基(三氣甲基）甲硅烷（16 · 9g，119mmol)在无 水DME(112mL)中的溶液中加入CsF(500mg，3.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。向混 合物中加入4N HC1水溶液（114mL)并将反应混合物在室温搅拌2.5h。将反应混合物用EtOAc (300mL)稀释并用水、饱和NaHC03水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgS〇4干燥，过滤并浓 缩，得到中间体1B(42.5g，122 % )，为油状物。粗产物未经进一步纯化即可使用Χ12Η12Ρ6〇 2的 ^1^分析计算值302.21，实测值[1-!1]301.2。
[0394] 中间体1C.2,2,2_三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基）乙酮
[0395] 在0°C向中间体lB(115mmol)在无水CH2Cl2(320mL)中的溶液中逐滴加入戴斯-马丁 高碘烷(50.2g，118mmo 1)。将反应混合物在0 °C搅拌0.5h，然后在室温搅拌3h。向反应混合物 中加入lOOmL饱和Na2C03水溶液和250mL EtOAc。将反应混合物搅拌另外2h。不溶物经过滤除 去。分离各层。将有机层用饱和Na2C03水溶液洗涤。除去放置过夜后形成的额外的固体。将有 机溶液用饱NaCl和水溶液洗涤，经无水MgS0 4干燥，过滤并浓缩，得到深棕色液体，将其通过 硅胶色谱法纯化(220g硅胶，用EtOAc在己烷中的溶液洗脱），得到中间体lC(26g，76 % )，为 无色油状物。
[0396] 中间体1:向中间体lC(10g，33.3mmol)和（S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（8.07g， 66.6mmol)在THF(125mL)中的溶液中加入四异丙氧基钛（37.98，133111111〇1)在1'册(451^)中的 溶液并将反应混合物在65 °C搅拌4h。在真空下除去反应溶剂，将残余物溶解在EtOAc (200mL)中并将溶液用饱和NaHC03水溶液（150mL)洗涤。将形成的大量固体通过CELITE? 过滤并用EtOAc (2x 140mL)洗涤。将合并的EtOAc溶液用饱和NaHC03水溶液（1 OOmL)洗涤，经 MgS04干燥，并在真空中浓缩成黄色油状物，将其通过色谱法纯化，得到期望的产物，为黄色 油状物(9.64g，71.7%)。
[0397] 中间体2
[0398] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(6,6，6_三氟己基氧基)苯基）亚乙基)丙烷_ 2-亚横酰胺
[0399]
[0400] 中间体2A.4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯甲醛
[0401 ]向4_羟基苯甲酸（488mg，4mmol)和6_ 漠 _1，1，1_三氣己烧（657mg，3mmol)在MeCN (1 OmL)中的混悬液中加入K2C03(829mg，6. OOmmo 1)。将得到的混合物回流过夜。滤出不溶物 并用MeCN淋洗。浓缩合并的滤液，得到白色固体。将该白色固体在EtOAc和IN NaOH溶液之间 分配。将有机层分离，用饱和NH4C1洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩，得到中间体2A，为澄清液 体。C 13H15F3〇2 的 LCMS 分析计算值260.10,实测[M+H]值 261.0。
[0402] 中间体2B.2,2,2-三氟-1-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基）乙酮
[0403] 中间体2B使用与中间体1C类似的操作制备，除了中间体1A用中间体2A代替之外。 4 NMR(500MHz，CDCl3)S8.06-8.02(m，2H) ,6.99-6 ·97(ι?，lH)，4.08(t，J = 6.2Hz，2H) ,2.19-2·06(m，2H)，1·92-1·82(m，2H)，1·71-1·55(m，4H)。
[0404] 中间体2:向中间体2B(717mg，2 · 184mmo 1)和（S) -2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(529mg， 4.37mmol)在THF(lOmL)中的溶液中加入四乙氧基钛（1993mg，8.74mmol)在THF(20mL)中的 溶液。将得到的混合物回流5h。TLC (20 % EtOAc在己烷中的溶液)指示起始的酮被完全消耗 了。蒸发溶剂，得到黄色油状物。将该黄色油状物溶解在EtOAc中，然后用饱和NaHC0 3(25mL) 洗涤，形成大量白色沉淀，将其通过CELITE?垫过滤而除去。将白色析出物用EtOAc淋洗。 将合并的EtOAc溶液用饱和NaHC0 3再次洗涤，干燥(MgS〇4)和浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯 化(40g硅胶，用EtOAc在己烷中的溶液洗脱），得到中间体2(620mg，66 % )。
[0405] 中间体3
[0406] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基）亚乙 基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0407]
[0408] 中间体3使用与中间体1类似的操作制备，除了4-羟基苯甲醛用2-氟-4-羟基苯甲 醛代替之外。4 NMR(500MHz，CDCl3)S7.33-7.25(m，lH)，6.80-6.62(m，2H)，4.05-3.93(m, 2H)，2.22-2.02(m，2H)，l.91-1.76(m，2H)，l.72-1.60(m，2H)，1.56(s，2H)，1.34(s，9H)。
[0409] 中间体4
[0410] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-((5,5,5-三氟戊基）氧基苯基）亚乙基）丙 烷-2-亚磺酰胺
[0411]
[0412]中间体4使用与中间体2类似的操作制备，除了在2A步骤中6-溴-1，1，1-三氟己烷 用5-溴-1,1,1-三氟戊烷代替之外。4 NMR(500MHz，CDCl3)S7.50(d，J = 8.5Hz，2H)，6.95(d， J = 9.1Hz, 2H), 4.04(t ,J = 5.9Hz,2H), 2.31-2.10(m,2H), 1.94-1.85(m,2H), 1.84-1.70(m, 2H)〇
[0413] 中间体5
[0414] (S，E) -2-甲基-N-( 1，1，1-三氟癸-3-炔-2-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0415]
[0416] 中间体5A 1，1，1_三氟癸-3-炔-2-酮
[0417] 在-50至-60°C将正丁基锂的2.5M己烷溶液（13.18ml，32.9mmol)逐滴加入至辛-1-炔(3.3g，29.9mmo 1)在THF(60mL)中的搅拌溶液中。使混合物达到-5 °C，冷却回-60 °C，随后 在-60至-55 °C加入2，2，2-三氟乙酸乙酯(4.68g，32.9mmo 1)在THF( 5mL)中的溶液。使混合物 达到室温并在室温搅拌45min。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用DCM萃取。将有 机相干燥(MgS〇4)并在室温在真空中浓缩，得到粗制的黄色油状物5A(6.1g，29.6mm 〇l，99% 收率）。咕 MMR(400MHz，CDCl3)S2.50(t，J = 7.2Hz，2H) ,1.70-1.62(m，2H)，1 ·48-1·39(ι?， 2H),1.36-1.26(m,4H),0.90(t ,J = 6.9Hz,3H)〇
[0418] 中间体5使用与中间体1类似的操作制备，除了中间体1C用中间体5A代替之外。1Η 匪R(400MHz，CDCl3)S2.55(t，J = 7.2Hz，2H) ,1.74-1.60(m，2H)，1 ·52-1·24(ι?，15Η) ,0.93 (t ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0419] 中间体6
[0420] 1-(5-环丙基噻吩-2-基）乙酮
[0421]
[0422] 向反应瓶中装入乙酸钯（6.9911^，0.031111111〇1)、丁基二-1-金刚烷基膦（0.017 8， 0 · 047mmol)、环丙基三氟硼酸钾（0 · 233g，1 · 572mmol)和Cs2C〇3( 1 · 521g，4 · 67mmol)。将容器 密封、用氩气净化和回填。加入1-(5-氯噻吩-2-基）乙酮（0.25(^，1.556111111 〇1)在甲苯 (5.7mL)和水(0.57mL)中的溶液并将反应混合物在100°C搅拌16.5h。将反应混合物冷却至 室温，用水稀释并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na 2S04干燥，过滤并 浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到中间体6 (39.2mg，0.236mmo 1，15.15%收率），黄 色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.53(d，J = 3.9Hz，lH)，6.79(d，J = 3.9Hz，lH)，2.52(s， 3H)，2.19-2.09(m，lH) ,1.18-1.08(m，2H) ,0.88-0.74(m，2H) XisHioOS 166.0 的 LCMS 分析计 算值，实测[M+H]值166.9。
[0423] 中间体7
[0424] 1-(5-((二甲基氨基）甲基）噻吩-2-基）乙酮
[0425]
[0426] 中间体7A. 1 - (5-(羟基甲基)噻吩-2-基）乙酮
[0427] 向5-乙酰基噻吩-2-甲醛(0 · 800g，5 · 19mmo 1)在THF (10 · 36mL)中的溶液中加入三 乙酰氧基硼氢化钠（1.210g，5.7 lmmol)并将反应混合物在65 °C在氩气下搅拌6h。将反应混 合物冷却至室温并用饱和NH4C1淬灭。将水层分离并用DCM(3x)洗涤。将合并的有机层用盐 水洗涤，经无水Na 2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，得到中间体7A(0.421g， 2.7〇111111〇1，51.9%收率）。〇7118〇23的0^5分析计算值156.0，实测[]\1+!1]值157.0。 1!1匪1? (500MHz，CDCl3)S7.59(d，J = 3.9Hz，lH)，7.03((1, J = 3.6Hz，1H)，4.87(d，J = 5.8Hz，2H)， 2.55(s,3H),2.03(t ,J = 6.1Hz,lH)〇
[0428] 中间体7B. 1-(5-(氯甲基)噻吩-2-基）乙酮
[0429] 将甲磺酰氯（0.41911^，5.38111111〇1)逐滴加入中间体7六（42011^，2.69111111〇1)和三乙胺 (0.750mL，5.38mmol)在DCM(20. lmL)中的溶液并将反应混合物在室温在氩气下搅拌2d。在 真空中除去溶剂并将粗产物通过色谱法纯化，得到中间体7B(488mg，2.79mmol，104%收 率）X7H7CIOS的LCMS分析计算值 174.0，实测[M+H]值175 · 1 ,Η 匪R(500MHz，CDC13)S7 · 55 (d ,J = 3.9Hz,lH),7.15-7.07(m,lH),4.77(d ,J = 0.6Hz,2H),2.55(s,3H)〇
[0430] 中间体7:将二甲基胺(40wt %在水中的溶液）（0 · 18lmL，1 · 43 lmmo 1)加入至中间体 7B(50 · 00mg，0 · 286mmol)在乙醚(0 · 477mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌18h。将反 应混合物用乙醚稀释。将有机层分离并用10%柠檬酸水溶液萃取。将水层分离并用IN NaOH 处理(至pH~10-11)。将混合物用乙醚(3x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无 水Na2S〇4干燥，过滤并浓缩。将该物质通过制备型HPLC纯化，得到中间体7 ( 35.3mg， 0.119mmol，41.5 %收率），为黄色油状物。C9H13N0S的LCMS分析计算值183.1，实测[M+H]值 184·1</Η NMR(500MHz，CDCl3)S7.67(d，J = 3.9Hz，lH)，7.34(d，J = 3.9Hz，lH)，4.44(s，2H)， 2.86(s，6H)，2.59(s，3H)。
[0431] 中间体8
[0432] 1-(5-甲基噻唑-2-基）乙酮
[0433]
[0434] 中间体8:在-78°C向5-甲基噻唑（0.17911^，2.017_〇1)在乙醚（13.631^)中的溶液 中逐滴加入nBuLi(1.387mL，2.219mmol，1.6M在己烷中的溶液)并将反应混合物在该温度搅 拌15min。逐滴加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（22911^，2.219111111〇1)在1'册(4.〇1^)中的溶液并 将反应混合物温热至室温并搅拌lh。将反应混合物用饱和NH 4C1淬灭。将有机层分离并用 水、盐水洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，得到中间体8 (12311^，0.871111111〇1，43.2%收率），为淡黄色固体。 1!1匪1?(5001抱，〇0(：13%7.66(8，1!〇,2.68 (s，3H)，2 · 57(s，3H) <X6H7N0S的LCMS分析计算值 141 · 0，实测[M+H]值 141 · 9。
[0435] 中间体9
[0436] 1-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基）乙酮
[0437]
[0438] 中间体9:将1-(6-氯吡啶-3-基）乙酮（0.10(^，0.643111111〇1)和二甲基胺(40%在水 中的溶液）（0·407mL，3·21mmol)在Et0H(l·071mL)中的混合物在80°C在氩气下搅拌2h。将反 应混合物冷却至室温。在真空中除去EtOH并将残余物溶解在乙醚中并用10 %柠檬酸洗涤。 将水层分离并使用IN NaOH调节至pH=~10-11，然后用乙醚(3x)萃取。将合并的乙醚层用 盐水洗涤，经无水N a 2 S 0 4干燥，过滤，浓缩并在真空下风干，得到中间体9 ( 9 8 . 1 m g， 0.597111111〇1，93%收率），为粗制浅黄色固体，其未经进一步纯化即可用于下一步骤。1!1~1? (500MHz，CDCl 3)S8.78(d，J=1.9Hz，lH)，8.03(dd，J = 8.9,2.3Hz，lH)，6.51(d，J = 9.1Hz， 1H)，3 · 19(s，6H)，2 · 51 (s，3H) <X9H12N20的LCMS分析计算值164 · 1，实测[M+H]值165 · 1。
[0439] 中间体10
[0440] 1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基）乙酮
[0441]
[0442] 中间体10A. 1-环丙基-4-碘-1H-吡唑
[0443] 向4_鹏-1H-P比唑（645mg，3 · 33mmol)、环丙基棚酸（571mg，6 · 65mmol)、乙酸酬（II) (604mg，3 · 33mmo 1)和DMAP (1219mg，9 · 98mmo 1)在二噁烷（1 OmL)中的混合物中加入吡啶 (0.323mL，3.99mmo 1)。将得到的混合物在空气中加热至100 °C且保持16h。将反应混合物在 真空中浓缩并用EtOAc稀释。将有机层用1M HC1洗涤。将有机层经MgS〇4干燥，过滤并在真空 中浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，得到中间体1 〇A(660mg，2.82mmo 1，85%收率），为浅黄色 液体。C6H7N2的LCMS分析计算值234.04，实测[M+H]值234.9。
[0444] 中间体10:在0 °C向中间体10A(460mg，1.965mmo 1)在THF (5mL)中的搅拌溶液中快 速加入iPrMgCia.OSlmLJ.ieSmmoDJOmin后，加入额外的0.15当量的丨？-8(：1，且在 30min后，将混合物冷却至-78°C。快速加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(304mg，2.95mmol)并将 反应混合物温热至室温且保持3h。将反应混合物在真空中浓缩并用EtOAc稀释。将有机层用 H20洗涤。将有机层经MgS〇4干燥，过滤并在真空中浓缩。纯化粗产物，得到中间体10 (250mg， 1.665mmol，85%收率），为澄清液体。CsHiofcO的LCMS分析计算值150.8，实测[M+H]值151.0。
[0445] 中间体11
[0446] 1-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0447]
[0448] 中间体11:向1-( 1H-吡唑_3_基）乙酬（160mg，1 ·453mmol)、环丙基棚酸（250mg， 2·91mmol)、乙酸酬（II) (264mg, 1.453mmol)和DMAP(533mg，4· 36mmol)在二嚼烧（10mL)中的 混合物中加入吡啶（〇 . 14lmL，1.744mmo 1)。将得到的混合物在空气中加热至100°C且保持 16h。将反应混合物在真空中浓缩并用EtOAc稀释。将有机层用1M HC1洗涤。将有机层经 MgS〇4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，得到中间体11 (80mg， 0.533mmol，36.7 %收率），为无色液体。C8H1()N20的LCMS分析计算值150.8，实测[M+H]值 151.1〇
[0449] 中间体12
[0450] 1-(1-(环丙基甲基)-1Η-吡唑-3-基）乙酮
[0451]
[0452] 中间体12:向1-(1H-吡唑-3-基）乙酮（300mg，2.72mmol)和（溴甲基）环丙烷 (405mg，3 .OOmmol)在DMF(5mL)中的揽摔溶液中加入K2C〇3(565mg，4.09mmol)。将反应混合物 加热至65°C且保持16h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用H 20洗涤。将有机层经 M g S 0 4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，得到中间体12 (3 3 8 m g， 2.058mmol，76 %收率），为澄清液体。C9H12N20的LCMS分析计算值164.09，实测[M+H]值 165.1〇
[0453] 中间体13
[0454] 1-(1-环丁基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0455]
[0456] 中间体13使用与中间体12类似的操作制备，除了（溴甲基)环丙烷用溴环丁烷代替 之外。C9H12M)的LCMS分析计算值164.09，实测[M+H]值165.1。
[0457] 中间体14
[0458] 1-(1-(环丁基甲基)-1Η-吡唑-3-基）乙酮
[0459]
[0460]中间体14使用与中间体12类似的操作制备，除了（溴甲基)环丙烷用(溴甲基)环丁 烷代替之外。CL4N20的LCMS分析计算值178.11，实测[M+H]值179.1。
[0461 ] 中间体15
[0462] 1-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0463]
[0464] 中间体15使用与中间体12类似的操作制备，除了（溴甲基)环丙烷用2-碘丙烷代替 之外。CL4N20的LCMS分析计算值152.10,实测[Μ+Η]值153.1。
[0465] 中间体16
[0466] 1-(1-(叔丁基)-1Η-吡唑-3-基）乙酮
[0467]
[0468] 中间体16:将卜（1Η-吡唑-3-基）乙酮（100mg，0.908mmol)和2-甲基丙-2-醇 (337mg，4.54mmol)的搅拌溶液加热至30°C。逐滴加入H 2S〇4(48.4μ1，0.908mmol)并将反应混 合物加热至l〇〇°C且保持4h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机层用饱和 NaHC03洗涤。将有机层经MgS〇4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，得到 中间体16(2011^，0.120111111〇1，13.25%收率），为澄清液体。 1!1匪1?(5001抱，00(：13)57.52((1，了 = 2.5Hz，lH)，6.76(d，J = 2.5Hz，lH)，2.58(s，3H)，1.62(s，9H)。
[0469] 中间体17
[0470] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2_三氟-1-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚 磺酰胺
[0471]
[0472] 中间体17使用类似于中间体1的操作制备。4 MMR( 500MHz，CDC13) δ7.40 (d，J = 8·0Ηζ，2Η)，7.30-7.20(m，2H)，2.76-2.59(m，2H)，2·17-2.00(m，2H),1.80-1.67(m，2H)， 1.66-1.58(m,2H),1.31(s,9H)〇
[0473] 中间体18
[0474] 氯-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-2,2,2-三氟亚乙基)- 2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺
[0475]
[0476] 中间体18使用类似于中间体1的操作制备。4 Mffi(500MHz，CDCl3W7.17(d，J = 8.5Hz,lH),6.89(d,J=2.5Hz,lH),6.78-6.72(m,lH),3.95(br.s.,2H),2.31-2.16(m,2H), 1 · 99(d，J = 9 · 6Hz，2H)，1 · 24(s，9H) <X16H18C1F6N02S的LCMS分析计算值437 · 1，实测[M+H]值 438. l〇
[0477] 中间体19
[0478] (S，E)-2-甲基-Ν-( 2,2,2-三氟-^(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基）亚乙 基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0479]
[0480] 中间体19使用类似于中间体1的操作制备。4 NMR(500MHz，CDCl3)S7.28-7.22(m， 1H),6.53-6.50(m,lH),6.49(s,lH),4.06(s,2H),3.92(s,3H),2.40-2.28(m,2H),2.13- 2 · 02(m, 2H), 1 · 31 (s, 9H)。C17H21F6NO3S的LCMS分析计算值433 · 1，实测[M+H]值434 · 1。
[0481 ] 中间体20
[0482] 1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0483]
[0484]中间体20使用与中间体12类似的操作制备，除了（溴甲基)环丙烷用碘乙烷代替之 外。咕 NMR(500MHz，CDC13)S7.43((1, J = 2.48Hz，1H)，6.77((1, J = 2.48Hz，lH)，4.24(q，J = 7 · 43Hz，2H)，2 · 57 (s，3H)，1 · 53 (t，J = 7 · 43Hz，3H)。C7H1QN2O的LCMS分析计算值 138 · 08，实测 [M+H]值139.1。
[0485] 中间体21
[0486] 1-(1-异丁基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0487]
[0488] 中间体21使用与中间体12类似的操作制备，除了（溴甲基)环丙烷用1-溴-2-甲基 丙烷代替之外。1H NMR(500MHz,CDCl3)S7.34((1, J = 2.48Hz，lH)，6.72((1, J = 2.48Hz，lH)， 3 · 93(d，J = 7 · 43Hz，2H)，2.52(s，3H) ,2.20(七重峰，J = 7.15Hz，lH)，0.88((1, J = 6.60Hz， 6H) 的LCMS分析计算值 166.11，实测[M+H]值 167 · 1。
[0489] 中间体22
[0490] 丨-"-环丙基噻唑-2-基）乙酮
[0491]
[0492] 中间体22A. 5-环丙基-2-(1，1_二甲氧基乙基)噻唑
[0493] 向 5-溴-2-( 1，1-二甲氧基乙基）噻唑（0 · 500g，1 · 983mmol)(使用在 TO2004/087699 中所述的操作制备)和[Ι,ν-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（II)与二氯甲烷的络合物 (l:l)(0.162g，0.198mmol)在THF(19.83mL)中的脱气溶液中加入0.5Μ环丙基溴化锌（II)在 THF中的溶液（19.83mL，9.92mmol)并将反应混合物脱气额外3次。然后将反应混合物在65°C 加热20h，冷却至室温，用水稀释并用Et0Ac(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水 Na2S〇4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化（硅胶，己烷:EtOAc，100 :0至70 : 30)，得到 0.327g(77%)中间体 22A，为黄色油状物。1H Mffi(500MHz，CDCl3W7.48(d，J = 0.8Hz,lH),3.25(s,6H),2.10-1.96(m,lH),1.70(s,3H),1.09-0.96(m,2H),0.78-0.66(m, 2H) X1QH15NO2S的LCMS分析计算值213 · 0，实测[M+H-MeOH]值182 · 0。
[0494] 中间体22:向中间体22六(32711^，1.533_〇1)在001(1.82111^)中的溶液中加入丁卩八 (1.181mL，15.33mmol)和水(0.091mL)，并将反应混合物在室温搅拌2h。在真空中除去溶剂 并将残余物溶解在DCM中，用饱和NaHC0 3、水和盐水洗涤。将有机相经无水Na2S〇4干燥，过滤 并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷:EtOAc，100 : 0至0 :100)，得到0.189g (74%)中间体22，为黄色油状物。1!1匪1?(50010^，0)(：13)37.70(8，1!〇,2.66(8,3!〇,2.24-2 ·06(ι?，1H), 1.24-1 ·13(ι?，2H), 0.93-0.80(m，2H)<X8H9N0S 的 LCMS 分析计算值 167.0,实测[M +H]值167.9。
[0495] 中间体23
[0496] 1-(5-乙基噻唑-2-基）乙酮
[0497]
[0498] 中间体23A. 1-(5-溴噻唑-2-基）乙酮
[0499] 向 5-溴-2-(1,1-二甲氧基乙基）噻唑（0.8288,3.28_〇1)在001(3.9011^)中的溶液 中加入了?4(2.5311^，32.8111111〇1)和水（0.19511^)，并将反应混合物在23°(：在13丨11141下搅拌 2h。在真空中除去溶剂(与MeOH共沸，2x)并将残余物溶解在DCM中，用饱和NaHC0 3、水和盐水 洗涤。将有机层经无水Na2S04干燥，过滤，浓缩并在真空中风干，得到粗产物。粗产物通过 ISC0进一步纯化（己烷:EtOAc 0-20%)，得到中间体23六(64011^，3.11臟〇1，95%收率），其为 粗制的浅棕色固体。C5H4BrN0S的LCMS分析计算值204.9，实测[M+H]值206.1。
[0500] 中间体23B. 1-(5-乙烯基噻唑-2-基）乙酮
[0501] 将乙烯基三氟硼酸钾（0.332g，2.475mmol)、氯化钯（11)(8.78mg，0.050mmol)、 卩113?(0.0398,0.149臟〇1)、〇82〇)3(0.8068,2.475111111〇1)和中间体23厶(0.51(^，2.475臟〇1)在 THF (4.2ml)和水(0.467ml)的混合物中的溶液在密封的反应瓶中在85 °C加热16h。将反应混 合物冷却至室温并用水稀释，随后用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2S0 4干燥， 过滤并浓缩。将粗产物溶解在少量二氯甲烷中并装入40g硅胶筒中，将其用0至30%己烷/乙 酸乙酯的梯度洗脱。将期望的馏分浓缩并在真空中风干，得到中间体23B(0.250g， 1.632_〇1，65.9%收率），为黄色油状物。1!1匪1?(4001抱，氯仿-(1)57.81(8，1!〇,6.83((1(1，了 = 17.3,10.9Hz,lH),5.78(d ,J=17.4Hz,lH),5.46(d ,J=11.0Hz,1H),2.68(s,3H)〇C7H7N0S 的LCMS分析计算值153.02,实测[M+H]值154.3。
[0502] 中间体 23:将中间体 238(43111^，2.81111111〇1)、？(1/(：(5811^，0.055111111〇1，~10%￥〇在 MeOH( 30mL)中的混合物在latm氢化18min。通过CELITE?滤出催化剂。将滤液浓缩，得到 粗产物，将所述粗产物装入24g硅胶筒，将所述硅胶筒用0至30%己烷/乙酸乙酯的梯度洗 脱。收集期望的馏分并使用旋转蒸发仪浓缩，得到中间体23,为无色油状物（395mg，90%)。 咕匪1?(4001泡，氯仿-(1)37.68(^=1.0泡，1!1)，2.93(9(1，了 = 7.5，1.0泡，2!1)，2.67(8， 3H)，1 · 36(t，J = 7 · 5Hz，3H) X7H9N0S的LCMS分析计算值 155 · 04，实测[M+H]值 156 · 3。
[0503] 实施例1
[0504] (3)-4-(5-环丙基噻吩-2-基)-3-(1!1-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯 基)-6-(三氟甲基)-5,6_二氢吡啶-2(1H)_酮
[0505]
[0506]合成方案1
[0507]
[0508] lA.(S)-N-((S)-4-(5-环丙基噻吩-2-基)-1,1,1-三氟-4-氧代-2-(4-(4,4,4-三 氟丁氧基)苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0509] 在-78°C 向中间体5(37 · lmg，0 · 223mmol)在THF( 1 · 195mL)中的溶液中加入KHMDS (1 ·0Μ在THF中的溶液）（0 · 223mL，0· 223mmol)。将得到的混合物在-78°C搅拌20min并加入中 间体1 (60mg，0.149mmo 1)在THF (0.598mL)中的溶液。在-78 °C进行额外的lh搅拌。将反应混 合物用饱和NH4C1水溶液淬灭并用EtOAc (5mL)和水(5mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经无 7KNa2SQ4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法纯化，得到1A(41 · 5mg，0 · Q73mm。1，49 · 0 %收率），为 澄清的油状物。1H NMR(500MHz，CDC13)S7.59((1, J = 8.8Hz，2H)，7.54((1, J = 3.9Hz，lH) ,6.92 (d ,J = 8.8Hz,2H) ,6.80(d ,J = 3.9Hz,lH),6.67(s,lH) ,4.04(t ,J = 5.9Hz , 2H) ,3.79(d ,J = 16.2Hz,lH),3.61(d J=16.2Hz,lH),2.42-2.26(m,2H),2.19-2.11(m,lH),2.10-2.00(m, 2H), 1 · 30(s ,9H), 1 · 19-1 · 10(m,2H) ,0· 86-0.78(m,2H) X25H29F6NO3S2的LCMS分析计算值 569.1，实测[]?+!1]值570.0。
[0510] lB.(S)-3-氨基-1-(5-环丙基噻吩-2-基）-4,4,4-三氟-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧 基)苯基)丁-1-酮
[0511] 向 1A(40 · Omg，0 · 070mmol)在Me0H(0 · 351mL)中的溶液中加入 HC1 (4M在二噁烷中的 溶液）（0.08311^，0.330111111〇1)并将反应混合物在氩气下搅拌111。在真空中除去溶剂并将残余 物溶解在EtOAc中，用饱和NaHC0 3和盐水洗涤。将有机层经无水Na2S〇4干燥，过滤，浓缩，得到 18(29.411^，0.063臟 〇1，90%收率），为粗制浅黄色油状物，其未经进一步纯化即可用于下一 步骤。C21H 21F6N02S 的 LCMS 分析计算值465.12，实测[M+H]值466.0。
[0512] 1C. (S)-N-(4-(5-环丙基噻吩-2-基三氟-4-氧代-2-(4-(4,4,4-三氟丁 氧基)苯基)丁-2-基)-2-( 1H-四唑-5-基）乙酰胺
[0513] 向lB(29.4mg，0.063mmol)和Ν,Ν'-甲烧二亚基二环己胺（39. lmg，0.189mmol)在 1'冊（0.545)11^)中的溶液中加入（1!1-四唑-5-基）-乙酸（24.2711^，0.189111111〇1)在1'冊 (0.545mL)中的溶液并将反应混合物在室温在latm氩气下搅拌2h。过滤形成的固体并将残 余物通过色谱法纯化，得到1C(32. lmg，0.056mmol，88%收率），为白色固体。C24H23F6N 5〇3S的 LCMS分析计算值576.50，实测[M+H]值577.0。
[0514] 实施例1:向 1C(30 · lmg，0 ·052mmol)在EtOH( 1 ·090mL)中的溶液中加入哌啶(7 · 25μ 1^，0.073111111〇1)并将反应混合物在80°(：在密封瓶中搅拌2411。在真空中除去溶剂。将残余物通 过制备型HPLC纯化，得到实施例1 (19.7mg，0.056mmol，66%收率）<X24H21F6N 5〇2S的LCMS分析 计算值558.13,实测[M+H]值559·0</Η NMR(500MHz，DMS0-d6)S9.49(br.s·，1H) ,7.69-7.57 (m,3H),7.01(d ,J = 8.5Hz,2H),6.79(d ,J = 3.9Hz,lH) ,4.06(t ,J = 6.1Hz , 2H) ,3.92(d ,J = 17.3Hz,lH),3.59(d,J=17.3Hz,1H),2.47-2.33(m,2H),2.03-1.97(m,lH),1.97-1.89(m, 2H)，1·05-0·90(m，2H)，0·66-0·51 (m，2H)。
[0515] 表2中的下述实施例以与实施例1类似的方式使用亚磺酰胺（中间体1-5和17-19) 和杂环酮（中间体6_16和20-23，或商购可得的酮)为起始原料制备。
[0516] 表2
[0517]
[0523] 8 丨，
[0523]8
[0542]
[0543] 实施例67
[0544] (S)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲 基)-1，2,5,6_四氢吡啶-3-甲腈
[0545]
[0546] 合成方案2
[0547]
[0548] 67A.(R)-3-((S)-l，l-二甲基乙基亚磺酰氨基)-4,4,4_ 三氟-3-(4-(4,4,4-三氟 丁氧基)苯基)丁酸甲酯
[0549] 在-78°C经lOmin向乙酸甲酯（3.548,47.8謹〇1)在乙醚(3351^)中的溶液中逐滴加 入KHMDS在THF中的溶液(35.8mL，35.8mmo 1)。将反应混合物在-78°C搅拌30min。在-78 °C，经 20min逐滴加入中间体1 (9.64g，23.90mmol)在乙醚(335mL)中的溶液，并将反应混合物在-78 °C搅拌lh。将反应混合物用饱和NaCl水溶液(400mL)淬灭。将反应混合物用乙醚(400mL) 和饱和NaCl水溶液(400mL)稀释。将有机相经MgS〇4干燥并浓缩成黄色油状物，将其通过色 谱法纯化，得到期望的产物，为澄清的油状物(9.8873g，87 %收率）。C19H25F6N〇4S的LCMS分析 计算值477.14,实测[M+H]值478.2。
[0550] 67B. (S)-3-氨基-4，4，4-三氟-3-(4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基)丁酸甲酯
[0551 ] 向67A (9 · 3151 g，19 · 5 lmmo 1)在MeOH( 230mL)中的溶液中加入HC1在二噁烷中的溶 液(24.3911^，98111111〇1)并将反应混合物在室温搅拌111。在真空下除去反应溶剂，将残余物溶 解在EtOAc (30mL)中并将溶液用饱和NaHC03水溶液(20mL)洗涤。将有机相经MgS〇4干燥，并在 真空中浓缩，得到期望的产物，为淡黄色油状物(7.78，105%收率）。&出他6脳的^^分析 计算值373.11，实测[M+H]值374.0。
[0552] 67C.(S)-3-(2-氰基乙酰氨基)-4,4,4_ 三氟-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基）丁 酸甲酯
[0553] 向2-氰基乙酰氯(7.25g，19.42mmo 1)在DCM (400mL)中的溶液中加入吡啶(9.42mL， 117mmol)，随后加入67B(8.04g，78mmol)在DCM( 100mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌 lh。在真空下除去反应溶剂，将残余物溶解在Et0Ac(2x 60mL)中并将溶液用饱和NH4C1水溶 液(50mL)洗涤。将有机相经MgS04干燥并浓缩。将残余物通过色谱法纯化，得到期望的产物， 为淡黄色油状物（7.03g，82%收率）<X 18H18F6N2〇4的LCMS分析计算值440.12，实测[1?1]值 441.0。
[0554] 67D.(S)-4-羟基-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基）-6-(三氟甲基）-1，2， 5,6-四氢吡啶-3-甲腈
[0555] 向67C(7 · 0257g, 15 · 96mmol)在Me0H(200mL)中的溶液中加入甲醇钠（18 · 26mL， 80mmol)并将反应混合物在55°C搅拌2h。在真空下除去反应溶剂，将残余物溶解在EtOAc (100mL)中并将溶液用IN HC1 (100mL)洗涤。将有机相经MgS〇4干燥，并在真空中浓缩，得到 期望的产物，为黄色固体(6.966，107%收率）的LCMS分析计算值408.09，实测 [M+H]值409.0。
[0556] 67E.(S)-4-氯-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基）-6-(三氟甲基）-1，2,5， 6-四氢吡啶-3-甲腈
[0557] 向67D(5.47g, 13.40mmol)在DCE(550mL)中的溶液中加入P0C13( 1.499mL, 16.08mmol)和DIEA(3.28mL，18.76mmol)并将反应混合物在室温搅拌30min，并加热至85°C 且保持3h。将反应混合物在真空中浓缩成黄色油状物，将其溶解在EtOAc(lOOmL)中，用饱和 NH4C1水溶液(50mL)洗涤，经MgS〇4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法纯化，得到期望的产物， 为黄色固体(3.7334g，65.3%收率）的LCMS分析计算值426.06，实测[M+H]值 427.0 〇
[0558] 实施例67:向小瓶中加入1，V -二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(4.58mg，7.03 ymol)、CsF(21 · 36mg，0 · 1 41 mmol )、二嚼烧（0 · 499mL)、（5-甲基噻吩_2_基）棚酸（lOmg， 0.0709mmol)和67E(20mg，0,0937mmol)。将反应混合物在80°C在密封瓶中搅拌1.5h。在真空 中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例28(1. lmg，0.002mmol，3.2 %收 率）X22H18F6N2O2S的LCMS分析计算值488 · 10，实测[M+H]值488 · 8</H NMR(500MHz，1: lCDCh: Me0D)57.94(d, J = 4.0Hz,lH) ,7.45(d,J = 8.9Hz,2H) ,7.03-6.96(m,lH) ,6.94(d,J = 8.9Hz,2H),4.03(t ,J = 5.9Hz,2H),3.79(d ,J=16.8Hz,lH),3.56(d ,J=17.3Hz,lH),2.62-2·58(m，3H)，2·40-2·23(m，2H)，2·08-1·98(m，2H)。
[0559] 表3中的下述实施例以与实施例67类似的方式使用中间体1、2、4和不同的商购可 得的杂环硼酸制备。
[0560] 表 3
[0563]
[0564] 实施例74
[0565] (S)-4-(5-环丙基噻吩-2-基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟 甲基)-1，2,5,6_四氢吡啶-3-甲腈
[0566]
[0567] 向实施例28(30.011^，0.064111111〇1)和1~/-甲烷二亚基二环己胺（39.911^， 0· 193mmol)在THF(0.555mL)中的溶液中加入2-氰基乙酸（16.45mg，0.193mmol)在THF (0.555mL)中的溶液并将反应混合物在室温在氩气下搅拌2h。在真空中除去溶剂并将残余 物吸收于EtOAc (1 OmL)中。将溶液用水（1 x 1 OmL)洗涤，随后用饱和Na2C03 (2x 1 OmL)洗涤。将有 机层经无水Na2S〇4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到实施例35(9.9mg，28% )。 〇24出(^6犯023的1^1^分析计算值514.11，实测[]\1+!1]值515.1。1!1匪1?(5001抱，0150-(16) 39.67 (s,lH),8.15(d ,J = 4.1Hz,lH),7.55(d ,J = 8.8Hz,2H),7.05(d ,J = 4.1Hz,lH),6.98(d ,J = 8.8Hz,2H),4.03(t ,J = 6.2Hz,2H),3.98(d ,J=17.6Hz,lH),3.62(d ,J=17.3Hz,lH),2.45-2.33(m，2H)，2.31-2.23(m，lH)，l.94-1.79(m，2H)，l.23-1.ll(m，2H)，0.87-0.77(m，2H)。
[0568] 实施例75
[0569] (s)-N-(4-(5-乙基噻吩-2-基)-2-氧代-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-l，2,5,6-四氢吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基）乙酰胺
[0570]
[0571] 75A.(S)-3-氨基-1-(5-乙基噻吩-2-基）-4,4,4-三氟-3-(4-((6,6,6-三氟己基） 氧基)苯基)丁-1-酮
[0572] 75A以与实施例 1A和1B类似的方式制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.58(d，J = 4.0Hz,lH),7.50(d ,J = 8.8Hz,2H),6.86(d ,J = 8.8Hz,3H),3.95(t ,J = 6.3Hz,2H),3.87(d, J=16.5Hz,lH),3.42(d,J=16.5Hz,lH),2.88(qJ = 7.6Hz,2H),2.19-2.04(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.69-1.50(m,4H),1.33(t ,J = 7.6Hz,3H)〇
[0573] 75B. (S)-2-(l，3-二氧代异吲哚啉-2-基）-N-(4_(5-乙基噻吩-2-基）-1，1，1-三 氟-4-氧代-2-( 4-( (6，6，6-三氟己基)氧基)苯基)丁-2-基）乙酰胺
[0574] 将氯乙腈(0.044mL，0.436mmol)逐滴加入至2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基）乙酸 (59 · 7mg，0 · 29 lmmo 1)和三苯基膦（153mg，0 · 582mmo 1)在DCM( 2mL)中的溶液中并在室温搅拌 lh。然后，加入75六（7011^，0.145111111〇1)在001(111^)中的溶液，随后加入吡啶（0.03511^， 0.436mmol)并在室温搅拌lh。浓缩，且使用IS⑶快速色谱法纯化粗制物，得到75B(86mg， 0.129謹〇1，88%收率），为白色泡沫。 1!1匪1?(4001抱，〇0(：13%7.89((1(1，了 = 5.5,3.1!^，2!〇， 7.77(s，lH)，7.73(dd，J = 5.5,3.1Hz，2H)，7.45(d，J = 3.7Hz，lH)，7.39(d，J = 8.6Hz，2H)， 6.87(d ,J = 9.0Hz,2H), 6.81 (d,J = 4.0Hz,lH), 4.49,4.46(ABq,J= 16.1Hz, 2H), 3.94(t,J = 6.3Hz,2H) ,3.82(d,J=15.4Hz,lH) ,3.40(d,J=15.4Hz,lH) ,2.87(q,J = 7.8Hz,2H), 2.18-2.04(m,2H),l.84-1.75(m,2H),1.69-1.51(m,4H),1.33(t,J=7.5Hz,3H)〇
[0575] 75C. (S)-3-氨基-4-(5-乙基噻吩-2-基）-6-(4-((6,6,6-三氟己基）氧基）苯基）_ 6_(三氟甲基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)_酮
[0576] 将75B(86mg,0 · 129mmol)和IN Na0H(0 · 270mL,0 · 270mmol)在Me0H( lmL)在微波下 在130 °C搅拌15min。用IN HC1酸化，用DCM稀释，用水洗涤，干燥(MgS〇4)，并浓缩。将粗混合 物溶解在Et0H( lmL)中，并加入33%甲基胺在乙醇中的溶液(0.3mL，2.58mmol)，在80°C搅拌 3h并在60 °C搅拌过夜。加入0.3mL甲基胺并在80 °C搅拌5h。将混合物浓缩，用DCM稀释，用IN NaOH洗涤，干燥(MgS〇4)，并浓缩，得到75C(53mg，0.102mmol，79 %收率），为黄棕色胶状物。 C24H26F6N2〇2S 的 LCMS 分析计算值520 · 16，实测[M+H]值 521 · 3。
[0577] 实施例75 :将三氯乙腈（0.029mL，0.288mmol)逐滴加入至2-(甲基磺酰基）乙酸 (26.511^，0.192111111〇1)和三苯基膦（10111^，0.384臟〇1)在001(11^)中的溶液中并在室温搅拌 lh。然后，加入75C在DCM(0.8mL)中的溶液，随后加入吡啶(0.023mL，0.288mmol)并在室温搅 拌5 h。将反应混合物浓缩并粗混合物使用制备型Η P L C纯化，得到实施例7 5 ( 2 8.3 m g， 0.043mmol，45.1 %收率），为灰白色固体。C27H3QF6N2O5S2的LCMS分析计算值640.15，实测[M+ H]值641.3</H NMR(400MHz，CDCl3)S7.72(br.s.，lH)，7.42(d，J = 8.6Hz，2H)，7.32((1,J = 3.1Hz,lH) ,6.91(d,J = 8.8Hz,2H),6.83(d,J = 3.3Hz,lH),6.67(br.s. ,1H) ,4.04(br.s., 2H) ,3.96( t,J = 6.2Hz,2H) ,3.64,3.62(ABq,J= 17.2Hz, 2H) ,3.29( s,3H) ,2.86(q,J = 7.6Hz,2H),2.19-2.04(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.68-1.49(m,4H),1.31(t,J=7.5Hz, 3H)〇
[0578] 实施例76
[0579] O-fd-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三 氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1，2,5,6_四氢吡啶-3-甲酰胺
[0580]
[0581] 76A.(S)-3-氨基-1-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4,4,4_ 三氟-3-(4-(4,4,4-三氟 丁氧基)苯基)丁-1-酮
[0582] 76六以实施例1六和18与类似的方式制备。(：27113必 6犯0532的^^分析计算值449.15， 实测[M+H]值450.1。
[0583] 768.0-1^-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基）-1,1,1-三氟-4-氧代-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-基)-N 3-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺
[0584] 向3-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸（13.97mg，0.067mmol)在二氯甲烷（lmL) 中的溶液中加入三苯基膦（17.5111^，0.067_31)和三氯乙腈(9.6411^，0.0671]11]1〇1)。111后，加 入76A(10mg，0.022mmol)在二氯甲烷（lmL)中的溶液并将反应混合物搅拌16h。将反应混合 物浓缩且粗产物通过快速色谱法纯化，得到76B(13mg，0.020mmol，91 %收率），为浅黄色油 状物。C3〇H3〇F6N4〇5 的 LCMS 分析计算值640.21，实测[M+H]值 641.3。
[0585] 实施例76:向76B(13mg，0 · 020mmo 1)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中加入哌啶（10 · 05 μΙ,Ο.ΙΟΙπιπιοΙ)并将反应混合物加热至60°C且保持16h。将反应混合物浓缩并通过制备型 HPLC纯化，得到实施例76 (3 · 5mg，0 · 056mmol，28 %收率），为浅黄色油状物。C3QH28F6N4〇4的 1^1^分析计算值622.20，实测[]?+!1]值623.2。 1!1匪1?(5001抱，015〇-(16)510.11(8，1!〇,9.27 (s，lH)，7.80(d，J = 2.5Hz，lH) ,7.56-7.48(m，4H)，7.08-6.98(m，2H)，6.90(d，J = 9.1Hz， 2H)，6.36(d，J = 2.2Hz，lH)，4.06(t，J = 6 ·2Ηζ，2Η) ,3.90-3.78(m，2H) ,3.74-3.71(m，4H), 2·47-2·31(m，2H)，1·99-1·86(m，2H)，1·16-0·90(m，4H)。
[0586] 实施例77
[0587] ((s)-4-(4-甲基-1H-吡唑-丨-基）-2-氧代-6-(4-(4,4，4-三氟丁氧基）苯基）-6-(三氟甲基)-1，2,5,6_四氢吡啶-3-甲腈
[0588]
[0589] 将 67E(13mg，0·030mmol)和4-甲基-lH-吡唑（25·01mg，0·305mmol)的混合物加热 至100°C且保持7min。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到实施例77(12mg， 0 · 025mmol，83%收率）。C21H18F6N4O2的LCMS分析计算值472 · 13，实测[M+H]值473 · 1。4 Μ? (500MHz,DMS0-d6)59.74(s,lH),8.56(s,lH),7.93(s,lH),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d, J = 9.1Hz,2H), 4.23(d ,J= 17.6Hz, 1H) ,4.06( t ,J = 6.2Hz , 2H), 3.89(d ,J= 17.9Hz , 1H), 2.46-2.32(m,2H),2.12(s,3H),1.98-1.87(m,2H)〇
【主权项】
1.式（I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合 物：其中： 环A独立地是包含碳原子和1-4个选自N、Nir、0和S的杂原子的5-6元杂芳基;其中所述杂 芳基被0-1个R6和0-2个R7取代； R1独立地选自：-(CH2 )m-(被0-2个妒和0-2个妒取代的(：3-6碳环）、-(〇1 2)^(包含碳原子和 卜4个选自N、NRe、0和S的杂原子的5-6元杂芳基;其中所述杂芳基被0-1个妒和0-2个把取代） 和(被〇-3fR a取代的&-12烃链;其中所述烃链可以是直链或支链的、饱和的或不饱和的）； R2独立地选自：Cl-4烷基、C3-4环烷基和卤代Cl-4烷基； R3独立地选自：HH4烷基和CN; R4独立地选自：1^和&-4烷基； R3和R4可以与它们所连接的碳原子组合以形成3-至6-元碳环； R5 独立地选自：Η、卤素、Ci-6 烷基、CN、N〇2、Rc、NH2、- (CH2) n- (X) t- (CH2) mRc、-CONH (Ci-6 烷 基）和-NHCOXiSOsRS X独立地选自0、S、NH、CONH和NHCO; Xi独立地为任选被&-4烷基或C3-4环烷基取代的烃链； R6独立地选自：卤素、被0-2个Rh取代的Cl-6烷基、Cl-4烷氧基、卤代Cl-4烷基、卤代Cl-4烧氧 基、CO(&-4烷基）、-(CH2 )m-c3-6环烷基、-(CH2 )m-NRfRi、CN、ORi、SR^ (包含碳原子和 1-4个选 自N、NRe、0和S的杂原子的4-至6-元杂环）； R7独立地选自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、卤代Cl-4烷基和卤代Cl-4烷氧基； 可替换地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起组合以形成5-至6-元碳环或包含碳原子 和1-3个选自N、NRe、0和S的杂原子的5-至6-元杂环;其中所述杂环被0-2个俨取代； Ra在每次出现时独立地选自：卤素、0H、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、N( 烷基)2、C00H 和-(CH2)n-Rc; Rb在每次出现时独立地选自：卤素、OH、Cm烷基、Cko烷氧基、卤代Cm烷基、卤代(^一10 烷氧基、&-1()烷基硫基、卤代CKO烷基硫基、N( &-4烷基)2、-CONH( C4-2Q烷基）、-CONH(卤代C4-20 烷基）、-0 (CH2) s0 (&-6烷基）、-0 (CH2) s0 (卤代6烷基）、Rc和-(CH2) n- (0) t- (CH2)，； F在每次出现时独立地选自：被〇-2个#取代的C3-6环烷基、被0-2个#取代的C3- 6环烯 基、-(CH2)m-(被0-3个Rd取代的苯基）和包含碳原子和1-4个选自N、NR e、0和S的杂原子的5-至6-元杂环;其中所述杂环被0-2个￥取代； Rd在每次出现时独立地选自：卤素、〇H、CN、N〇2、&-4烷基、&-4烷氧基、卤代&-4烷基、卤代 &一4烷氧基、四唑基、OBn和苯基； Re在每次出现时独立地选自：Η、&-8烷基、卤代8烷基、-(CH 2) n-C3-6碳环、C0 (&-4烷基） 和COBn; Rf在每次出现时独立地选自：!1和&-4烷基； Rg在每次出现时独立地选自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、卤代Cl-4烷基和卤代Cl-4烧氧 基； Rh在每次出现时独立地选自：0H、卤素、&-4烷基、&-4烷氧基、卤代Ci-4烷基和卤代Ci-4烷 氧基； r在每次出现时独立地选自&-4烷基、C3-4环烷基和苯基； η在每次出现时独立地是0或1; m在每次出现时独立地是0、1、2、3或4; s在每次出现时独立地是1、2或3;且 t在每次出现时独立地是0或1。2. 根据权利要求1的化合物，其中： R1独立地选自：（被0-2个妒和0-2个把取代的C3-6碳环）、（包含碳原子和1-4个选自N、NR e、 0和S的杂原子的5-6元杂芳基;其中所述杂芳基被0-1个妒和0-2个把取代)和(被0-1个1^取 代的&-12烃链;其中所述烃链可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的）； R3独立地选自：HH4烷基和CN; R4独立地选自：1^和&-4烷基； Rb在每次出现时独立地选自：1?'素、Cl-1Q烷基、Cl-1Q烷氧基、卤代Cl-1Q烷基、卤代Cl-1Q烧氧 基、Ci-1()烷基硫基、卤代Ci-1()烷基硫基、N(Ci-4烷基)2、-⑶NH( C4-20烷基）、-C0NH(卤代C4-20烷 基）、-0 (CH2) s0 (&-6烷基）、-0 (CH2) s0 (卤代6烷基）、Rc和-(CH2) n- (0) t- (CH2)，;且 Rd在每次出现时独立地选自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、卤代Cl-4烷基、卤代Cl-4烷氧基、 四唑基、OBn和苯基。3. 根据权利要求1的化合物，其中： 环A独立地选自吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；其中每个环部分被 0-1个R6和0-2个R7取代;且 可替换地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起组合以形成6-元碳环。4. 根据权利要求1的化合物，其中： 环A独立地选自R1独立地选自：（被1个妒和〇-2个把取代的苯基）、和被0-lfRa取代的CH2 烃链;其中所述烃链可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的； R2独立地选自烷基和卤代烷基； R3独立地选自：Η和F; R4独立地选自：Η和F; R5独立地选自：CN、NH2、-⑶NH(Ci-6烷基）、Rc、-⑶NHSO2 (Ci-4烷基）、-NHCOCH2SO2 (Ci-4烷 基）、-ΝΗα)ΝΗ(&-4烷基）^OCOMKCi-4烷基)和-CONH(被0-1 个俨取代的Ph); R6独立地选自：卤素、被0-1个N(烷基)2取代的烷基、烷氧基和C3-6环烷基； R7独立地选自：1?'素、Cl-4烷基和Cl-4烷氧基； Ra在每次出现时独立地选自：卤素、OH、&-4烷氧基、卤代&-4烷基和卤代&-4烷氧基； Rb在每次出现时独立地选自：卤素、0H、烷基、Ci-8烷氧基、卤代烷基和卤代&-10烷 氧基； Re是包含碳原子和1-4个选自N、NRe、0和S杂原子的5-至6-元杂环； Rg在每次出现时独立地选自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、卤代Cl-4烷基和卤代Cl-4烧氧 基； m在每次出现时独立地为0、1、2或3;且 s在每次出现时独立地为1、2或3。5. 在任一上述方面的范围之内的式（Ila)或（lib)的化合物或其立体异构体、互变异构 体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物：其中： R1独立地选自：和(Cm烃链;其中所述烃链可以是直 链的或支链的、饱和的或不饱和的）； R2独立地选自：CF3和CH3; R5独立地选自：CN、四唑基、-C0NHS02 (&-4烷基）、-NHC0CH2S02 (&-4烷基）和_C0NH(4-&一4 烷氧基_Ph); R6独立地选自：卤素、被0-1个N( 烷基)2取代的烷基、烷氧基和C3-6环烷基； Rb独立地选自：-0 (CH2)!-6CF3和-0 (CH2)!-4CF2CF3; Re独立地选自：-(012)16CF3和-(CH2) Q-i(C3-6环烷基）；且 Rg独立地选自：卤素和Cl-4烷氧基。6. 根据权利要求5的化合物，其中： R1逼7. 根据权利要求1-6的化合物，其中所述化合物选自示例性的实施例或其立体异构体、 互变异构体、药用盐、多晶型物、溶剂化物或水合物。8. 药物组合物，包含药用载体和权利要求1-7任一项的化合物。9. 权利要求1-7任一项的化合物，其中使用MGAT2LCMS测定，所述化合物具有彡ΙμΜ的 hMGAT2IC5〇值。10. 权利要求1-7任一项的化合物，其中使用MGAT2LCMS测定，所述化合物具有彡0.5μΜ 的 hMGAT2IC5〇值。11. 权利要求1-7任一项的化合物，其中使用MGAT2LCMS测定，所述化合物具有彡0 . ΙμΜ 的 hMGAT2IC5〇值。12. 药物组合物，包含根据权利要求1-7的化合物且进一步包含二肽基肽酶-IV(DPP4) 抑制剂。13. 治疗与MGAT2的活性有关的疾病或病症的方法，其通过给予根据权利要求1-7的化 合物。14. 用根据权利要求1-7的化合物治疗选自以下的至少一种疾病或病症的方法：糖尿 病、高血糖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、包括非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝病(NAFLD )、视网膜病变、神经病变、肾病变、创口愈合延 迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心脏功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖 症、血脂异常、尚脂血症、尚二酸甘油酯血症、尚胆固醇血症、低的尚密度脂蛋白（HDL)、尚的 低密度脂蛋白（LDL)、非心脏性缺血、脂质障碍和/或青光眼。
【文档编号】A61P3/00GK106068265SQ201580012205
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年3月5日 公开号201580012205.4, CN 106068265 A, CN 106068265A, CN 201580012205, CN-A-106068265, CN106068265 A, CN106068265A, CN201580012205, CN201580012205.4, PCT/2015/18874, PCT/US/15/018874, PCT/US/15/18874, PCT/US/2015/018874, PCT/US/2015/18874, PCT/US15/018874, PCT/US15/18874, PCT/US15018874, PCT/US1518874, PCT/US2015/018874, PCT/US2015/18874, PCT/US2015018874, PCT/US201518874
【发明人】孟巍, 赵国华
【申请人】百时美施贵宝公司