一种阿折地平的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿折地平的制备方法，属医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿折地平为第三代二氢吡啶类的代表药物，与第一代、第二代二氢吡啶类药物相 比，其服用后作用时间长，扩血管后不引起反射性交感神经兴奋，不良反应小且几乎无负性 肌无力作用。由于以上优点使阿折地平受到越来越多高血压心绞痛等病人的青睐。
[0003]阿折地平的合成方法主要有两种： (1) 化合物I与化合物II经Hantzsch反应制得阿折地平，例如CN103130700， CN102453023、EP0266922 等均采用此法：
(2) 化合物I、间硝基苯甲醛、乙酰乙酸异丙酯经一锅法制备阿折地平，例如 CN100352818：
上述两种方法均要用到关键物料脒化物一一化合物I。该物料的合成采用1-二苯甲基-3_氮杂环丁烷基氰基乙酸酯经Pinner法合成，此方法首先在酸性条件下对氰基化合物亲核 加成生成中间体产物，再与氨供体反应生成脒化物。诸多专利（例如CN103130700、 CN102453023等）均采用通盐酸气作为酸化条件，该操作对设备及人员的损害都较大。此外 1 -二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯中除了含有氰基外还含有酯基，在酸化过程中，除 了发生氰基水解外还能可能发生酯基水解，条件控制不好则生成较多酯水解副产物，因此 在脒化物制备过程中要求无水操作，所用氯化氢，溶剂及氨气均要干燥。以上原因导致化合 物1的生产受限制较大。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种阿折地平的制备方法。
[0005]本发明的技术方案是一种阿折地平的制备方法，其特征在于依次通过下列步骤进 行：
第一步邻硝基苯甲醛与氰基乙酸反应制备化合物1; 第二步化合物1水解得到酰胺化合物2; 第三步化合物2与1-二苯甲基-3-B丫丁啶醇反应制备化合物3; 第四步化合物3与化合物4反应制备阿折地平。
[0006]根据本发明，第二步水解反应优选在Κ0Η水溶液-乙醇体系中进行。
[0007]根据本发明，第三步反应在缩合剂作用下进行，所述缩合剂优选二环己基碳二亚 胺。
[0008]根据本发明，第四步反应需要在碱作用下完成，所用碱优选甲醇钠。
[0009]根据本发明，反应得到的阿折地平粗品可以在正己烷-乙酸乙酯体系中重结晶，进 行精制。
[0010] 更为详细的，一种阿折地平的制备方法，其特征在于， 第一步邻硝基苯甲醛与氰基乙酸在乙酸哌啶作用下，制备化合物1; 第二步化合物1在Κ0Η水溶液-乙醇体系中水解制备化合物2; 第三步化合物2与1-二苯甲基-3-叮丁啶醇在二环己基碳二亚胺存在下，制备化合物 3； 第四步化合物3与化合物4在甲醇钠作用下，制备阿折地平。
[0011]本发明的有益效果是采用氰乙酸与间硝基苯甲醛作为起始物料，经Knoevenagel反应，氰基水解，酯化后生成中间体3,中间体3与3-氨基巴豆酸异丙酯经Hantzsch环合即可 得到阿折地平。该方法操作简单，避免了化合物I的合成，并且各个中间体均易分离，较为适 合工业化生产。
[0012]【具体实施方式】： 为更好的理解本
【发明内容】
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于 此。
[0013] 实施例1 化合物1的合成 5L的反应瓶内，加入2L无水乙醇，6g冰乙酸，8.5g的哌啶20~30°C搅拌0.5h后加入氰乙 酸170g，间硝基苯甲醛302g，在20~30°C下反应24h(TLC中控）。反应完毕后抽滤，滤饼用 200ml无水乙醇淋洗，烘干的产品405g，收率93%，纯度98.5%。
[0014]化合物2的合成 5L的反应瓶内加入400g化合物1，1.5kg的30%K0H水溶液，2L的乙醇，加热至回流反应 6h，降温至20~30°C，工业盐酸调节pH至1~2，有大量固体析出，抽滤，少量乙醇淋洗后烘干的 产品381g，收率88%，纯度99%。
[0015] 化合物3的合成 反应瓶中，加入200g化合物2,3.5L四氢呋喃与200gl-二苯甲基-3-B丫丁啶醇，搅拌降 温，在20°C加入缓慢加入二环己基碳二亚胺170g，加入完毕后缓慢升温至60~70°C，在此温 度下反应l〇h，降温至20~30°C，抽滤，烘干后得化合物3粗品352g，将得到的粗品加入反应瓶 内，加入2L的乙酸乙酯，加热溶清后降温至10~20°C析晶2h，抽滤烘干后得化合物3的精品 289g，该步总收率74%，纯度99%。
[0016] 化合物4的合成 将乙酰乙酸异丙酯150g加入反应瓶内，降温至-5~5°C，加入醋酸铵180g，25%的氨水 200g，避光在此温度下反应18h，过滤，用100ml冰水冲洗滤饼得固体，将得到的固体在真空 干燥箱内30°C烘干得129g，收率为86%，纯度99%。
[0017] 阿折地平的合成 反应瓶内加入250g的化合物3，85g的化合物4，2.5L的无水乙醇，50g甲醇钠，加热回流 反应6h，反应完毕后减压蒸除溶剂，向反应瓶中加入2L的乙酸乙酯，2L的正己烷，加热重新 溶解后缓慢降温至20~30°C析晶2h，抽滤，烘干后得阿折地平粗品278g，收率78%，纯度96%。
[0018] 精制 将230g阿折地平粗品加入至1.6L正己烷与乙酸乙酯(V:V=1:1)的混合溶液中，缓慢 升温至物料溶解，加入活性炭11.5g，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液重新溶解后缓慢降温至0~ l〇°C，抽滤，滤饼用230ml乙酸乙酯与正己烷(V:V=1:1)淋洗，烘干后得204.7g阿折地平精 品，收率89%，纯度99%。
【主权项】
1. 一种阿折地平的制备方法，其特征在于，依次经过下列反应步骤：第一步邻硝基苯甲醛与氰基乙酸反应制备化合物1; 第二步化合物1水解得到酰胺化合物2; 第三步化合物2与1-二苯甲基-3-B丫丁啶醇反应制备化合物3; 第四步化合物3与化合物4反应制备阿折地平。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第四步反应在碱作用下完成，所用碱 优选甲醇钠。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于， 第一步邻硝基苯甲醛与氰基乙酸在乙酸哌啶作用下，制备化合物1; 第二步化合物1在KOH水溶液-乙醇体系中水解制备化合物2; 第三步化合物2与1-二苯甲基-3-叮丁啶醇在二环己基碳二亚胺存在下，制备化合物 3； 第四步化合物3与化合物4在甲醇钠作用下，制备阿折地平。
【专利摘要】本发明涉及一种阿折地平的制备方法，采用氰乙酸与间硝基苯甲醛作为起始物料，二者进行Knoevenagel反应，生成化合物1；化合物1的氰基水解后生成化合物2；化合物2在DCC作用下与1-二苯甲基-3-吖丁啶醇成脂生成化合物3；化合物3与3-氨基巴豆酸异丙酯在碱性条件下进行Hantzsch？合环生成阿折地平粗品；粗品经精制后得阿折地平精品。该方法操作简单，反应产物易于分离，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105461691
【申请号】CN201511012651
【发明人】管西涛, 梁松军, 曹德强, 李路路, 苗华明
【申请人】威海迪素制药有限公司, 威海迪嘉制药有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月31日