匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及匹莫范色林及其类似化合物的合成。
【背景技术】
[0002] 神经退行性病症（ND)是一类具有共同病理生理学特征、并在一段时间内出现选 择性神经群的进行性退行性改变的人类相关性疾病。这些神经退行性疾病包括但不限于阿 耳茨海默氏病及相关的痴呆症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、LewyBody病和相关的运动 障碍、以及脊髓小脑性共济失调（Friedrich'sAtaxia)和相关的脊髓小脑共济失调。
[0003] 阿卡蒂亚药品公司经过研究发现N-(4_氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 陡-4-基）-1'1'-(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲（?；[11^311861'；[11，匹莫范色林）和相关 的化合物能够用于控制所有这些疾病状态中出现的行为和神经精神表现。匹莫范色林是一 种血清5-羟色胺2A型受体（5-HT2A)选择性反向激动剂，因其高选择性而较目前其他抗 精神病药副作用少，既往研究表明其对帕金森氏病精神症状安全有效。最近一组采用匹莫 范色林治疗帕金森精神病的三期临床试验表明，该药能显著改善帕金森氏病患者的精神症 状，且耐受性好，无严重不良反应，不会加重行动障碍。
[0004] 目前为止，关于匹莫范色林合成的国内专利还未见报道。国外相关专利报道也较 少。诸如专利US2008/0280886A1、US7601740B2、US7790899B2及其相关专利报道了匹莫范 色林的合成，其中US2008/0280886A1和US7601740B2报道了以下的合成路线：
[0007] US7790899B2报道了以下的合成路线：
[0009] 上述二种路线都是以1-异丁氧基-4-异氰酸基甲基苯（化合物4)为关键中间体 合成最终产物。US2008/0280886A1报道的方法用到了DPPA这种比较昂贵的试剂，反应过 程中将经过叠氮化物中间体，生成叠氮副产物，存在爆炸，剧毒等安全隐患，而US7790899B2 用到了剧毒的光气，大规模生产具有一定的安全隐患。
【发明内容】
[0010] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的匹莫范色林及 其类似化合物中间体，为匹莫范色林及其类似化合物的制备提供一条更经济、高效、安全和 环保的合成工艺。
[0011] 本发明同时还提供匹莫范色林中间体的制备方法和利用匹莫范色林中间体制备 匹莫范色林及其类似化合物的方法。
[0012] 为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
[0013] -种匹莫范色林及其类似化合物中间体，其具有通式I所示的结构：
[0014]
[0015] 式I中：
[0016] Ri烷基；
[0017] R为苯基，其未被取代或被选自卤素，硝基，氰基中的一种或多种所取代；或者R为 碳数2~6的多卤代烷烃，所述多卤代烷烃中卤素为选自氟、氯或溴中的一种或多种。
[0018] 优选地，札为碳数1~6的脂肪烃基。更优选地，札为甲基、乙基、丙基、正丁基、 异丁基、异丙基、正戊基、正己基或叔丁基，其中以异丁基为最优选。
[0019] 优选地，所述多卤代烷烃中至少含有三个卤素原子。多个卤素原子可以相同或不 同。
[0020] 进一步优选地，R为选自苯基、硝基苯、三氯乙基、三氟乙基，三溴乙基中的一种。
[0021] 根据本发明的一个具体优选方面，所述中间体为化合物14-a，化合物14-b或化合 物 14-c:
[0022]
[0023] 本发明采取的又一技术方案是：一种上述的匹莫范色林及其类似化合物中间体的 制备方法，其包括使式II化合物与式III化合物在溶剂中，缚酸剂存在下发生取代反应的 步骤，反应方程式如下：
[0024]
[0025] 式II、式III中的札和1?的定义分别与式I中氏和1?的定义相同，式III中X为F、Cl、Br或I。
[0026] 优选地，式II中&为异丁基，式III中X为氯或溴。
[0027] 进一步地，所述反应采用乙腈作为溶剂，具体实施如下：向反应容器中加入式III 化合物的乙腈溶液，氮气置换后，冷却至5°C以下，将式II化合物和缚酸剂的乙腈溶液缓慢 滴加到反应体系中，控制内温不超过5°C，滴加完毕，体系缓慢升温至室温，继续反应1.5h 以上，停止反应。
[0028] 进一步地，停止反应后，加入水和乙酸乙酯，分层，取有机相，洗涤，干燥，过滤，滤 液分离纯化得到式I化合物即所述匹莫范色林及其类似化合物中间体。
[0029] 根据一个具体方面：所述中间体为化合物14-a，其制备方法包括使化合物10和化 合物6-a反应的步骤，反应方程式如下：
[0031] -个具体实施过程为；将化合物6_a的乙腈溶液加入到反应容器中，置换氮气，移 置冰水浴中，在〇~4°C下，将化合物10和三乙胺的乙腈溶液缓慢滴加到反应体系，控制内 温不超过4°C，滴加完毕，体系缓慢升温至室温，继续反应2~3h，停止反应，反应液加水和 乙酸乙酯，分层，取出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液分离纯化得到化合物14-a。
[0032] 根据又一具体方面：所述中间体为化合物14-b，其制备方法包括使化合物10和化 合物6-b反应的步骤，反应方程式如下：
[0034] 一个具体实施过程为；将化合物6_b的乙腈溶液加入到反应容器中，置换氮气，移 置冰水浴中，在0~4°C下，将化合物10和三乙胺的乙腈溶液缓慢滴加到反应体系，控制内 温不超过4°C，滴加完毕，体系缓慢升温至室温，继续反应2~3h，停止反应，反应液加水和 乙酸乙酯，分层，取出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液分离纯化得到化合物14-b。
[0035] 根据又一具体方面：所述中间体为化合物14-c，其制备方法包括使化合物10和化 合物6-c反应的步骤，反应方程式如下：
[0037] -个具体实施过程为；将化合物6-c的乙腈溶液加入到反应容器中，置换氮气，移 置冰水浴中，在〇~4°C下，将化合物10和三乙胺的乙腈溶液缓慢滴加到反应体系，控制内 温不超过4°C，滴加完毕，体系缓慢升温至室温，继续反应2~3h，停止反应，反应液加水和 乙酸乙酯，分层，取出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液分离纯化得到化合物14-c。
[0038] 本发明还提供一种结构式如式V所示的匹莫范色林及其类似化合物的制备方法， 其包括使本发明上述的中间体即式I化合物与式IV化合物反应的步骤，反应方程式如下：
[0040] 式IV和V中，R2代表卤素；R3为碳数1~6的脂肪烃基。
[0041] 上述制备匹莫范色林及其类似化合物的反应可以在溶剂和缚酸剂存在下进行。溶 剂可以为例如乙腈，DMS0等。缚酸剂可以是本领域常用的那些例如三乙胺，N，N-二异丙基 乙胺等，没有特别限制。
[0042] 优选地，所述方法还包括采用本发明上述的方法制备式I化合物的步骤。
[0043] 优选地，由式II化合物和式III化合物合成式I化合物后的反应液不经处理，直 接用于合成式V化合物，即采用一锅法来制备匹莫范色林及其类似化合物。
[0044] 根据一个具体方面，式I和V中，&为异丁基，式IV和V中，R2为F;R3为甲基，乙 基，丙基，异丙基或异丁基。更具体地，式V中，Ri为异丁基，R2为F;R3为甲基，此时，式V化 合物即匹莫范色林。
[0045] 由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
[0046] 本发明提供了一种新的匹莫范色林及其类似化合物中间体，该中间体具有如下优 势：
[0047] 1、所需要的原料价格低廉，易得；
[0048] 2、中间体及产物分离纯化容易，甚至不需要后处理，即可直接一锅法做下步反应 制备匹莫范色林及其类似化合物，操作简单；
[0049] 3、可以避免毒性很大且不易操作的光气的使用；
[0050] 4、通过其制备匹莫范色林及其类似化合物反应总收率可以达到与现有技术相当 或更高水平。
【具体实施方式】
[0051] 本发明涉及新型匹莫范色林中间体及采取这些中间体来制备匹莫范色林及其类 似化合物的方法。以下以匹莫范色林的制备为例对本发明的方案进行详细说明。
[0052] 在本发明的【具体实施方式】中：匹莫范色林采用如下路线来合成：
[0053]
[0054] 更具