物 14-b核磁数据如下：?NMR(400MHz,CDC13)δ8. 26-8. 20 (m, 2H)，7. 35-7. 2 9 (m，2H)，7· 27-7. 22 (m，2H)，6· 92-6. 86 (m，2H)，5· 45-5. 35 (m，1H)，4· 38 (d，2H)，3· 72 (d，2H) ,2. 14-2. 02 (m, 1H), 1. 03 (d, 6H).
[0084] 实施例8由化合物14-b与化合物5制各兀草范色林
[0086] 25mL三口瓶中加入化合物14-b(344mg，1.Ommol)的4mL乙腈溶液，置换N2，移置 冰水浴中。在〇°C下，将化合物5(244mg，1.lmmol)和三乙胺（lllmg，1.lmmol)的2mL乙腈 溶液缓慢滴加到反应体系，控制内温不超过4°C，滴加完毕，体系缓慢升温至室温，继续反应 2h。停止反应，反应液加20mL水和20mL乙酸乙酯，合并有机相，用30%NaOH水溶液洗涤3 次（15mLX3)，15mL水洗涤一次，15mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液 浓缩采用柱层析纯化（洗脱剂极性DCM/MeOH= 20/1)得到344mg浅黄色固体，即为匹莫范 色林，收率81 %。
[0087] 实施例9由化合物10与化合物6-c制各化合物14-c
[0089] 25mL三口瓶中加入化合物6-c(318mg，l. 5mmol)的3mL乙腈溶液，置换N2，移置冰 水浴中。在〇°C下，将化合物10 (269mg，1. 5mmol)和三乙胺（152mg，1. 5mmol)的1. 5mL乙腈 溶液缓慢滴加到反应体系，控制内温不超过4°C，滴加完毕，体系缓慢升温至室温，继续反应 2h。停止反应，反应液加20mL水和20mL乙酸乙酯，分层。取出有机相，水相用乙酸乙酯萃 取两次（20mLX2)，合并有机相，20mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液 浓缩采用柱层析纯化（洗脱剂极性PE/EA= 10/1)得到化合物444mg白色固体，即为化合 物14-c，收率83%。
[0090]化合物 14-c核磁数据如下：1!1匪1?(4001抱，〇)(：13)3 7.23-7.17(111，2!1)，6.88-6· 83 (m，2H)，5. 22 (s，1H)，4. 74 (s，2H)，4. 34 (d，2H)，3. 70 (d，2H)，2. 12-2. 01 (m，1H)，1. 01 (d，6 H).
[0091]实施例10由化合物14-C与化合物5制各兀草范色林
[0093]25mL单口瓶中加入化合物 14-c(200mg，0. 56mmol)，化合物 5(139mg，0. 62mmol)和 4. 5mLDMS0。室温搅拌下加入N，N-二异丙基乙胺（361mg，2. 8mmol)，体系升温到100°C反 应12h。反应液送HPLC检测，根据HPLC数据显示，收率约为20%。
[0094]实施例11由化合物10与化合物6-a,化合物5 -锅法制各兀草范色林
[0096] 25mL三口瓶中加入化合物6-a(358mg，2. 3mmol)的4mL乙腈溶液，置换N2，移置冰 水浴中。在〇°C下，将化合物10(412mg，2. 3mmol)和三乙胺（232mg，2. 3mmol)的2.OmL乙 腈溶液缓慢滴加到反应体系，控制内温不超过4°C，滴加完毕，体系缓慢升温至室温，继续反 应2h。往体系中加入化合物5(511mg，2. 3mmol)和三乙胺（464mg，4. 6mmol)的2.OmL乙腈 溶液。升温至60°C反应12h。停止反应，反应液加20mL水和20mL乙酸乙酯，分层。取出 有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次（20mLX2)，合并有机相，用20%NaOH水溶液洗涤2次 (15mLX2)，15mL水洗涤一次，15mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓 缩采用柱层析纯化（洗脱剂极性DCM/MeOH= 20/1)得到823mg浅黄色固体，即为匹莫范色 林，收率83%。
[0097]实施例12由化合物10与化合物6-b,化合物5-锅法制各兀草范色林
[0099] 25mL三口瓶中加入化合物6-b(403mg，2.Ommol)的4mL乙腈溶液，置换N2,移置冰 水浴中。在〇°C下，将化合物10(358mg，2.Ommol)和三乙胺（202mg，2.Ommol)的2.OmL乙 腈溶液缓慢滴加到反应体系，控制内温不超过4°C，滴加完毕，体系缓慢升温至室温，继续反 应2h。将反应液移至冰水浴中，在0°C下，将化合物5(488mg，2. 2mmol)和三乙胺（202mg， 2.Ommol)的2.OmL乙腈溶液缓慢滴加到反应体系，控制内温不超过5°C，滴加完毕，体系缓 慢升温至室温，继续反应12h。停止反应，反应液加20mL水和20mL乙酸乙酯，合并有机相，用 30%NaOH水溶液洗涤3次（15mLX3)，15mL水洗涤一次，15mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩采用柱层析纯化（洗脱剂极性DCM/MeOH= 20/1)得到628mg 浅黄色固体，即为匹莫范色林，收率74%。
[0100] 以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本 发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所 作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种匹莫范色林及其类似化合物中间体，其特征在于：所述中间体具有通式I所示 的结构：式I中： Ri烷基； R为苯基，其未被取代或被选自卤素，酰基、酯基、硝基，氰基中的一种或多种所取代； 或者R为碳数2~6的多卤代烷烃，所述多卤代烷烃中卤素为选自氟、氯或溴中的一种或多 种。2. 根据权利要求1所述的匹莫范色林及其类似化合物中间体，其特征在于：所述R1为 碳数1~6的脂肪烃基。3. 根据权利要求2所述的匹莫范色林及其类似化合物中间体，其特征在于：所述R1为 甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基或叔丁基。4. 根据权利要求1所述的匹莫范色林及其类似化合物中间体，其特征在于：所述多卤 代烷烃中含有至少三个卤素原子。5. 根据权利要求1或2或3或4所述的匹莫范色林及其类似化合物中间体，其特征在 于：R为选自苯基、硝基苯、三氯乙基、三氟乙基，三溴乙基中的一种。6. 根据权利要求1所述的匹莫范色林及其类似化合物中间体，其特征在于：所述中间 体为化合物14-a，化合物14-b或化合物14-c :7. -种如权利要求1所述的匹莫范色林及其类似化合物中间体的制备方法，其特征在 于：包括使式II化合物与式III化合物在溶剂中，缚酸剂存在下发生取代反应的步骤，反应 方程式如下：式II、式III中的札和R的定义分别与式I中R1和R的定义相同，式III中X为F、 Cl、Br 或 I。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：式II中R1为异丁基，式III中X为 氯或溴。9. 一种结构式如式V所示的匹莫范色林及其类似化合物的制备方法，其特征在于：包 括使权利要求1至6中任一项权利要求所述的中间体即式I化合物与式IV化合物反应的 步骤，反应方程式如下：式IV和V中，R2代表卤素；R3为碳数1~6的脂肪烃基。10. 根据权利要求9所述的匹莫范色林及其类似化合物的制备方法，其特征在于：所述 方法还包括采用权利要求7至8中任一项权利要求所述的方法制备式I化合物的步骤。11. 根据权利要求9所述的匹莫范色林及其类似化合物的制备方法，其特征在于：由式 II化合物和式ΠI化合物合成式I化合物后的反应液不经处理，直接用于合成式V化合物。12. 根据权利要求11所述的匹莫范色林及其类似化合物的制备方法，其特征在于：式I 和V中，R1为异丁基，式IV和V中，R2为F ;R3为甲基，乙基，丙基，异丙基或异丁基。
【专利摘要】本发明涉及一种匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法。该中间体所需要的原料价格低廉，易得，分离纯化容易，甚至不需要后处理，即可直接一锅法做下步反应制备匹莫范色林及其类似化合物，操作简单，为匹莫范色林及其类似化合物的制备提供一条更经济、高效、安全和环保的合成工艺。采取该中间体来制备匹莫范色林可以避免毒性很大且不易操作的光气的使用，并且反应总收率可以达到与现有技术相当甚至更高的水平。
【IPC分类】C07C271/16, C07C271/48, C07D211/58, C07C269/04
【公开号】CN105418460
【申请号】CN201410392056
【发明人】王鹏, 李丕旭, 刘远华, 杜强强
【申请人】苏州鹏旭医药科技有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2014年8月11日