抗菌的环戊二烯并[c]吡咯取代的3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶酮的制作方法
【专利说明】抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3,4-二氢,8]萘啶酮
[00011 本申请是申请日为2012年8月10日，申请号为201280038643.4(国际申请号为PCT/ EP2012/065733)，发明名称为"抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3,4_二氢-1H-[1，8]萘啶 酮"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及抑制FabI酶活性的新的式(I)化合物，其因此可用于治疗细菌感染。其 进一步涉及包括这些化合物的药用组合物，及制备这些化合物的化学方法。
【背景技术】
[0003] 本发明的化合物为抑制FabI蛋白的抗菌化合物，FabI蛋白为脂肪酸生物合成路径中的 一种NADH-依赖性烯酰基-酰基载体蛋白（ACP)还原酶。脂肪酸合成酶(FAS)涉及所有生物体 中饱和脂肪酸的整体生物合成路径，但FAS的结构组织在其中却差异很大。脊椎动物和酵母 菌的不同的FAS特性为所有的酶活性被编码在一或二条多肽链上，且该酰基载体蛋白（ACP) 以复合物的形式存在。相反，在细菌的FAS中，各合成步骤由不同的单功能酶催化，且ACP为 一离散蛋白（discreteprotein)。因此，有可能通过使用抑制剂阻断其中一个合成步骤而 选择性抑制细菌的FASJADH-依赖性烯酰基-ACP还原酶(FabI)涉及牵涉各细菌脂肪酸生 物合成循环中四个反应步骤的最后一个步骤。因此，FabI酶为细菌脂肪酸生物合成的整个 合成路径中的生物合成酶。
[0004] 已显示FabI酶构成主要病原，例如大肠杆菌(E.Coli)中的必要靶标(Heath等人， J.Biol.Chem. 1995，270，26538;Bergler等人，Eur.J.Biochem. 2000，275， 4654)。因此，抑制FabI的化合物可用作抗菌剂。
[0005] 具有FabI酶抑制活性的化合物已公开于W0-01/26652、W0-01/26654和W0-01/ 27103中。具有?8131抑制活性的取代的萘啶酮(仙。111:1171^(1;[110116)化合物已公开于10-03/ 088897、TO-2007/043835和TO-2008/098374中。国际专利申请号TO2007/053131 公开了可 能用作FabI抑制剂的各种化合物。国际专利申请号W0 2011/061214也公开了可能用作FabI 抑制剂的各种化合物。然而，这些文件中没有一篇公开了直接与α位连接烯烃的羰基基团相 连接的稠合双环部分。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及式(I)化合物
其中
Zi代表CH或N; R1为氢、Cl-4烷基或卤素； R2为氢、Cl-4烷基或卤素； R3为氢、Cl-6烷基、羟基或卤素； R4为氣；1?素;Cl-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;Cl-6烷氧基;Cl-4烷氧基幾基;氣基幾基;单_ 或二(烷基)-氨基羰基;芳基;芳氧基;芳基羰基;芳基磺酰基;杂芳基；由氰基取代的CP6 烷基；由芳基或芳氧基取代的(^-6烷基;或由杂芳基取代的烷基； 芳基为苯基;被一、^?或二个各自分别选自卤素、羟基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、多卤素Cl-4 烷基、多卤素Cl-4烷氧基、氛基、硝基和氣基的取代基取代的苯基； 杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、 异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1，3 ]间二氧杂环戊 烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2,3_二氢-1H-吲哚基、四氢噻吩基或喹啉基， 其中各杂芳基可被一或^个各自独立地选自卤素、氛基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、Cl-4烷基 羰基或苯基的取代基取代； 或其药学上可接受的酸加成盐。
[0007]如在前述定义中所用的： -卤素为氟、氯、溴和碘的统称； _&-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁 基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等； _&-6烷基意欲包括Ch烷基和具有5或6个碳原子的其较长链的类似物，例如2-甲基丁 基、戊基、己基等； -多卤代Ch烷基定义为被2至6个卤原子取代的多卤代取代的(^-4烷基（如上文所定 义），例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
[0008]如在说明书中所用的，当使用术语"式（I)化合物"时，其意欲也包括式（I)化合物 能形成的药用加成盐及式（I)化合物的溶剂化物或式（I)化合物能形成的药学上可接受的 加成盐。
[0009] "式（I)化合物"的定义在文中包括所有的式(I)化合物的立体异构体，或者作为纯 的立体异构体，或者作为二或更多种立体异构体的混合物。对映体为相互为不能重迭的镜 像的立体异构体。对映体对的1:1混合物为外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映 异构体)为非对映体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。如果化合物含有双取代环烷 基，则取代基可为顺式或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映异构体、外消旋体、顺 式异构体、反式异构体及其混合物。
[0010] 绝对构型根据Cahn-Ingold-Prelog系统确定。不对称碳的构型规定为R或S。其绝 对构型未知的拆分化合物可依照其中它们旋转平面偏振光的方向指定为(+ )或(_)。当鉴别 出特定的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上无，即带有低于50%，优选地低于 20%，更优选地低于10%，甚更优选地低于5%，特别是低于2%及最优选地低于1%的其它异构 体。因此，当式(I)化合物例如被指明为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)异构体;当式 (I)化合物例如被指出为E時，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当式（I)化合物例如被 指明为顺式時，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
[0011]上文或下文的术语"立体异构体"或"立体化学异构形式"可交换地使用。
[0012] 式(I)化合物及用于其制备的中间体的绝对立体化学构型可容易地由本领域技术 人员使用熟知的方法，例如X-光衍射来测定。
[0013]某些式（I)化合物也可以其互变异构形式存在，这样的形式虽然在上式中未明确 地指出，但打算包括在本发明范围内。
[0014]此外，某些式（I)化合物和用于其制备的某些中间体可以多形性存在。应该理解， 本发明涵盖任何具有可用于治疗上文所提及病症的特性的多晶型物。
[0015]如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意欲包括式（I)化合物所能形成的治疗 活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可方便地通过将碱形式以这样的 适合的酸处理来制得。适合的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸及其类似酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（也即乙二 酸）、丙二酸、琥珀酸(如丁二酸）、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸及其类似酸。
[0016] 反之，所述盐形式可通过用适合的碱处理而转变为游离碱形式。
[0017] 式（I)化合物可以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语"溶剂化物"在本文中用于描 述包括本发明化合物和一或多个药学上可接受的溶剂分子，例如水或乙醇的分子缔合 (association)。当所述溶剂为水时，则使用术语"水合物"。
[0018]术语"Fabl"为本技术领域所认可的并指细菌酶，据认为该酶在涉及细菌脂肪酸生 物合成的各个循环的四个反应的最终步骤中起着烯酰基-酰基载体蛋白（ACP)还原酶的功 能。相信此酶广泛地分布于细菌中。
[0019]可提及的式（I)化合物包括那些化合物，其中： (i) Zi代表CH，而因此式I化合物代表下式：
其中 (ii) 当R1或R2代表卤素时，则它们优选地为F或C1; (iii) R1代表氢或&-4烷基;和/或 (iv) R2代表氢或&-4烷基。
[0020] 优选的式(I)化合物包括其中A代表双键(且非三键)的那些化合物，即其优选为：
[0021] 有兴趣的式(I)化合物为其中适用一或多个下列限制的那些式(I)化合物： a) R1和R2代表氢;或 b) R3代表氢;或 c) R3代表氢、卤素或羟基;或 d) R4代表氢或卤素;或 e) R4代表芳基;或 f) R4代表烷基;或 g) R4代表芳氧基，或芳基磺酰基;或 h)R4代表被芳基取代的烷基;或 i) R4代表杂芳基;或 j) R4代表由杂芳基取代的烷基;或 k) 杂芳基代表呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 吡啶基，或嘧啶基;或 l) X代表碳;或
[0022] 第一组化合物为式(I)化合物
R1为氢； R2为氢； R3为氢、羟基或卤素； R4为氛；?'素;Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-4烷氧基幾基;氣基幾基;单-或- (Cl-4烷基)-氣 基羰基;芳基;芳氧基;芳基磺酰基;杂芳基；由氰基取代的烷基；由芳基取代的烷基； 或由杂芳基取代的烷基； 芳基为苯基；由一个选自卤素、d-4烷基、烷氧基和氰基的取代基取代的苯基； 杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶 基，或嘧啶基； 其中各杂芳基可由个选自卤素、氛基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基或Cl-4烷基幾基的取代基 取代； 或其药学上可接受的酸加成盐。
[0023]第二组的式（I)化合物为其中A代表-C=C-的那些式（I)化合物。
[0024] 第三组的式（I)化合物为其中
[0025]优选的式(I)化合物包括那些化合物，其中含X的环代表以下结构之一：
即在环形结上含顺式关系的双环(反式关系应会造成环紧张(ringtension))，其可为 外消旋或单一对映体。如下文所说明的，如果对于单一对映体而言，该绝对立体化学为未知 的，则环形结上的手性碳可以粗线(holdline)或虚线(而非楔形)描述。
[0026]更优选的式（I)化合物包括那些化合物，其中含X的稠合双环由以下结构之一代 表：
其中在上述的稠合双环中，该化合物可为如前文所述的外消旋体或单一对映体(如果 不存在相关的对称性，则对映体是可能的）。
[0027]在式(I)化合物中，其优选的为： (i)至少有一个不代表氢的R3或R4取代基存在； (ii)其中R3和R4之一(例如R3)代表氢、羟基或卤素(例如氟），而R3和R4的另一个(例如R4)代表非氢的取代基； (iii) R3代表氢、羟基或卤素(例如氟)及最优选地代表氢(即R3基本上不存在）； (iv) R4代表非氢的取代基(即有一R4取代基存在，且不代表氢）； (v) R4代表与X连接的非氢取代基， 其中上述的任一项可结合在一起或组合。例如，可将(iii)、（iv)和/或(v)组合，以提供 如下特别优选的式(I)化合物：
其中R4代表非氢的取代基。R4 (此处和别处)可代表的特别优选的取代基包括： (i)任选取代的芳基； (ii) 任选取代的杂芳基 (iii) 由芳基或杂芳基取代的(^-6烷基(其后二个芳基和杂芳基本身任选如文中所定 义的被取代）； (iv) 芳氧基(其中芳基部分任选如文中所定义的被取代）； (v) 芳基磺酰基(其中芳基部分任选如文中所定义的被取代）； (Vi)未取代的&-6烷基(例如乙基、甲基、异丙基）； (vii) 二(&-4烷基)氨基羰基(例如-C(0)N(CH3)2); (viii) 氨基羰基(_C(0)NH2); (ix) 烷氧基羰基(例如-C(0)0-CH2CH3); (X)卤素(例如氟）； (xi) C2-6炔基（例如-c三C); (xii) 6烷氧基(例如-0CH3)。
[0028] 特别优选的是，R4基团含有芳族部分，且因此上述的（i)、（ii)、（iii)、（ivWP(v) 为特别优选的。
[0029] 当R4代表上述（i)的情况时，则芳基优选地为未取代或由一或二个(例如一个)选 自烷氧基、卤素、烷基或氰基(例如-〇CH3、氯、氟、甲基或氰基)的取代基取代的苯基。
[0030] 当R4代表上述（ii)的情况时，则杂芳基为含一至四个杂原子的单环5-或6-员环， 例如噻吩基(例如2-或3-噻吩基）、吡啶基(例如4-吡啶基或3-吡啶基）、吡唑基(例如5-吡唑 基、4-吡唑基或1-吡唑基）、呋喃基(例如2-或3-呋喃基）、噻唑基(例如2-噻唑基）、异噁唑基 (例如4-异噁唑基）、吡咯基（例如1-吡咯基）、三唑基(例如1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑- 2-基或1，2,4_三唑-2-基）、噻二唑基(例如1，3,4_噻二唑-2-基）、嘧啶基(例如5-嘧啶基）、 四唑基(例如1，2,3,4_四唑-2-基、1，2,3,4_四唑-1-基）、咪唑基(例如2-咪唑基）。这些杂芳 基可为未取代或由一或二个(例如二个，或优选一个)选自卤素、氰基、Cl-4烷基(例如Cl-2烧 基）、Ci-4烷氧基(例如烷氧基)和(^-4烷基羰基(例如Ch烷基羰基），例如-0CH3、甲基、卤 素(例如氯）、氰基和_C(0)_CH3的取代基取代。
[0031 ]当R4代表上述（iii)的情况时，则优选地Ch烷基为甲基，即由芳基（例如苯基，例 如未取代的苯基)或杂芳基(例如含一或二个(例如一个)杂原子的5-或6-员单环杂芳基，因 而形成噻吩基，例如2-噻吩基;且此杂芳基优选地为未取代的）取代的-CH3。
[0032] 当R4代表上述(iv)或(v)的情况时，芳基优选地为未取代的苯基，而因此R4基团为-0-苯基或-S(0)2-苯基。
[0033] 最优选地，R4基团代表上述（i)或（ii)，即芳基或杂芳基。甚至更优选地，R4基团代 表上述(i)，特别是未取代的苯基。
[0034] 最优选的式(I)化合物包括那些化合物，其中含X的稠合双环部分代表：
其中R4如本文所定义。含有或者N(R4)部分或者邻近双键的C(R4)部分的此类化合物可 实施例B.2 以是有益的。这是因为氮原子的形状(例如，实际上为更接近平面的，与不邻近双键的 CR4部分比较)或含X的环中双键的存在可帮助R4基团（如果存在)取向，以致化合物大体上 (例如考虑到R4取代基的取向）显示更好/改进的对FabI细菌酶的结合性质。因此，本发明的 这些化合物在双键的存在可导致改善对FabI酶的结合/FabI酶的抑制作用的意义上说，可 以是有利的。所以，本发明的化合物由于其可必然地导致更好的潜力，效能等的这些性质， 可以是有优势的化合物(例如与已知的化合物相比）。
[0035] 式(I)化合物一般可通过使式(II)的中间体与式(III)的中间体，在至少一种反应 惰性的溶剂中及任选在至少一种适合的偶合剂和/或适合的碱的存在下反应来制备，所述 方法进一步任选地包括将式(I)化合物转变为其加成盐，和/或制备其立体化学异构形式。
[0036]可以方便地通过添加有效量的反应促进剂活化式（III)的羧酸。这些反应促剂进 的非限定实例包括羰基二咪唑、N，N'_二环己基-碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙 基碳二亚胺、羟基苯并三唑、苯并三唑基-氧基三（二甲基氨基）_六氟磷酸鱗、四吡咯烷子 基-六氟磷酸鱗、溴三吡咯烷子基六氟磷酸鱗，或其功