稳定化药物组合物的制作方法

专利名称：：稳定化药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有吡咯类化合物和碱性物质的药物组合物。更详细而言，本发明涉及一种含有对治疗真菌感染症有效的三唑类化合物和碱性物质的、稳定的药物组合物。
背景技术：
：某种吡咯类化合物作为抗真菌剂有用，与多烯类、氟嘧啶类及Candin类抗真菌药一起用作真菌感染症的治疗剂。一般认为吡咯类抗真菌药阻碍羊毛留醇14α-脱甲基酶，抑制麦角留醇的合成，因此引起真菌的细胞膜功能障害。作为吡咯类抗真菌药，例如已知咪康唑(Miconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)(例如，参见非专利文献1)等，上述药剂不仅可以外用，而且可以通过口服或注射进行全身给药。因此，可以用于治疗·预防侵袭性肺曲霉症、肺念珠菌症、真菌性脑膜炎等深部真菌症。已知在上述吡咯类抗真菌药中有即使口服给药也不能被消化道吸收、不能发挥效果的抗真菌药。因此，人们尝试着将化合物制成酯体(例如，参见专利文献1、2)、或附加侧链(例如，参见专利文献3、4、5)来改善吸收。专利文献1特表2003-520235专利文献2特表平10-512599号公报专利文献3特开平11-228548号公报专利文献4特开2000-169372专利文献5:US6812238非专利文献1Jpn.，J.，Med.，Mycol.,45(2),2004
发明内容但是，如上所述修饰化合物时，从将进行了上述修饰的吡咯类抗真菌药制剂化进行保存的稳定性的观点考虑，不一定理想。因此，本发明的目的在于，即使在将经上述修饰的吡咯类抗真菌药制剂化的情况下，也能够提供稳定的药物组合物。因此，本发明人等鉴于上述情况，对将吡咯类抗真菌药制剂化时的稳定化进行潜心研究时，认识到特定的吡咯类抗真菌药对酸不稳定，从而完成了本发明。S卩，本发明的第1方案提供〔1〕一种药物组合物，含有对酸不稳定的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐、和碱性物质；〔2〕如前项〔1〕所述的药物组合物，其中，所述吡咯类化合物为三唑类化合物；〔3〕如前项〔2〕所述的药物组合物，其中，所述三唑类化合物是选自下述化合物及它们的药理学上能允许的盐中的至少1种，所述化合物为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)_3_(5_氟-4-嘧啶基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2-丁基二氢磷酸酯、2-(2，4-二氟苯基)_1，3-双(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙基二氢磷酸酯、氯化4-[(乙酰氧基)甲基]-1-[(2札31)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1Η-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鐺、氯化4-[[[N_甲基-N-3_[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰基氧基]乙烷-1-基]-l_[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2_羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鐺盐酸化物、[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑_2_基](2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-ι-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯；〔4〕如前项〔3〕所述的药物组合物，其中，所述2-[4-(4_氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯的药理学上能允许的盐，为[2-[4-(4_氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐、或[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯二赖氨酸盐；〔5〕如前项〔1〕〔4〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述碱性物质为无机碱、有机碱、碱性氨基酸或碱性高分子；〔6〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，将所述碱性物质制成水溶液或水悬浮液时，PH为8.0以上；〔7〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，将所述碱性物质制成水溶液或水悬浮液时，PH为10.0以上；〔8〕如前项〔5〕〔7〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为金属氧化物或金属氢氧化物、或它们的混合物或它们的复合体；〔9〕如前项〔5〕〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式碳酸镁(magnesiumcarbonatehydroxide)、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铝干凝胶、氧化镁、氧化钙、氧化钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、偏硅铝酸镁(magnesiumaluminometasilicate)、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、合成水滑石、氢氧化铝和氢氧化镁的共沉淀物、氢氧化铝和碳酸镁和碳酸钙的共沉淀物、及氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物中的至少1种；〔10〕如前项〔5〕〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氧化钙、及硅酸钙中的至少1种；〔11〕如前项〔5〕〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、及硅酸钙中的至少1种；(12)如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述有机碱为选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠(stearylsodiumfumarate)、柠檬酸三钠、苯甲酸钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二环己基甲基胺、N-甲基吡咯烷、及葡甲胺(Meglumine)中的至少1种；〔13〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述碱性氨基酸为选自赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸、及精氨酸中的至少1种；〔14)如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述碱性高分子为选自氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、及乙基纤维素中的至少1种；〔15〕如前项〔1〕〔14〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为抗真菌剂。另外，本发明的第2方案提供〔16〕一种药物组合物的稳定化方法，包括混合吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐和碱性物质的工序；进而，本发明的第3方案提供〔17〕一种药物组合物的制造方法，包括混合吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐和碱性物质的工序。根据本发明，能够得到一种含有具有抗真菌作用的吡咯类化合物的、稳定的药物组合物。本发明涉及的药物组合物，对生物体的吸收优良，能够发挥优异的抗真菌作用。另外，根据本发明，能够制造稳定的片剂、颗粒剂、胶囊剂等，因此可以容易地全身给与可服用的抗真菌药。具体实施例方式以下，给出本申请说明书中使用的用语等的含义、本发明的实施方案等，详细地说明本发明。本发明涉及的药物组合物含有对酸不稳定的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐、和碱性物质。此处，本发明中使用的用语“对酸不稳定的吡咯类化合物”，是指在不存在碱性物质的条件下在制剂中配合化合物进行保管时残存率降低，而配合碱性物质时可以抑制残存率降低的化合物。上述化合物中，作为本发明中使用的对酸不稳定的吡咯类化合物的优选具体例，为具有抗真菌作用的三唑类化合物及其药理学上能允许的盐。较优选特表2003-520235号公报中公开的化合物或(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5_氟-4-嘧啶基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基二氢磷酸酯〔伏立康唑二氢磷酸酯(Voriconazoledihydrogenphosphate)〕、2_(2，4_二氟苯基)_1，3_双(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙基二氢磷酸酯〔福司氟康唑(Fosfluconazole)〕、氯化4-[(乙酰氧基)甲基]_1_[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2_羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1!1-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鐺〔1六1(-457〕、氯化4-[[例-甲基4-3-[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶_2_基]氨基甲酰基氧基]乙烷-I-基]-I-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)_2_羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鐺盐酸化物〔BAL8557〕、或下式(1)表示的[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯。上述化合物可以为外消旋体，也可以为R体、S体等光学活性体。其中，较优选[(1札21)-2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯或其单赖氨酸酯或二赖氨酸酯。需要说明的是，式(1)所示的化合物可以通过特表2003-520235号记载的方法合成。福司氟康唑伏立康唑二氢磷酸酯作为上述化合物的盐，只要为药理学上能允许的盐即可，没有特殊的限定，例如可以举出与无机碱的盐、与有机碱的盐、与碱性氨基酸的盐等。作为与无机碱的盐的具体例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铵盐等。作为与有机碱的盐的具体例，例如可以举出三甲胺、三乙胺等烷基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等链烷醇胺、吡啶、甲基吡啶等杂环式胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺的盐等。作为与碱性氨基酸的盐的具体例，例如可以举出赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸、精氨酸的盐等。上述盐中，优选为与氨基酸的单、二、三盐。特别优选为单赖氨酸盐。作为本发明中可以使用的碱性物质的具体例，可以举出无机碱、有机碱、碱性氨基酸、碱性高分子等。也可以将上述碱性物质2种以上组合使用。此处，本发明中使用的碱性物质，可以为其1%水溶液或悬浮液的PH为7以上的物质，优选pH为8以上的物质，更优选为PH为10以上的物质。作为无机碱的具体例，例如可以举出碱式碳酸镁、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、重质碳酸镁、沉淀碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝镁、氢氧化铝干凝胶、氧化镁、氧化钙、氧化钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、铝酸镁、偏硅酸镁铝、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、合成水滑石、氢氧化铝和氢氧化镁的共沉淀物、氢氧化铝和碳酸镁和碳酸钙的共沉淀物、氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物等。优选为碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、硅酸钙，较优选为碱式碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠。作为有机碱的具体例，例如可以举出硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠、柠檬酸三钠、苯甲酸钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二环己基甲基胺、N-甲基吡咯烷等。优选为硬脂酸钙、柠檬酸三钠、苯甲酸钠，较优选为苯甲酸钠。作为碱性氨基酸的具体例，例如可以举出赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸、精氨酸等。优选为赖氨酸、精氨酸，较优选为精氨酸。作为碱性高分子的具体例，例如可以举出氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、乙基纤维素等。本发明涉及的药物组合物中，碱性物质的配合量相对于1重量份吡咯类化合物为0.0011重量份，优选为0.010.5重量份，更优选为0.020.25重量份。本发明涉及的药物组合物可以作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、液体制齐U、糖浆剂、咀嚼剂、糖锭剂等口服剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂等外用剂、注射剂、舌下剂、吸入剂、滴眼剂、栓剂等任意剂型使用。优选为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或注射剂。本发明涉及的药物组合物，可以通过第14版日本药典说明书的制剂总则记载的方法等公知的方法制造。例如，为颗粒剂时，根据需要向吡咯类化合物中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、溶剂等，进行搅拌造粒，挤出造粒、转动造粒、流化床造粒、喷雾造粒等进行制造。另外，可以对精制白糖球状颗粒、乳糖结晶纤维素球状颗粒、白糖淀粉球状颗粒、粒状结晶纤维素等芯物质一边喷雾水、或白糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等粘合剂溶液，一边涂布含有吡咯类化合物及玉米淀粉、结晶纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等添加剂的散布剂。进而，可以根据需要进行整粒、粉碎。根据需要，可以进一步向如上所述制造的颗粒剂中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、香料等，压片，制成片剂。另外，也可以向作为原药的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐中加入必要的赋形剂，直接压片，制成片剂。另外，也可以向吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐中加入混合乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘草末、甘露醇、磷酸钙、硫酸钙等赋形剂，将由此得到的物质或上述颗粒剂填充到胶囊中。作为赋形剂的具体例，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、结晶纤维素、微晶纤维素、甘草末、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、硅酸酐、硅酸钙、碳酸氢钠、磷酸钙、无水磷酸钙、硫酸钙等。作为粘合剂的具体例，例如可以举出明胶、淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、部分α化淀粉、α化淀粉、聚乙烯醇、海藻酸钠、普鲁兰多糖(pullulan)、甘油等。作为崩解剂的具体例，例如可以举出氨基酸、淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯聚吡咯烷酮等。作为润滑剂的具体例，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇(macrogol)等。作为抗氧化剂的具体例，例如可以举出抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、生育酚、大豆卵磷脂等。作为矫味剂的具体例，例如可以举出柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜(aspartame)、丁磺氨钾、甜味蛋白(Thaumatin)、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5’-肌苷酸钠、5’-鸟苷酸钠等。作为着色剂的具体例，例如可以举出氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂虫红、卡红、核黄素、食用黄5号、食用蓝2号等。作为香料的具体例，例如可以举出柠檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油、冰片、香草香精(Vanillaflavor)等。另外，制造液体制剂时，也可以相同地使用公知方法。将作为主药的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐溶解于精制水或乙醇等溶剂中，根据需要，也可以加入表面活性剂、消泡剂等。作为表面活性剂的具体例，例如可以举出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸钠等。作为消泡剂的具体例，例如可以举出甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨醇三油酸酯等。本发明涉及的药物组合物，对念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、小孢子癣菌属(Microsporum)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、芽生菌属(blastomyces)、球孢子菌属(coccidioides)等真菌类等具有优异的抗真菌活性。本发明涉及的药物组合物对治疗或预防动物、特别是哺乳类、更具体而言对人的真菌感染症有用。因此，本发明涉及的药物组合物可以给与哺乳类特别是人，作为其组成成分的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐的给与量，可以根据各药剂的活性、患者的症状、年龄、体重等各条件而变化，例如，通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服给药时，为102000mg/天、优选为100IOOOmg/天，通过栓剂给药时，为102000mg/天、优选为100IOOOmg/天，通过注射剂给药时，为1IOOOmg/天、优选为10500mg/天。实施例以下，举出实施例及比较例，更详细地说明本发明，这些例子用于举例说明，但本发明并不限定于以下的具体例。本领域技术人员可以对以下给出的实施例进行多种变化来实施本发明，这些变化也包含在本申请权利要求的范围之内。制造例1二-叔丁基-{[(lR、2R)-2_(4-氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1!1-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基磷酸酯秤取17.77g(0.46摩尔)62%氢化钠至2L四颈烧瓶中，在氮气氛下加入四氢呋喃(113mL)。将浴温设定在-5°C，搅拌12分钟后，滴入溶解了20.44g(0.080摩尔)碘的四氢呋喃溶液(113mL)。将浴温设定为20°C，搅拌78分钟后，再使浴温为-5°C，搅拌65分钟。经16分钟滴入溶解有70.5g(0.16摩尔)4-{2-[(1R，2R)-2-(2,4-二氟苯基)_2_羟基-1-甲基-3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}苄腈的四氢呋喃(289mL)溶液，然后在浴温-5°C下搅拌48分钟。加入含有64.36g二叔丁基氯甲基磷酸酯的四氢呋喃(7mL)溶液，将浴温设定为20°C，搅拌整夜。将浴温设定为_5°C，冷却后经24分钟滴入含有3.2g磷酸的叔丁基甲基醚(529mL)。搅拌90分钟后，加入352mL水，再加入352mL水，分液。接下来用2%NaOH水溶液704mL、食盐水、水依次洗涤后，向分离的有机层中加入3.20gN-甲基吗啉，在浴温30°C下减压下浓缩，得到196g(含有净重IOOg)标题化合物。制造例2[(1R、2R)-2-(4_氰基苯基)_1，3_噻唑_2_基](2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐将196g(0.15摩尔)制造例1所得的二叔丁基-{[(1R、2R)_2_(4_氰基苯基)_1，3-噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基磷酸酯粗体溶解于16ImL甲醇中，在浴温-20V下冷却。经21分钟滴入250mL浓盐酸，在0°C下反应4小时，加入到1795mL溶解有264gK2HP04、542gNa2HPO412水合物的水溶液和700mL乙酸乙酯的混合液中。将上层分液，用IL5%食盐水洗涤后，用10%K3P0yK(1030mL)分2次萃取。将1(丨04萃取层转移至3L烧瓶中，加入570mL乙酸丁酯，搅拌下滴入210mL5NHCl水溶液。此时水层的PH为2.8。接下来，用570mL5%食盐水洗涤有机层。加入89mL溶解有30.82g赖氨酸的水溶液，分取下层。向赖氨酸水萃取层中加入IllmL乙醇，加入41mL乙酸。进而加入337mL乙醇、38mL水、14mL乙酸，转移至3L烧瓶中。加入1345mL乙醇，加入400mg晶种，在浴温40°C下搅拌6小时，然后，在将浴温设定为25°C的状态下搅拌60小时，滤取生成的结晶。用160mL乙醇洗涤结晶，在浴温50°C下干燥2小时，形成乙醇溶剂合物，得到64.5g(收率58%)为黄白色结晶的标题化合物。1H-WR(D2OdOOMHz)δ:1·21(t，J=7Hz，3Η)，1.26(d，J=7Hz，3Η)，1.51(m，2Η)，1.75(m,2H)，1.93(m,2H)，3.05(t,J=7Hz,2H)，3.68(q,J=7Hz,2H)，3.78(t,J=6Hz,1H)，3.85(q,J=7Hz,1H)，5.10(d,J=16Hz,1H)，5.17(d,J=16Hz,1H)，5.25(dd,J=8，6Hz，lH)，5.41(dd，J=8，7Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.83(m，1H)，7.15(m，1H)，7.57(d，J=8Hz,2H)，7.66(s,1H)，7.71(d,J=8Hz,2H)，7.89(s,1H)，8.70(s,1H).实施例1向l.Og制造例2所得的[2-[4-(4-氰基苯基)_1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐(以下简单地表示为“化合物A”。)、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g碱式碳酸镁。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例2向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g氢氧化镁。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例3向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g氧化镁。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例4向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g碳酸钠。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例5向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g碳酸氢钠。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例6向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g硅酸钙。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例7向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合碳酸钙0.2g。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、网田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例8向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g精氨酸。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例9向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g硬脂酸钙。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例10向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g柠檬酸三钠。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例11向1.Og化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g苯甲酸钠。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。比较例1混合1.Og化合物A、1.Og喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、网田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。试验例1将实施例112及比较例1中制造的片剂在开放环境下、温度60°C、相对湿度75%的条件下保存1周，使用高效液相色谱法(称为“HPLC”。)测定片剂中化合物A的残存量。其结果如表1所示。HPLC条件检测器紫外吸光光度计(测定波长282nm)柱向内径4.6mm、长5cm的不锈钢管中填充3μm液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶得到的柱(L-ColumnODS(化学物质评价研究机构))柱温度40°C流动相A相30mM乙酸铵B相乙腈流量1.5mL/分钟梯度条件；[表1]注入量5yL样品架温度20°C分析时间17分钟[表2]如表1所示，通过配合各种碱性物质，化合物A的残存率显著提高。总之，即使在将化合物A制剂化时，也能制造改善了保存稳定性的药物组合物。实施例12将1275g化合物A、255.Og硅酸钙、127.5g交联羧甲基纤维素钠、255.Og氧化镁及331.5g甘露醇用高速搅拌造粒机(Supermixer(株)KAWATA)混合。向混合粉末中添加乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。将造粒物用箱型干燥机((株)P0WREX)干燥，通过整粒机(Powermill昭和技研(株))整粒。向整粒粉末中加入255.Og交联羧甲基纤维素钠和51.Og硬脂酸镁，通过旋转式混合机(Tumblermixer)混合。将混合粉末用压片机(HT-CVX-SS(株)畑铁工所)压片，得到素片(noncoatedtablet)。使用膜包衣机(HicoaterLABO=FREUND产业(株))通过常用方法将此素片进行膜包衣。实施例13用乳钵混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、1.5g交联羧甲基纤维素钠、0.Ig氧化镁及1.75g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。将造粒物用干燥机(送风定温干燥机、EYELA)干燥，通过筛孔Imm的筛进行整粒。向整粒粉末中加入1.2g羧甲基纤维素、0.05g硅酸钙及0.Ig硬脂酸镁，混合。取170mg该混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有85mg化合物A的重量170mg、直径7.5mm的片剂。实施例14用乳钵混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交联羧甲基纤维素钠、0.3g氧化镁及1.55g甘露醇。向混合粉末中添加乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。将造粒物用干燥机(送风定温干燥机、EYELA)干燥，通过筛孔Imm的筛，进行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纤维素、0.05g硅酸钙及0.Ig硬脂酸镁，混合。取170mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直径7.5mm的片剂。实施例15用乳钵混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交联羧甲基纤维素钠、0.5g氧化镁及1.35g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。将造粒物用干燥机(送风定温干燥机、EYELA)干燥，通过筛孔Imm的筛，进行整粒。向整粒粉末中加入1.2g羧甲基纤维素、0.05g硅酸钙及0.Ig硬脂酸镁，混合。取170mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直径7.5mm的片剂。实施例16用乳钵混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交联羧甲基纤维素钠、0.05g氢氧化钠及1.8g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，进行造粒。将造粒物用干燥机(送风定温干燥机、EYELA)干燥，通过筛孔Imm的筛进行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纤维素、0.05g硅酸钙及0.Ig硬脂酸镁，混合。取170mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直径7.5mm的片剂。实施例17用乳钵混合5.(^化合物六、0.38聚乙烯吡咯烷酮、1.58交联羧甲基纤维素钠、0.Ig氢氧化钠及1.75g甘露醇。向混合粉末中添加乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。将造粒物用干燥机(送风定温干燥机、EYELA)干燥，通过筛孔Imm的筛进行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纤维素、0.05g硅酸钙及0.Ig硬脂酸镁，混合。取170mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(TabfIex、冈田精工)制片，得到含有85mg化合物A的重量170mg、直径7.5mm的片剂。比较例2用乳钵混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交联羧甲基纤维素钠及1.85g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。将造粒物用干燥机(送风定温干燥机、EYELA)干燥，通过筛孔Imm的筛进行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纤维素、0.05g硅酸钙及0.Ig硬脂酸镁，混合。取170mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直径7.5mm的片剂。试验例2将上述实施例及比较例中制造的片剂在开放环境下、于温度60°C、相对湿度75%的条件下保存6天，使用高效液相色谱法(HPLC)测定片剂中化合物A的残存量。其结果如表所示。HPLC条件检测器紫外吸光光度计(测定波长287nm)柱向内径4.6mm、长15cm的不锈钢管中填充3μm液相色谱用辛基化硅胶得到的柱(CAPCELLPAKC8DD、资生堂)柱温45°C流动相A相30mM乙酸铵溶液/乙腈(900:100v/v)B相:30mM乙酸铵溶液/乙腈(100:900v/v)流量l.OmL/分钟梯度条件；[表3]注入量10yL样品架温度15°C分析时间60分钟[表4]如表所示，相对于化合物A配合2%以上氧化镁或氢氧化钠，由此提高化合物A的残存率。产业上的可利用性根据本发明，能够得到含有具有抗真菌作用的吡咯类化合物的稳定的药物组合物。本发明涉及的药物组合物在生物体中的吸收良好，能够发挥优异的抗真菌作用。另外，根据本发明，能够制造稳定的片剂、颗粒剂、胶囊剂等，因此能够容易地全身给与可服用的抗真菌药，作为深部真菌症等各种真菌症治疗药有用。权利要求一种药物组合物，含有碱性物质以及下述任一种化合物[2[4(4氰基苯基)1，3噻唑2基]1(2，4二氟苯基)1(1H1，2，4三唑1基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐、或[2[4(4氰基苯基)1，3噻唑2基]1(2，4二氟苯基)1(1H1，2，4三唑1基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯二赖氨酸盐，其中所述碱性物质制成1％水溶液或1％水悬浮液时，pH为8.0以上。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述碱性物质为选自碱式碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、硅酸钙、碳酸钙、精氨酸、硬脂酸钙、柠檬酸三钠、苯甲酸钠中的至少1种。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述碱性物质为碱式碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠、硅酸钙、精氨酸中的至少1种。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为抗真菌剂。全文摘要本发明提供一种含有作为抗真菌药有用且稳定的吡咯类化合物的药物组合物。根据本发明，通过在对酸不稳定的吡咯类化合物中配合碱式碳酸镁、三乙胺、精氨酸等碱性物质，能解决上述课题。上述药物组合物在制造、保管中即使温度、湿度等条件变化，化合物也不分解，较稳定。另外，通过制成口服制剂、注射剂，能够全身给药，故作为深部真菌症的治疗药有用。文档编号A61K31/675GK101890028SQ20101022642公开日2010年11月24日申请日期2007年2月22日优先权日2006年2月22日发明者原田努,大前浩史,石本隼人申请人:卫材R&D管理有限公司