一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物片剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物片剂。
【背景技术】
[0002] 达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制 剂，用于成人慢性髓性白血病（CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白 血病等疾病。其化学名称为N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- [ [6- [4- (2-羟乙基）-1-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
[0003] 由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被称为同质多晶，而化合 物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合 物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。
[0004] 对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔 点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直 接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因 此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。 由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出 速率。鉴于达沙替尼的药学价值，虽然各种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优 异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶 形且重现性极好的化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足 够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。
[0005] 本发明人从达沙替尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种达沙替尼晶体化合物，经过试验发现，该化合物晶体水溶性好，不易吸湿，水分及杂质 含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的片剂较现 有技术相比溶出度高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物片剂。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物片剂，所述的组合物片剂由达沙替 尼、糊精、淀粉、羟丙纤维素、愈创木胶、聚维酮K30、纯化水、硬脂酸镁制成；所述的达沙替 尼为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 作为优选，以重量份计：所述组合物片剂由2重量份的达沙替尼、7-8重量份的糊 精、5-7重量份的淀粉、3. 0-3. 8重量份的羟丙纤维素、1. 5-2. 5重量份的愈创木胶、0. 4-0. 6 重量份的聚维酮K30、3-4重量份的纯化水、0. 15-0. 25重量份的硬脂酸镁制成。
[0009] 作为优选，以重量份计：所述组合物片剂由2重量份的达沙替尼、7. 5重量份的糊 精、6重量份的淀粉、3. 4重量份的羟丙纤维素、2重量份的愈创木胶、0. 5重量份的聚维酮 K30、3. 5重量份的纯化水、0. 2重量份的硬脂酸镁制成。
[0010] 作为优选，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的达沙替尼粉碎100目； (3) 粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮 K30,搅拌均匀； (4) 混合制粒：将达沙替尼、糊精、淀粉、羟丙纤维素、愈创木胶加到湿法混合制粒机中， 开启搅拌电机干混l〇min;加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度55-60 °C，干燥 70-100min，干燥后将物料20目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和硬脂酸镁投入三维运动混合机，设置预混合速度14r/min、 混合时间lOmin; (7) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (8) 包装。
[0011] 本发明组合物中的达沙替尼晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 取达沙替尼原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为达沙替尼的质量的5 倍； (2) 调节pH至6,加热至45°C，搅拌至全部溶解； (3) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (4) 将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1. 5Mpa并搅拌的条 件下滴加l〇°C的异丙醇，搅拌转速控制在40rmp，异丙醇的体积用量为去离子水的体积的4 倍； (5) 滴加完后放压，以10°C/min的速度将溶液降温至-5°C，静置2h，过滤，洗涤，减压 干燥，即得达沙替尼晶体。
[0012] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的达沙替尼新晶 型，该达沙替尼晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，该新晶型结构的化合物水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好， 为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的片剂较现有技术相比溶出度 高，稳定性好，水分及杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例1制备的达沙替尼晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0015] 实施例1:达沙替尼晶体的制备 (1) 取达沙替尼原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为达沙替尼的质量的5 倍； (2) 调节pH至6,加热至45°C，搅拌至全部溶解； (3) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (4) 将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1. 5Mpa并搅拌的条 件下滴加l〇°C的异丙醇，搅拌转速控制在40rmp，异丙醇的体积用量为去离子水的体积的4 倍； (5) 滴加完后放压，以10°C/min的速度将溶液降温至-5°C，静置2h，过滤，洗涤，减压 干燥，即得达沙替尼晶体。
[0016]制备得到的达沙替尼晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0017] 实施例2:达沙替尼片的制备 处方：以重量份计
制备方法： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的达沙替尼粉碎100目； (3) 粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮 K30,搅拌均匀； (4) 混合制粒：将达沙替尼、糊精、淀粉、羟丙纤维素、愈创木胶加到湿法混合制粒机中， 开启搅拌电机干混l〇min;加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度55-60 °C，干燥 70-100min，干燥后将物料20目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和硬脂酸镁投入三维运动混合机，设置预混合速度14r/min、 混合时间lOmin; (7) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (8) 包装。
[0018] 实施例3:达沙替尼片的制备 处方：以重量份计
制备方法： (1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的达沙替尼粉碎100目； (3) 粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮 K30,搅拌均匀； (4) 混合制粒：将达沙替尼、糊精、淀粉、羟丙纤维素、愈创木胶加到湿法混合制粒机中， 开启搅拌电机干混l〇min;加入备好的粘合剂湿混切割，用20目筛制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度55-60 °C，干燥 70-100min，干燥后将物料20目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和硬脂酸镁投入三维运动混合机，设置预混合速度14r/min、 混合时间lOmin; (7) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (8) 包装。
[0019]实施例4:达沙替尼片的制备 处方：以重量份计 制备方法：
(1) 称量：根据工艺处方称量； (2) 原辅料处理：将处方量的达沙