噻唑甲酰胺氮氧化物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种噻唑甲酰胺氮氧化物：即N-(2-氯-6-甲 基苯基）-2- [ [6- [4- (2-羟乙基）-哌嗪基-1] -2-甲基-5-氯-嘧啶基-4]氨基]-5-噻唑 甲酰胺氮-氧化物及其制备方法。
[0002] 背景领域
[0003] 达沙替尼（式2)由美国Bristol-Myers Squibb公司研发，其一水合物2006年上 市销售，是首个批准上市的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，临床用于既往治疗失败或不耐受 的成人各阶段慢性髓细胞样白血病，也可用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体 阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。
[0004] 其制剂最常见不良反应包括体液潴留（胸腔积液）、胃肠道反应（包括腹泻、恶心、 腹痛和呕吐）及出血事件。最常见严重不良反应包括发热（9% )、胸腔积液（6% )、肺炎 (6% )、血小板减少症（5% )、发热性中性粒细胞减少症（7% )、胃肠道出血（6% )、血小板 减少症（5% )、呼吸困难（4% )、贫血（3% )和腹泻（2% )。还可导致严重的血小板减少 症、中性粒细胞减少和贫血。骨髓抑制在晚期CML或PH+ALL患者中发生率较慢性期CML患 者高。此外，在体外还可导致血小板功能不良，在接受其治疗的患者中约有1 %发生严重中 枢神经系统出血，甚至死亡。
[0005] 上述一系列不良反应，不排除是其合成过程或降解中产生的杂质所带来的。经药 理毒理研究发现，多种药物杂质具有较强的肝脏毒性、神经毒性与生殖毒性，易致包括肝功 能异常、骨髓抑制、出血等多种副反应在内的不良反应。为保证药品的安全性，减少不良反 应发生，标准中必须严控各项杂质；明确各杂质项是急需解决的问题。
【发明内容】
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[0006] 针对现有技术的需求，本发明提供了式1所示的化合物，其结构式如下：
[0007]
[0008] 分子式为 C22H25C12N703S，命名为 N- (2_ 氣 _6_ 甲基苯基）_2_ [ [6_ [4_ (2_ 轻乙 基）_哌嗪基-1]-2-甲基-5-氯-嘧啶基-4]氨基]-5-噻唑甲酰胺氮-氧化物，为一种噻 唑甲酰胺氮氧化物。
[0009] 本发明还提供了上述式1化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
[0010] (1)将式（2)溶于盐酸-乙腈的混合液，加入过氧化氢，反应得到反应液。
[0011]
[0012] (2)步骤（1)所得反应液，经纯化后，即得式1化合物。
[0013] 其中，所述的盐酸-乙腈的混合液优选其体积比为1: (0. 2-3);优选盐酸的浓度为 0. 1-lmol/L ;优选过氧化氢的质量分数为1%~10% ;式（2)与盐酸、过氧化氢的物质的量 之比为1 :(1-50) :(1-10);优选地，步骤（1)中的反应温度为70~KKTC;步骤（1)中的反 应时间为8~20h。
[0014] 所得式1化合物通过一系列表征，如元素分析、紫外吸收光谱（UV)、红外吸收光谱 (IR)、核磁共振（NMR)、质谱（MS)进行结构确证，结果如下：
[0015] 元素分析
[0016]
[0017] 可推出分子式为样品C、Η、N、S、C1含量实测平均值与理论计算值误差均小于 〇. 3%，根据C、Η、N、S、C1的测定结果推算0的含量为0. 0916,与理论值基本一致。
[0018] 紫外吸收光谱（UV)
[0019] 该化合物在水、0· lmol/L盐酸溶液、0· lmol/L氢氧化钠溶液和甲醇中的UV图谱分 别见附图1-附图4,最大吸收分别为为324nm、328nm、374nm、322nm。
[0020] 红外吸收光谱（IR，KBr压片）
[0021] 该化合物的IR谱图见附图5。部分数据如下：（l)3400cm 1为羟基中0-H伸缩振动 吸收。
[0022] (2) 3265cm 1为胺基中N-H伸缩振动吸收，1643cm 1为酰胺羰基的C = 0伸缩振动 吸收，。
[0023] (3)2926cm \2821cm 1为亚甲基的C-H伸缩振动吸收。
[0024] (4) 1592cm ^14990111为苯环中C = C的伸缩振动吸收峰；770cm 1为苯环质子的 面外弯曲振动吸收。
[0025] 虫 NMR 谱
[0026] 该化合物的氢谱图见附图6-9,数据如下^H-NMlUDMSO-de) δ :9. 96(s，lH)，δ : 8. 30(s,lH), δ ：7. 41-7. 26(d, 1H), δ ：7. 30(d, 1H), δ ：7. 26(t,lH), δ ：4. 45 (brs, 1H), δ :3.54(m，6H)，δ :2.55(m，4H)，δ :2.47(s，3H)，δ :2.45(t，2H)，δ :2.25(s，3H)。
[0027] 13C NMR 谱
[0028] 该化合物的碳谱图见附图10-13,数据如下：13C NMR(DMS0-d6) δ :162. 71， 162. 34,161. 25,160. 17,154. 50,139. 75,139. 22,133. 81,132. 82,129. 49,128. 68,127. 47, 126. 43,97. 50,60. 62, 58. 84, 53. 44,47. 92, 25. 24,18. 74。
[0029] MS-ESI 质谱
[0030] 该化合物的 MS-ESI 质谱图见附图 14。MS(ESI)m/z :522. l[M-0]+，m/z : 1067. 2[2(M-0)+Na]+〇
[0031] HPLC 检测：
[0032] 由附图15可见，该化合物（30. 8min)的纯度可达99. 5%以上，可以作为对照品使用。
[0033] 由于上述化合物是在药品储运过程中缓慢降解生成，因此在原料药及制剂初期其 含量相对较小，导致该杂质在常规的原料药及制剂中不易被发现，但该化合物的生成会极 大增加患者在用药后的不良反应发生率。发明人无意间发现该物质，潜心研究，合成并分离 出该物质并鉴定了该物质的结构。
[0034] 同时，由于该化合物与达沙替尼及其它杂质的结构较类似，在色谱图上的保留行 为相近，因此对其准确定性及定量亟需对照品，而现有技术中未有上述达化合物的记载。针 对这个问题，本发明提供了上述化合物。
[0035] 本发明还提供了上述化合物在达沙替尼原料及制剂有关物质检查时作为杂质对 照品的用途。该用途中，本发明所举例的式1化合物作为对照品的使用不局限于本发明所 公开的色谱条件，即当式1化合物作为对照品的使用时，可以使用本发明所提供的色谱条 件，也可以采用其它任何可行的检测条件。
[0036] 本发明的有益效果在于：
[0037] (1)本发明提供了式1化合物，纯化后纯度可达99. 5%以上，可作为工作对照品， 用于检测达沙替尼原料及制剂中该种杂质的含量，为药品的质量控制做出贡献。
[0038] (2)本发明提供了一种式1化合物的简便制备方法：以乙腈、盐酸、过氧化氢作为 溶解剂和反应溶剂，不引入新的杂质，便于后续纯化分离，溶剂残留易去除。
[0039] (3)本发明提供的式1化合物制备方法步骤少，收率高，易制备，成本低。
【附图说明】：
[0040] 图1为式1化合物在水中的UV谱图
[0041] 图2为式1化合物在0. lmol/L盐酸溶液中的UV谱图
[0042] 图3为式1化合物在0. lmol/L氢氧化钠溶液中的UV谱图
[0043] 图4为式1化合物在甲醇中的UV谱图
[0044] 图5为式1化