2‑(4‑氰基)吡啶基(3‑氯)苯甲硫醚的合成方法与流程

文档序号:11229181

本发明属于化学合成领域,具体涉及一种2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚的合成方法。该方法通过2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺,小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接制备,是一种绿色方法。



背景技术:

2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)与4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)已被证实表现出较好的抗结核杆菌活性。因此,它们的合成引起了越来越多有机化学家们的重视。

已知的合成方法中,2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)可以通过2-氯4-氰基吡啶、硫脲以及3-氯苄氯在过量甲醇钠作用下发生多步反应制备,总收率<22%。4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)可以通过钯催化下4-氯2-吡啶甲酸和3-溴苄硫醇发生偶联反应,然后再发生多步转化制备,总收率为30%。总之,这些方法都需要多步反应,反应周期长、效率低且总收率不高。同时,这些方法也都不可避免地要使用大大过量的碱,这在反应后处理过程中也会产生大量的废物;另外,文献中2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)的合成需要采用毒性大、稳定性差的烷基卤化合物作为烷基化试剂;4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)的合成需要使用过渡金属催化剂,可能会存在过渡金属残余问题。因此这些方法仍是有不少的缺点,亟待改进。

因此,寻找一种新方法利用稳定低毒的原料一步高效地合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)对有机合成、生化和药物化学家而言都是非常有意义的研究。



技术实现要素:

本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足,而提供一种2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚的合成方法。该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的取代苄醇类为烷基化试剂,使用常见的小分子含硫化合物为硫源,与廉价易得的2-氯-4-氰基吡啶化合物在无催化剂、无溶剂条件下直接一步反应。

本发明的第二个目的是提供一种4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚的合成方法,该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的取代苄醇类为烷基化试剂,使用常见的小分子含硫化合物为硫源,与廉价易得的4-氯吡啶-2-甲酰胺化合物在无催化剂、无溶剂条件下直接一步反应。

为实现本发明的第一个发明目的,其技术方案是2-氯-4-氰基吡啶、小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I),反应温度为100~180℃,反应时间为1~60小时,反应中水的添加量为0~1000mol%,其反应式为:

式中″S″表示小分子含硫化合物。

进一步设置是所述的反应中小分子含硫化合物为硫脲、N-取代硫脲、硫代酰胺、硫代硫酸盐、或水合的硫代硫酸盐。

进一步设置是所述的反应在有溶剂和无溶剂条件下均可进行。

进一步设置是所述的反应在惰性气体保护下和在空气下均可进行。

为实现本发明的第二个发明目的,其技术方案是4-氯吡啶-2-甲酰胺、小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接合成4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II),反应温度为100~180℃,反应时间为1~60小时,反应中水的添加量为0~1000mol%,其反应式为:

式中″S″表示小分子含硫化合物。

进一步设置是所述的反应中小分子含硫化合物为硫脲、N-取代硫脲、硫代酰胺、硫代硫酸盐、或水合的硫代硫酸盐。

进一步设置是所述的反应在有溶剂和无溶剂条件下均可进行。

进一步设置是所述的反应在惰性气体保护下和在空气下均可进行。

本发明旨在开发一种无催化剂存在下,以绿色的3-氯/溴苄醇为烷基化试剂,以稳定无异味的小分子含硫化合物作为硫源与2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺一步合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)的新方法。

本发明的优点是:与现有技术相比,该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的取代苄醇类为烷基化试剂,使用常见的小分子含硫化合物为硫源,与廉价易得的2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺化合物在无催化剂、无溶剂条件下直接一步合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)。本方法不使用任何催化剂和配体,反应无需惰性气体保护,不使用有机溶剂,易于操作。本方法也可以很方便地放大20倍生产,进行产物的克级制备,仍然保持较高的反应效率。因此,本方法对反应条件的要求较低、与已知方法相比优势明显,具有潜在广泛的应用前景。

具体实施方式

通过下述实施方式将有助于理解本发明,但并不限制于本发明的内容。

实施例1

2-氯4-氰基吡啶、硫脲和3-氯苯甲醇制备2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)(0.50mmol)

管形反应器中依次加入2-氯4-氰基吡啶(82.8mg,0.60mmol,1.2equiv.),硫脲(45.6mg,0.60mmol,1.2equiv.),3-氯苯甲醇(71.0mg,0.50mmol,)和水(9.0mg,0.50mmol)直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到140℃反应24h。TLC监测反应完全后,产物用柱色谱分离提纯,分离收率70%(91.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=5.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),7.28–7.13(m,4H),4.41(s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.4,150.1,139.4,134.3,129.8,129.1,127.6,127.1,123.7,120.4,116.2,33.6。

实施例2

2-氯4-氰基吡啶、硫脲和3-氯苯甲醇制备2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(I)(10.0mmol)

管形反应器中依次加入2-氯4-氰基吡啶(1.656g,12.0mmol,1.2equiv.),硫脲(0.912g,12mmol,1.2equiv.)和3-氯苯甲醇(1.420g,10mmol,),直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到140℃反应24h。TLC监测反应完全后,产物用柱色谱分离提纯,分离收率65%(1.692g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=5.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.37(s,1H),7.28–7.13(m,4H),4.41(s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.4,150.1,139.4,134.3,129.8,129.1,127.6,127.1,123.7,120.4,116.2,33.6。

实施例3

4-氯吡啶-2-甲酰胺、硫脲和3-溴苯甲醇制备4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(II)(10.0mmol)

管形反应器中依次加入4-氯吡啶-2-甲酰胺(1.872g,12.0mmol,1.2equiv.),硫脲(0.912g,12mmol,1.2equiv.)和3-溴苯甲醇(1.860g,10mmol,),直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到140℃反应24h。TLC监测反应完全后,产物用柱色谱分离提纯,分离收率33%(1.054g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=5.0Hz,1H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),7.86(brs,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.27–7.16(m,3H),5.76(s,1H),4.24(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,150.8,149.1,147.7,137.4,131.8,131.0,130.4,127.5,123.1,122.8,119.1,35.1。

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