本发明属于化学合成领域，具体涉及一种2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚的合成方法。该方法通过2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺，小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接制备，是一种绿色方法。
背景技术：
2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)与4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)已被证实表现出较好的抗结核杆菌活性。因此，它们的合成引起了越来越多有机化学家们的重视。
已知的合成方法中，2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)可以通过2-氯4-氰基吡啶、硫脲以及3-氯苄氯在过量甲醇钠作用下发生多步反应制备，总收率<22％。4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)可以通过钯催化下4-氯2-吡啶甲酸和3-溴苄硫醇发生偶联反应，然后再发生多步转化制备，总收率为30％。总之，这些方法都需要多步反应，反应周期长、效率低且总收率不高。同时，这些方法也都不可避免地要使用大大过量的碱，这在反应后处理过程中也会产生大量的废物；另外，文献中2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)的合成需要采用毒性大、稳定性差的烷基卤化合物作为烷基化试剂；4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)的合成需要使用过渡金属催化剂，可能会存在过渡金属残余问题。因此这些方法仍是有不少的缺点，亟待改进。
因此，寻找一种新方法利用稳定低毒的原料一步高效地合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)对有机合成、生化和药物化学家而言都是非常有意义的研究。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚的合成方法。该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的取代苄醇类为烷基化试剂，使用常见的小分子含硫化合物为硫源，与廉价易得的2-氯-4-氰基吡啶化合物在无催化剂、无溶剂条件下直接一步反应。
本发明的第二个目的是提供一种4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚的合成方法，该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的取代苄醇类为烷基化试剂，使用常见的小分子含硫化合物为硫源，与廉价易得的4-氯吡啶-2-甲酰胺化合物在无催化剂、无溶剂条件下直接一步反应。
为实现本发明的第一个发明目的，其技术方案是2-氯-4-氰基吡啶、小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)，反应温度为100～180℃，反应时间为1～60小时，反应中水的添加量为0～1000mol％，其反应式为：
式中″s″表示小分子含硫化合物。
进一步设置是所述的反应中小分子含硫化合物为硫脲、n-取代硫脲、硫代酰胺、硫代硫酸盐、或水合的硫代硫酸盐。
进一步设置是所述的反应在有溶剂和无溶剂条件下均可进行。
进一步设置是所述的反应在惰性气体保护下和在空气下均可进行。
为实现本发明的第二个发明目的，其技术方案是4-氯吡啶-2-甲酰胺、小分子含硫化合物与3-氯/溴苄醇在无任何外加催化剂的条件下直接合成4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)，反应温度为100～180℃，反应时间为1～60小时，反应中水的添加量为0～1000mol％，其反应式为：
式中″s″表示小分子含硫化合物。
进一步设置是所述的反应中小分子含硫化合物为硫脲、n-取代硫脲、硫代酰胺、硫代硫酸盐、或水合的硫代硫酸盐。
进一步设置是所述的反应在有溶剂和无溶剂条件下均可进行。
进一步设置是所述的反应在惰性气体保护下和在空气下均可进行。
本发明旨在开发一种无催化剂存在下，以绿色的3-氯/溴苄醇为烷基化试剂，以稳定无异味的小分子含硫化合物作为硫源与2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺一步合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)的新方法。
本发明的优点是：与现有技术相比，该方法使用廉价易得、来源广泛、稳定低毒的取代苄醇类为烷基化试剂，使用常见的小分子含硫化合物为硫源，与廉价易得的2-氯-4-氰基吡啶/4-氯吡啶-2-甲酰胺化合物在无催化剂、无溶剂条件下直接一步合成2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)和4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)。本方法不使用任何催化剂和配体，反应无需惰性气体保护，不使用有机溶剂，易于操作。本方法也可以很方便地放大20倍生产，进行产物的克级制备，仍然保持较高的反应效率。因此，本方法对反应条件的要求较低、与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。
具体实施方式
通过下述实施方式将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
实施例1
2-氯4-氰基吡啶、硫脲和3-氯苯甲醇制备2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)(0.50mmol)
管形反应器中依次加入2-氯4-氰基吡啶(82.8mg,0.60mmol,1.2equiv.)，硫脲(45.6mg,0.60mmol,1.2equiv.)，3-氯苯甲醇(71.0mg,0.50mmol,)和水(9.0mg,0.50mmol)直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到140℃反应24h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率70％(91.0mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝5.0hz,1h),7.39(s,1h),7.37(s,1h),7.28–7.13(m,4h),4.41(s,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.4,150.1,139.4,134.3,129.8,129.1,127.6,127.1,123.7,120.4,116.2,33.6。
实施例2
2-氯4-氰基吡啶、硫脲和3-氯苯甲醇制备2-(4-氰基)吡啶基(3-氯)苯甲硫醚(i)(10.0mmol)
管形反应器中依次加入2-氯4-氰基吡啶(1.656g,12.0mmol,1.2equiv.)，硫脲(0.912g,12mmol,1.2equiv.)和3-氯苯甲醇(1.420g,10mmol,)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到140℃反应24h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率65％(1.692g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝5.0hz,1h),7.39(s,1h),7.37(s,1h),7.28–7.13(m,4h),4.41(s,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.4,150.1,139.4,134.3,129.8,129.1,127.6,127.1,123.7,120.4,116.2,33.6。
实施例3
4-氯吡啶-2-甲酰胺、硫脲和3-溴苯甲醇制备4-(2-甲酰胺基)吡啶基(3-溴)苯甲硫醚(ii)(10.0mmol)
管形反应器中依次加入4-氯吡啶-2-甲酰胺(1.872g,12.0mmol,1.2equiv.)，硫脲(0.912g,12mmol,1.2equiv.)和3-溴苯甲醇(1.860g,10mmol,)，直接在空气下密封、然后在无溶剂条件下加热到140℃反应24h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率33％(1.054g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝5.0hz,1h),8.08(d,j＝1.5hz,1h),7.86(brs,1h),7.57(s,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.27–7.16(m,3h),5.76(s,1h),4.24(s,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.2,150.8,149.1,147.7,137.4,131.8,131.0,130.4,127.5,123.1,122.8,119.1,35.1。