取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不对称合成的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式（I)的 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯 基）-4-(4-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}_3_甲氧基-苯甲酸以的制备方法及新颖中间体
[0002]
【背景技术】
[0003] 式I化合物（本发明中有时称为化合物⑴或5)为MDM2和肿瘤抑制蛋白p53之 间蛋白质相互作用的非肽高选择性小分子拮抗剂。MDM2的抑制、p53的主要细胞拮抗剂导 致P53途径活化和携带潜在致癌突变的细胞的凋亡。当前该治疗措施（MDM2抑制）作为一 种新颖的癌症治疗策略正处于开发中。化合物I的先前合成在美国专利申请第12/702, 402 号中有报道，其中如方案1所示，化合物IIa通过手性柱色谱方法由外消旋体II得到，然后 与化合物III偶联，接着进行酯的水解，得到化合物I。使用该方法，化合物（I)相对于本申 请使用的化合物（IV)的起始物质（参见例如方案5)的总产率为约10%。仍需要开发大的 工业规模制备化合物（I)的改进方法。
[0004]
【发明内容】
[0006] 在一个实施方案中，本发明提供了大规模制备具有以下结构式的化合物 4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛基 _5_ (2, 2_ 二 甲基-丙基）_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的改进方法以及新颖中间体
[0007]
[0008] 优化后的方法操作更简便，具有更高的生产量、更高的总产率，更有效且重复性 好。
[0009] 在另一个实施方案中，本发明提供了具有式（6)和（7)的化合物（I)的乙酯的立 体异构体
[0010]
[0011] 这些化合物为本发明方法的中间体。
[0012] 附图简述
[0013] 图1 :表1的用于配体筛选的配体的化学式。
【具体实施方式】
[0014] 本发明使用的下列术语具有下列定义。
[0015] 术语"烷基"是指具有1至约12个碳原子直链或支链饱和烃基，其包括具有1至 约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语"低级烷 基"是指具有1至6个碳原子的烷基，优选为具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包 括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
[0016] 本发明使用的术语"烯基"意指不饱和直链或支链脂族烃基，其含有至少一个双 键且具有2至6个，优选2至4个碳原子。上述"烯基"的实例为乙烯基（vinyl)、乙烯基 (ethenyl)、稀丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁 烯基、2_乙基-1-丁烯基、3_甲基_2_ 丁烯基、1-戊烯基、2_戊烯基、3_戊烯基、4_戊烯基、 4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
[0017] "烷氧基、烷基氧基或低级烷氧基"是指通过氧原子与分子的剩余部分连接的任意 上述低级烷基（R0-)。典型的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁基氧 基等。进一步包括在烷氧基的含义内的为多重烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧 基、甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基 乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
[0018] 氨基意指基团-NH2。
[0019] "芳基"意指一价的单环或二环芳族经基（aromatic carboxylic hydrocarbon radical)，优选为6-10元芳族环系统。优选的芳基包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基和二 甲苯基。
[0020] 羧基（Carboxyl或carboxy)意指一价基团-C00H。羧基低价烷基酯意指-C00R， 其中R为低级烷基。羧基低级烷氧基酯意指-C00R0H，其中R为低级烷基。
[0021] 羰基意指基团 其中R'和R"独立地可为包括烷基的多种化学基团中的任 一种。
[0022] 本发明使用的术语"卤素"抑制氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
[0023] "杂原子"意指选自N、0和S的原子。
[0024] "杂环"（Heterocycle或heterocyclic ring)抑制取代的或未取代的5至8元、 单环或二环非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子所替代。实例包 括依次被取代的吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。
[0025] 羟基（Hydroxy或hydroxyl)为指示一价-O-H存在的前缀。
[0026] "低级烯基"中的"低级"意指具有1至6个碳原子的基团。
[0027] "硝基"意指-N02。
[0028] "氧代"意指基团=0。
[0029] "药用"，诸如药用载体、赋形剂等，意指对向其给予具体化合物的受试者是药理学 上可接受的且基本上无毒。
[0030] "LCMS"抑制液相色谱质谱，即用于检测化合物的混合物的分子量的方法，借此使 用液相色谱首先将所述混合物分离成单个化合物，随后通过质谱检测所述化合物的分子 量。
[0031] 化合物（R)-BINAP具有下列结构：
[0032]
.〇
[0033] 化合物（R)-MeOBIPHEP具有下列结构：
[0034]
P.
[0035] 通常，本申请中使用的命名基于产生IUPAC系统命名的贝尔斯坦研究所 (Beilstein Institute)计算机计划系统AUT0N0M? V. 4.0。如果所绘结构与结构的给定名 称之间存在矛盾，以所绘结构为准。此外，如果结构的立体化学或结构的部分未被标示为例 如粗体或虚线，所述结构或结构的部分被理解为涵盖其所有立体异构体。当分离出对映异 构混合物时，可归属指示总产物的手性纯度的立体化学，但未必可确定绝度立体化学。
[0036] 业已发现，如方案2所不，由（Z)-3-(3-氯-2-氣-苯基）-4-(4-氯-2-氣-苯 基）_丙烯腈（化合物IV)与（E)-4-[2-(3,3-二甲基亚丁基氨基）乙酰氨基]-3-甲氧基 苯甲酸（化合物V)的酯进行反应得到的产物VI经历碱催化的异构化，得到化合物VII，其 为主要产物。水解V的酯得到化合物I的外消旋体。
[0038] 方案 2
[0039] 方案2中的R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。化合物IV的制备在美国专 利申请第12/702, 402号中有报道。
[0040] 化合物V的合成概述于方案3中。方法1先前在用于制备化合物V的对应甲酯的 WO 2012/022707中有报道。可将中间体X分离成盐，例如盐酸盐。
[0041 ]
[0042] 方案 3
[0043] 根据本发明，如方案4所示，在化合物IV与化合物V的反应中使用手性催化剂可 导致反应产物即化合物VI的"C-3"位处的某一手性诱导。然后，如果"C-3"位新建立的手 性中心未经历差向异构化，则后续的碱催化异构化可提供对映异构富集的产物Vila。这被 证明正是如此。发现对映异构富集的产物Vila的重结晶提供对映异构体纯的化合物Vila。 或者在水解对映异构富集的产物Vila后，通过以下方式令人惊讶地易于提高化合物I的对 映异构纯度：选择性沉淀并以酸形式或呈盐诸如锂盐形式的脱除化合物I的外消旋体。
[0044]
[0045] 方案 4
[0046] 发现分别使用银和铜的两种不同手性催化系统是特别有效的。基于这些手性催化 系统的新方法操作更简便，具有更高的生产量、更高的总产率，更有效且重复性好。
[0047] 因此，在一个实施方案中，本发明提供了化合物（I)的制备方法
[0048]
[0049] 其包括式式（IV)化合物
[0050]
[0053] 在手性银催化剂或手性铜催化剂存在下进行反应；其中
[0054] R1为非叔烷基或苄基或其它保护基团。
[0055] 使用基于银的手性催化的方法概述于方案5中。
[0056] IV和V的反应：
[0057] 〇合适的银源：银（I)(例如乙酸银）。
[0058] 〇合适的配体：能够与金属银配位的任何手性膦或双齿膦（例如PPh3、R-或 S-BINAP、R-BINAP、R-或 S-MeOBIPHEP)或其它手性配体。
[0059] 〇合适的溶剂：非极性、非质子性溶剂（例如THF、Me-THF、甲苯）。
[0060] 〇合适的碱：无或非亲核性碱。
[0061] 〇合适的温度范围：约-10至约20°C。
[0062] 异构化成Vila:
[0063] 〇合适的碱：强胺（例如DBU);或非均相条件：不溶性碱，诸如无水LiOH。
[0064] 〇合适的溶剂：非极性、非质子性溶剂（例如THF、Me-THF、甲苯）
[0065] 〇温度范围：约20至约80°C。
[0066] 化合物I的水解和分离
[0067] 〇合适的碱：任何氢氧化物。
[0068] 〇合适的溶剂：任何具有水混溶性的溶剂，例如醇、THF。
[0069] 〇温度范围：约20至约80°C。
[0070]
[0071] 方案 5
[0072] 化合物IV与化合物V进行银催化的不对称反应，得到产物Vila的复杂混合物，但 当与上述方案1中所披露的反应程序相比时具有更高的（I)的总产率（基于化合物IV)。 反应的LCMS分析表明大多数产物具有期望的分子量。
[0073] 因此，在一个实施方案中，本发明提供了化合物（I)的制备方法，其包括使上述式 (IV)化合物与式（V)化合物进行反应，其中所述手性银催化剂选自由乙酸银（I)与手性膦 或双齿膦（诸如PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP) -起形成的络合物。
[0074] 在再一个实施方案中，所述手性银催化剂选自由乙酸银（I)与R-或S-BINAP -起 形成的络合物。
[0075] 在再一个实施方案中，所述手性银催化剂选自由乙酸银（I)与R-或S-MeOBIPHEP 一起