z, 2H), 3. 96-4. 04 (m, 1H), 3. 92 (br. s. , 3H), I. 65 (dd, J = 13. 7, 9. 9Hz, 1H)，I. 33 (t, J = 7. 2Hz, 3H)，I. 27 (d, J = 14. 3Hz, 1H)，0· 98 (s, 9H)。
[0181] 实施例4 :酿的水解和对映体纯的酸的分离
[0183] 将酯4(115. 18g，179mmol，还含有理论上I. 1摩尔当量共沉淀的LiOH)混悬在 2_丙醇（576mL)中。加入氢氧化锂（856mg，35.7mmol，0.2当量）在水（115mL)中的溶液， 将搅拌的混合物在65°C在队气氛下加热过夜。通过HPLC分析检测水解反应。当水解反应 完成时，将反应混合物冷却至15°C。经由过滤除去混悬的固体（5的外消旋锂盐），然后将 滤饼用2-丙醇（384ml)洗涤。将5的含对映体富集的锂盐精滤至装配有顶置搅拌的洁净 的4-L夹套反应器中，进一步用2-丙醇（191mL)稀释。将澄清黄色溶液加热至70°C，然后 以一份加入乙酸（23. 6g，22. 5ml，393mmol，当量：2. 2)。几分钟后发生结晶，混合物变浓稠， 黄色液体中有固体。混悬液在70°C陈化1小时，然后历时~20min加入水（864mL)。将批 温度恢复至70°C，然后将该批次慢慢冷却至KTC。经由过滤分离产物并用1:12-丙醇：水 (864mL)洗涤滤饼。在50°C真空烘干后，得到酸5,其为57. 7g白色结晶性固体（52. 4%产 率），经HPLC分析，纯度为99. 68 %，经手性HPLC分析，对映体纯度为99. 41 %。
[0184] 化合物 5 ,H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ : 12. 89 (br. s.，1H)，10. 50 (s，1H)，8. 39 (d，J =8. 8Hz, 1H), 7. 75 (t, J = 6. 8Hz, 1H), 7. 51-7. 64 (m, 4H), 7. 33-7. 46 (m, 3H), 4. 5 7-4. 66 (m, 2H), 4. 36-4. 47 (m, 1H), 3. 95-4. 03 (m, 1H), 3. 94(s, 3H), I. 66 (dd, J = 14. 2, 9. 9Hz, 1H)，I. 28 (d, J = 13. 8Hz, 1H)，0· 99 (s, 9H)。
[0185] 实施例5得到其中R1=乙基（5)的化合物（I)的手性铜催化路线
[0186]
[0187] 向装配有磁力搅拌棒和氮气进口 /鼓泡器的500-mL圆底烧瓶中加入乙酸铜（II) (150mg, 0· 826mmol)、（R)-BINAP(560mg, 0· 899_〇1)和 2-甲基四氢呋喃（120mL)。当得到 澄清蓝色溶液时，将混悬液在室温在N2下搅拌3h。然后加入12. OmL (68. 7mmol)N，N-二异 丙基乙基胺，接着加入20. 0g(64. 5mmol)化合物（1)和24. 0g(71. 8mmol)化合物（2)。将 混悬液在室温在N2下搅拌18h，LCMS分析显示反应完全。将反应混合物用IOOmL 5%乙酸 铵溶液稀释并搅拌15min，然后倾入500-mL分液漏斗中。将分出的有机相用另外的5%乙 酸铵溶液（IOOmL)洗涤，然后用IOOmL 5 %氯化钠溶液（IOOmL)洗涤，然后在40°C在减压 下浓缩成浓稠的糖浆状物（约60g)。将该糖浆状物（含6和7)溶于四氢呋喃（120mL)、 甲醇（60.0 mL)和水（6. OOmL)中。然后滴加氢氧化钠（50%溶液，6. OOmL，114mmol)。将 混合物在室温搅拌18h。LCMS和手性HPLC显示水解和异构化反应完全。将反应混合物用 20.0 mL (349mmol)乙酸进行酸化，然后在40°C在减压下浓缩除去约SOmL溶剂。将残余物用 2-丙醇（200mL)稀释，进一步浓缩除去约60mL溶剂，然后加入水（120mL)。将浆液在回流下 搅拌lh，在室温搅拌过夜，然后过滤并将烧瓶用2-丙醇-水（2:1) (20.0 mL)进行淋洗。将 滤饼用2-丙醇-水（I: I) (2x IOOmL = 200mL)洗涤，然后用水（2x 200mL = 400mL)洗涤， 然后在60°C真空烘干，得到33. 48g(84. 2%产率）粗制的化合物5,其为白色固体；经LCMS 和手性HPLC分析判断，纯度为99. 26 %且ee为87. 93%。
[0188] 化合物6(外型环加成产物，2,5_顺式）：? NMR(400MHz，CDCl3) δ 9. 66 (br s, 1H) , 8. 42 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 89 (m, 1H), 7. 65(dd, J = 8. 6, I. 8Hz, 1H), 7. 55 (d, J=L 8Hz, 1H), 7. 40 (m, 1H), 7. 32 (td, J = 8. 3, I. 5Hz, 1H), 7. 22 -7. 15 (m, 3H), 4. 45 (m, 2H), 4. 36 (q, J = 7. 2Hz, 2H), 4. 25 (m, 1H), 3. 91 (s, 3H), I. 39 (t, J = 7. 2Hz, 3H), I. 30 (dd, J = 14. 2, 9. 3Hz, 1H)，0· 92 (s, 9H)，0· 84 (d, J = 14. 2Hz, 1H)。
[0189] 化合物7(内型环加成产物，2, 5-顺式）=1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 9. 97(brs, 1H), 8. 30(d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 65 (dd, J = 8. 3, I. 8Hz, 1H), 7. 56 (d, J = I. 7Hz, 1H), 7. 51 (m, 1H), 7. 43 (t, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 23 (m, 1H), 7. 17 (dd, J = 12. 6, 2. 0Hz, I Η)，7· 11 (m，1H)，6· 89 (td，J = 8· 1，I. 2Hz，1H)，5· 05 (dd，J = 10. 8, 2. 1Hz，1H)，4· 53 (d，J = 10. 8Hz，1Η)，4· 37 (q，J = 7· 2Hz，2Η)，4· 22 (d，J = 8· 7Hz，1Η)，3· 95 (s，3Η)，I. 85 (dd，J = 14. 1，8· 7Hz，1Η)，I. 48 (d，J = 14. 1Hz，1Η)，I. 40 (t，J = 7· 2Hz，1Η)，0· 97 (s，9Η)。
[0190] 实施例6 :化合物5的对映体纯度提高
[0192] 向装配有磁力搅拌器、加热套和氮气进口 /鼓泡器的I-L圆底烧瓶中加入 33. 4g(54. 2mmol)粗制的化合物（5)和400mL四氢呋喃。将混悬液在回流下搅拌I. 5h，然 后加入IOOmL乙酸乙酯。将混合物在回流下再搅拌I. 5h，历时I. 5h冷却至室温，然后过滤。 将固体滤饼用60.0 mL乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗液合并，在减压下浓缩至约150g，然后用 200mL乙酸乙酯稀释，再在减压下浓缩至约210g。将所得混悬液加热至回流，加入134mL庚 烷。在回流下搅拌1.5h，历时3h将混合物逐渐冷却至室温，在室温搅拌过夜，然后过滤。将 收集的固体用IOOmL乙酸乙酯-庚烷（I: I)、134mL庚烷洗涤，通过抽吸干燥，然后在60°C在 室内真空下干燥过夜，得到27. 28g(81. 7%产率）化合物（5)，其为白色固体。经LCMS和手 性HPLC分析确定，纯度为99. 96 %且ee为99. 60%。
【主权项】
1. 化合物⑴的制备方法在手性银催化刑或手性锏催化刑存在条仵卜进仃反应；其中R1为非叔烷基或苄基或其它保护基团。2. 权利要求1的方法，其包括 a)使式（IV)化合物在银（I)诸如乙酸银存在条件下，与能够与金属银配位的任何手性膦或双齿膦或其它 手性配体一起，在非极性或非质子性溶剂中，在约-10至约20°C温度范围的所选溶剂中进 行反应； b) 通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在约20至80°C温度范围进行 反应，使（a)的产物异构化； c) 在任意合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80°C温度使（b)的 产物水解，得到式I化合物；且其中 R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。3. 权利要求2的方法，其中步骤b)的不溶性碱为无水LiOH。4. 权利要求1的式（I)化合物的制备方法，其包括 a)使式（IV)化合物 与式（V)化合物在合适的铜源诸如亚铜（I)或铜（II)存在条件下，与能够与金属铜配位的任何手性膦 或双齿膦或其它手性配体一起，在非极性或非质子性溶剂中，任选地与非亲核性胺一起，在 约0°C至约40°C温度范围进行反应； b) 通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在上述温度范围进行反应，使 (a)的产物异构化； c) 在合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20°C至约80°C温度使（b)的产 物水解，得到式I化合物；且其中 R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。5. 权利要求4的方法，其中a)的铜源为手性铜催化剂，其选自由乙酸亚铜（I)与手性 膦或双齿膦诸如PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP形成的络合物；步骤b) 的不溶性碱为无水LiOH;c)的合适的氢氧化物为氢氧化钠水溶液（NaOH);且R1为甲基或 乙基。6. 由权利要求1-5中任一项的方法制备的权利要求1的式（I)化合物。7. 药物制剂，其包含由权利要求1-5中任一项的方法制备的式（I)化合物以及一种或 多种药用赋形剂和/或载体。8. 式（6)化合物9. 式（7)化合物10.基本上如本发明所述的新颖化合物、组合物、方法和用途。
【专利摘要】本发明提供了大规模制备化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的改进方法。
【IPC分类】C07D207/16
【公开号】CN105026370
【申请号】CN201480009671
【发明人】D·菲什洛克, C·古, L·舒, K·萨马, P·D·雷戈
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年2月18日
【公告号】CA2894826A1, WO2014128094A1