新工艺的制作方法
【专利说明】新工艺
【背景技术】
[0001] 本发明涉及生成有用中间体的新工艺，所述中间体用于生产NEP抑制剂或其前 药，尤其是含γ -氨基-S -联苯-α -甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
[0002] 内源性心房利钠肽（ANP)也称为心房利钠因子（ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促 尿钠排泄和血管舒张功能。天然ANF肽在代谢上失活，特别是通过降解酶来失活，所述酶被 公认对应于中性内肽酶（ΝΕΡ，EC 3. 4. 24. 11)，还引起例如脑啡肽的代谢失活。
[0003] 联芳基取代膦酸衍生物已知用作中性内肽酶（NEP)抑制剂，如哺乳动物中的ANF 降解酶抑制剂，以通过抑制ANF降解成活性较小的代谢物来延长和加强ANF在哺乳动物中 的利尿、促尿钠排泄和血管舒张特性。因此，NEP抑制剂特定用于治疗响应中性内肽酶（EC 3.4.24. 11)抑制的病症和紊乱，尤其是心血管障碍如高血压、包括水肿和盐潴留在内的肾 功能不全、肺水肿以及充血性心力衰竭。
[0004] 其它中性内肽酶（NEP)抑制剂和其合成描述于美国专利号4, 722, 810、美国专利 号5, 223, 516、美国专利号4, 610, 816、美国专利号4, 929, 641、南非专利申请84/0670、UK 69578、美国专利号 5, 217, 996、EP 0306879、EP 0449523、GB 02218983、WO 92/14706、JP 06234754、EP 0361365、WO 90/09374、JP 07157459、WO 94/15908、美国专利号 5, 273, 990、 美国专利号 5, 294, 632、美国专利号 5, 250, 522、EP 0636621、WO 93/09101、EP 0511940、 TO 93/10773和美国专利号5, 217, 996。所述中性内肽酶（NEP)抑制剂通常用联苯基丙氨 酸N-酰基衍生物作为关键中间体来制备，优选光学纯的联苯基丙氨酸N-酰基衍生物，如
[5] _2_酰氨基_3_联苯基丙酸。
[0005] 例如，US 5, 217, 996描述联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，其用作中性 内肽酶（NEP)抑制剂，如哺乳动物中的ANF降解酶抑制剂。US 5, 217, 996公开Ν-(3-羧 基-1-氧丙基）-(4S)-(对苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制备。在所述化 合物制备中，N-叔丁氧基羰基l-(4R)-(对苯基苯甲基）-4-氨基-2-甲基-2- 丁烯酸乙酯 在钯碳存在下氢化。
[0006] WO 2009/090251涉及制备化合物N-叔丁氧基羰基I- (4S)-(对苯基苯甲 基）-4-氨基-2-甲基丁烯酸乙酯或其盐的反应路径，其中另一氢化步骤较US 5, 217, 996 中所得的相比，提供了提高的非对映选择性。
[0007] 通常，制备上述光学纯形式的联苯基丙氨酸衍生物的合成方法使用昂贵的原料 如非天然d-酪氨酸。此外，所述方法需要使用同样昂贵的三氟甲磺酸酐以活化酚羟基， 从而完成产生所需联苯结构的芳基偶联反应。所述合成方法的一个示例描述于J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700。下列方案1阐明这些方法之一：
[0008]
[0009] 另一个制备2-乙酰氨基-3-联苯基丙酸的方法报道于Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1976, 24, 3149-3157。所述方法包括下述步骤 i)和 ii):
[0010] 步骤 i)
[0014] 此工艺的缺点是在第一步骤的反应条件下乙酰基被移除，因此需要另一化学步骤 以将其重新引入。因而这种不需要的乙酰基移除使得该工艺不具吸引力。此外，此工艺没 有额外的外消旋体拆分的方法就无法获得光学纯的2-酰氨基-3-联苯基丙酸，例如通过用 手性胺成盐或通过酶法拆分。
[0015] WO 2010/081410描述获得光学纯的式（I)手性化合物的方法
[0016]
[0017] 其中所述方法包括使式（in)的化合物
[0018]
[0019] 与式（V)的手性胺反应
[0020]
[0021] 和通过结晶拆分所得式（II)化合物的非对映混合物
[0022]
[0023] 然而，任何手性拆分外消旋体与直接不对称合成一种对映异构体相比的一个主要 缺点是最高产率也不能达到50%以上。尽管不需要的对映体差向异构化和重新拆分在一些 情况下可行，但其一般需要额外加工步骤，从而产生额外负担。
[0024] 制备N-酰基联苯基丙氨酸的替代性方法描述于WO 2011/035569并示于下面的方 案3〇
[0025]
[0026] 然而，方案3概括的合成工艺包括催化氢化步骤。氢化的缺点是所需催化剂几 乎总是贵金属，如钯或铂。在非立体选择性氢化反应中，所述金属作为细粒包埋于活性炭 (1-5%金属负载是常规范围）。随后，此材料用于氢化反应。由于许多有机化合物可附着 于活性炭，通常催化剂不能在不经过大量循环、分离和贵金属处理的情况下再用于氢化。另 外，所需产物在这些情况下作为外消旋混合物获得，具有上述非立体选择性合成的相关缺 点。为了实现立体选择性氢化且同时使用手性金属催化剂，需要使用不对称配体以诱导选 择性。然而，常用的不对称配体通常仅通过复杂合成途径可获得和/或非常昂贵，因而对总 体反应成本影响显著。因此，大规模的非立体选择性和立体选择性氢化反应从经济角度看 是不利的。
[0027] 因此，需要开发联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体的替代性合成方法，用 于制备用作NEP抑制剂的联芳基取代4-氨基-丁酸酰胺衍生物，优选光学纯的联苯基丙 氨酸N-酰基衍生物和相关中间体，其合成能用于商业规模且避免现有技术工艺的上述缺 点。因此，本发明的目的是提供制备联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体如3-联苯 基-2-氨基丙-1-醇和其N-酰基衍生物的新工艺，用于制备NEP抑制剂，优选光学纯的联 苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体，其适合商业规模。
【发明内容】
[0028] 本发明涉及制备联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间体如3-联苯基-2-氨 基丙-1-醇和其N-酰基衍生物，优选光学纯的联苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相关中间 体的新工艺，其通过用手性表卤代醇的简单和低成本方法制备光学纯的3-联苯基-2-氨 基-丙-1-醇衍生物以适合商业规模。
[0029] 光学纯的3-联苯基-2-氨基丙-1 -醇和其N-酰基衍生物是合成NEP抑制剂 的有用中间体，如联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物。光学纯的3-联苯基-2-氨 基-丙-1-醇和其N-酰基衍生物能氧化成各自的酸，即联苯基丙氨酸N-酰基衍生物，或直 接用于通过已知工艺合成NEP抑制剂。
[0030] 如本文所定义，生成式（1)所述化合物或其盐、式（Ι-a)所述化合物或其盐或者式 (1-b)所述化合物或其盐的本发明所述的新工艺分别概括于方案4、方案5和方案6。本发 明所述工艺的特征是使用表卤代醇，优选手性表卤代醇，以制备式（1)所述化合物或其盐、 式（1-a)所述化合物或其盐或者式（1-b)所述化合物或其盐，优选式（1-a)所述化合物。 [0031] 本发明工艺的优点是反应步骤数量少，制备光学纯的化合物，较低的成本和商业 规模的应用性。
[0033] 方案4涉及本发明的一个实施方式，其中本文所述式（4)的化合物转化成式（1) 的化合物或其盐，其中X是卤素或烷氧基，Rl和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文 所定义，其中至少一个Rl或R2是氮保护基团，R3是酰亚胺基或叠氮基，如下文所定义。
[0035] 在根据方案5的一个实施方式中，本文所述式（4-a)的化合物转化成式（Ι-a)的 化合物或其盐，其中X是卤素或烷氧基，Rl和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文所 定义，其中至少一个Rl或R2是氮保护基团，R3是酰亚胺基或叠氮基，如下文所定义。
[0036]
[0037] 或者，如方案6所示，本文所述式（4-b)的化合物转化成式（1-b)的化合物或其 盐，其中X是卤素或烷氧基，Rl和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文所定义，其中至 少一个Rl或R2是氮保护基团，R3是酰亚胺基或叠氮基，如下文所定义。
[0038] 上述反应方案中，式（4)的化合物也称为表卤代醇，可选自表氟醇、表氯醇、表溴 醇或表碘醇，表卤代醇优选是表氯醇。
[0039] 在本发明的一个优选实施方式中，所述表卤代醇是手性表卤代醇，分别具有通式 (4-a)或（4-b)的（S)-或（R)-构型，优选式（4-a)的⑶构型。
[0040] 在一个优选实施方式中，本发明涉及制备式（Ι-a)的化合物或其盐的工艺，如方 案5所示，其中式（4-a)的起始化合物是（S)-表卤代醇，选自（S)-表氟醇、（S)-表氯醇、 (S)-表溴醇和（S)-表碘醇。最优选的（S)-表卤代醇是（S)-表氯醇。
【具体实施方式】
[0041] 以下部分描述上面方案4、5和6所展示的单独工艺步骤。
[0042] I.制备式（3)的化合物或其盐
[0043] 此部分涉及生产式（3)化合物或其盐的工艺，优选本文所定义的式（3-a)化合物 或其盐，其中式（4)化合物优选本文所定义的式（4-a)化合物，与联苯化合物反应以获得式 (3)化合物或其盐，优选式（3-a)化合物或其盐。
[0044] 因此，一方面，本发明的主题是制备式（3)化合物或其盐的工艺，
[0045]
[0046] 其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
[0047] 优选其中式（3)化合物具有式（3-a)
[0048]
[0049] 其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
[0050] 包括使式（4)化合物
[0051]
[0052] 其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
[0053] 优选其中式（4)化合物具有式（4-a)
[0054]
[0055] 其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基。
[0056] 与联苯化合物反应以获得式（3)化合物或其盐，优选式（3-a)化合物或其盐。
[0057] 在本发明的另一个实施方式中，式（4)化合物的构型是上述式（4-b)化合物，式 (3)化合物的构型是上述式（3-b)化合物。
[0058] 在一个优选的实施方式中，活化联苯化合物。一种合适的活化方法是制备含联苯 配体的有机金属配合物。优选的活化的联苯化合物包括但不限于联苯基卤化镁或二（联 苯）镁（格氏试剂）。合适的卤化物一般是氯化物、溴化物和碘化物，其中尤其优选溴化物。
[0059] 活化的联苯化合物的其它示例是联苯基锂、联苯基铜酸盐（低和高价铜酸盐）和 联苯基锌。
[0060] 在本发明的一个实施方式中，活化的联苯化合物是联苯基溴化镁。
[0061] 所述反应优选用联苯基溴化镁作为联苯化合物来进行。
[0062] 联苯基溴化镁优选从4-溴联苯和金属镁产生，优选金属镁粉。镁可能需要活化， 例如通过向反应混合物加入少量碘或二溴乙烧。
[0063] 这些化合物能单独使用或在另一金属如铜、锌、钯、铂、铁、铱或钌存在下使用。
[0064] 所述反应优选在铜（I)即铜酸盐存在下完成，例如通过向反应混合物加入碘化亚 铜。
[0065] 所述反应优选用联苯基溴化镁作为联苯化合物和在铜（I)离子存在下进行。
[0066] -般，关于式（4)化合物使用的量，使用0. 1-0. 5摩尔当量联苯化合物，优选联苯 基卤化镁或二（联苯）镁。关于式（4)化合物使用的量，优选使用0.2-0. 4,更优选0.25、 0.3、0. 35或0.4摩尔当量联苯化合物，优选联苯基卤化镁或二（联苯）镁。
[0067] 在一个优选的实施方式中，式（4)化合物优选式（4-a)化合物形成式（3)化合物 或其盐，优选式（3-a)化合物或其盐的反应可描述为使用制备自联苯化合物的格氏试剂的 区域选择性环氧化合物开环。该反应类似于Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5238-5241 所述的格氏加成，且基于Heterocycles, 1989, 29, 1825-1828和比利时专利BE667341中公 开的反应。
[0068] 完成此发明步骤的一个优选实施方式示于下面的方案7。
[0070] 如方案7所示，式（3-a)化合物通过格氏反应获得，包括使4-溴联苯与金属镁在 四氢呋喃中反应，然后使所得的4-联苯基溴化镁与式（4-a)化合物反应，其中X是氯或叔 丁氧基，存在卤化亚铜（I)作为催化剂，优选碘化亚铜。
[0071] II.制备式（2)的化合物或其盐
[0072] 另一方面，本发明涉及生产式（2)化合物或其盐的工艺，优选本文所定义的式 (2_a)化合物或其盐，其中式（3)化合物或其盐，优选本文所定义的式（3-a)化合物或其盐， 与含氮亲核试剂反应以获得式（2)化合物或其盐，优选式（2-a)化合物或其盐。
[0073] 因此，一方面，本发明的主题是制备式（2)化合物或其盐的工艺，
[0074]
[0075] 优选其中式（2)化合物是式（2-a)化合物或其盐
[0076]
[0077] 包括如下步骤：
[0078] (a)使式（3)化合物或其盐
[0079]
[0080] 其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
[0081] 优选其中式（3)化合物是式（3-a)化合物或其盐
[0082]
[0083] 其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；
[0084] 在光延条件下与含氮亲核试剂反应，其中所述含氮亲核试剂是酰亚胺或叠氮化 物；
[0085] (b)
[0086] (i)转化所得的式（3-1)酰亚胺中间化合物或其盐，
[0087]
[0088] 其中R3是酰亚胺，
[0089] 优选其中式（3-1)化合物是式（3-1-a)化合物或其盐，
[0090]
[0091] 其中R3是酰亚胺，
[0092] 通过水解或用肼处理以获得式（2)化合物或其盐，优选式（2-a)化合物或其盐，
[0093] 或
[0094] (ii)还原所得的式（3-1)中间体叠氮化合物或其盐，
[0095]
[0096] 其中R3是叠氮化物，
[0097] 优选其中式（3-1)化合物是式（3-1-a)化合物或其盐，
[0098]
[0099] 其中R3是叠氮化物，
[0100] 以获得式（2)化合物或其盐，优选式（2-a)化合物或其盐。
[0101] 在本发明的一个实施方式中，式（3)化合物的构型是上述式（3-b)化合物，式 (3-1)化合物的构型是上述式（3-1-b)化合物，式（2)化合物的构型是上述式（2-b)化合 物。
[0102] 光延反应是伯醇或仲醇与亲核试剂的立体定向的取代反应。特别地，此反应是温 和条件下的氧化还原缩合，具有完全的瓦尔登立体转化。光延反应由磷（III)化合物和偶 氮二甲酸二烷基酯的组合介导。
[0103] 合适的磷（III)化合物是膦或叶立德。适合本发明工艺的膦包括但不限于三苯基 膦、三正丁基膦、三甲基磷、二苯基（2-吡啶）膦、（4-二甲基-氨基苯）二苯基膦、三-(4-二 甲氨基苯基）膦、1，2-联苯膦乙烷和二苯基（对二茂铁苯基）膦。适合本发明工艺的叶立 德包括但不限于（氰基亚甲基）三丁基正膦（CMBP)和（氰基亚甲基）三甲基正膦（CMMP)。
[0104] 在本发明的一个优选实施方式中，磷（III)化合物是膦。在一个实施方式中，所述 膦选自三苯基膦或三正丁基膦。优选所述膦是三苯基膦。
[0105] 偶氮二甲酸二烷基酯可选自但不限于偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二异 丙酯（DIAD)、偶氮二甲酸二