lcohols catalysed by stable N_oxy radicals)Green Chem. 2011，13, 905-912 所述。
[0195] -起加入I摩尔当量的醇（R)-叔丁基（1-([1，Γ-联苯]-4-基）-3-羟基丙 烷-2-基）氨基甲酸酯和0. 5-3,优选1-2,更优选约1、1. 25、1. 5、1. 9或2摩尔当量的NaBr， 以及0. 5-3,优选1-2,更优选1. 0、1. 25或1. 5,特别是1. 5当量的NaHCOjP两相缓冲溶剂 体系（如水和乙酸异丙酯的混合物，摩尔比为约2:1或V/V比为约3:1)，剧烈混合并搅拌 直至溶解。所述混合物冷却至0-5 °C，然后加入约0. 002-0. 1，优选0. 01-0. 05,更优选约 0. 02当量的TEMPO催化剂，以及1-8,优选1-5,更优选约1-2,最优选约1. 0、1. 25或1. 5,特 别是1. 45当量的氧化剂NaCIO,优选采用2-20% w/w (活性氯）溶液形式，更优选4-15% w/w(活性氯）溶液形式，最优选8-12%w/w(活性氯）溶液形式。搅拌混合物，同时温度 保持0-5°C直至所有起始醇用尽。然后，通过加入硫代硫酸钠水溶液，同时加热使温度保持 20 - 25°C，来淬灭反应混合物。分液，具有醛（R)-叔丁基（1- ([1，Γ -联苯]-4-基）-3-羟 基丙烷-2-基）氨基甲酸酯的回收有机相直接用于后续Wittig反应。任选地，用NaHOVK 溶液和/或NaCl水溶液洗涤后处理有机层。
[0196] 因此，在另一实施方式中，本发明涉及制备式（5)化合物或其盐的工艺，
[0197]
[0198] 其中Rl和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，至少一个Rl或R2是氮保护基团，
[0199] 优选其中式（5)化合物具有式（5-a)
[0200]
[0201] 更优选式（5-a)化合物具有式（5-a)*
[0202]
[0203] 通过氧化式（1)化合物或其盐
[0204]
[0205] 其中Rl和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中至少一个Rl或R2是氮保护基 团，
[0206] 优选式（Ι-a)化合物或其盐
[0207]
[0208] 其中Rl和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中至少一个Rl或R2是氮保护基 团，
[0209] 更优选式（Ι-a)*的化合物（R)-叔丁基联苯]-4-基）-3_羟基丙 烷-2-基）氨基甲酸酯
[0210]
[0211] 在TEMPO介导氧化反应中以获得式（5)化合物或其盐，优选式（5-a)化合物或其 盐，更优选式（5_a)*化合物。
[0212] 在一个实施方式中，该生成式（5)化合物的步骤在其中所述工艺后完成，引起式 (1)化合物生成。
[0213] 在其一个优选实施方式中，TEMPO介导氧化在NaBr、NaHC03、NaClO和催化量的 TEMPO催化剂存在下于两相缓冲溶剂体系中完成。优选地，所述两相溶剂体系包括水和乙酸 异丙酯，优选约2:1摩尔比或约3: 1V/V比。优选地，逐步加入试剂，首先加入NaBr和NaHCO3, 其次是催化量的TEMPO催化剂，最后是NaClO溶液。
[0214] 在一个实施方式中，所述试剂的摩尔比是：
[0215] · 1当量的式（1)、式（Ι-a)或（Ι-a)*化合物，
[0216] · 0. 5-3,优选 1-2,更优选约 1、1.25、1.5、1.9 或2摩尔当量的 NaBr，
[0217] ·0· 5-3,优选 1-2,更优选 L 0、L 25 或 L 5 当量的 NaHCO3
[0218] ·0· 002-0. 1，优选0· 01-0. 05,更优选约0· 02当量的TEMPO催化剂，和
[0219] · 1-8,优选1-5,更优选约1-2,最优选约1.0、1.25或1.5,特别是1.45当量的氧 化剂NaCIO,优选采用2-20 % w/w (活性氯）溶液形式，更优选4-15 % w/w (活性氯）溶液形 式，最优选8-12% w/w (活性氯）溶液形式，特别是12% w/w (活性氯）溶液形式。
[0220] -般术语：
[0221] 除非另有定义，上下文所用的一般定义具有以下意义：
[0222] 术语"氮保护基团"包括能可逆保护氮官能团的任何基团，优选胺和/或酰胺官 能团。所述氮保护基团优选是胺保护基团和/或酰胺保护基团。合适的氮保护基团常规 用于例如肽化学，并且描述于例如标准参考著作的相关章节，如J. F. W. McOmie，《有机化学 中的保护基团》，伦敦和纽约的普雷纳姆出版社，1973, P. G. M. Wuts和T. W. Greene,《格 林氏有机合成中的保护基团》，第4版，新泽西州的威利出版公司，2007,和《肽》（The Peptides);第3卷（编辑：E. Gross和J. Meienhofer),伦敦和纽约的学术出版社（Academic Press) ,1981，以及《有机化学方法》（''Methoden der organischen Chemie"（Methods of Organic Chemistry)) ,Houben Weyl,第4版，第15/1卷，斯图加特的乔治蒂姆出版社 (Georg Thieme Verlag), 1974。
[0223] 优选的氮保护基团一般包括：未取代或取代的C1-C6-烷基，优选C 1-C4-烷基，更 优选C1-C2-烷基，最优选C1-烷基，未取代或取代的C2 4-烯基，其中C1-C6-烷基和C2 4-烯 基任选地被三烷基甲硅烷基-C1-C7-烷氧基（如三甲基硅烷基乙氧基）、环烷基、芳基（优 选苯基）或杂环基（优选吡咯烷基）单、二或三取代，其中环烷基、芳环或杂环基未取代或 被一个或多个如2或3个残基取代，所述残基例如选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C 7-烷氧基、 C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3;芳基-C「C 2-烷氧羰基（优选苯基-C「C2-烷 氧羰基，如苄氧羰基）i。-烯氧羰基；C1 6-烷基羰基（如乙酰或特戊酰）；C6 i。-芳基羰基； C1 6-烧氧幾基（如叔丁氧基幾基）；C6 i。-芳基-C1 6-烧氧幾基；稀丙基或肉桂基；横醜基或 氧硫基；琥珀酰亚胺基、甲硅烷基如三芳基硅烷基或三烷基硅烷基（如三乙基硅烷基）。
[0224] 优选氮保护基团的示例是乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基 (Cbz)、9-芴甲氧羰基（Fmoc)、苄氧基甲基（BOM)、特戊酰-氧基-甲基（POM)、三氯乙氧基 羰基（Troc)U-金刚烷氧基羰基（Adoc)、烯丙基、烯丙氧羰基、三甲基硅烷基、叔丁基-二 甲基硅烷基（TBDMS)、三乙基硅烷基（TES)，三异丙基硅烷基（TIPS)、三甲基硅烷基乙氧基 甲基（SEM)、叔丁氧基羰基（BOC)、叔丁基、1-甲基-1，1-二甲苄基、（苯基）甲苯、吡啶基 (pyrridinyl)和特戊酰。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、节氧羰基（Cbz)、三乙基娃 烷基（TES)、三甲基硅烷基乙氧基甲基（SEM)、叔丁氧基羰基（BOC)、吡咯烷基甲基和特戊 酰。
[0225] 更优选氮保护基团的示例是叔丁氧基羰基（BOC)、苯甲酰、苯乙烯基，1-丁烯基、 苄基、对甲氧苄基（PMB)和吡咯烷基甲基。
[0226] 本文所用的甲硅烷基指式-SiRllR12R13所述的基团，其中Rll、R12和R13是彼 此独立的烷基或芳基。R11、R12和R13的优选示例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苯 基-C1 4-烷基。
[0227] 烷基定义为基团或者基团部分，作为直链或分支（一次，或如果需要和可能的话， 更多次）碳链，尤其是C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基。
[0228] 术语"C「C「"定义有多至且包括最多7个，尤其是多至且包括最多4个碳原子的 部分，所述部分为分支（一次或多次）或直链，且通过末端或非末端碳原子连接。
[0229] 环烷基是例如C3-C7-环烷基，且是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。 优选环戊基和环己基。
[0230] 烷氧基是例如C1-C7-烷氧基，且是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，还包括对应的戊氧基、己氧基和庚氧基。优选 C1-C4-烷氧基。
[0231] 烧醜基是例如C2-C8-烧醜基，且是例如乙醜基[-C( = 0)Me]、丙醜基、丁醜基、异 丁酰基或特戊酰基。优选C2-C5-烧酰基，尤其是乙酰基。
[0232] 卤代或卤素优选是氟、氯、溴或碘，最优选氯、溴或碘。
[0233] 卤代-烷基是例如卤代-C1-C7-烷基，特别是卤代-C 1-C4-烷基，如二氣甲基、 1，1，二氣_2_氣乙基或氣甲基。优选的卤代-C1-C7-烷基是二氣甲基。
[0234] 烯基可以是直链或支链烷基，含有双键且包括优选2-12个碳原子，尤其优选2-10 个碳原子。特别优选直链C24-烯基。一些烷基示例是乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚 基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基的异 构体，各自包含双键。尤其优选烯丙基。
[0235] 亚烷基是衍生自Cf C7-烷基的二价基团，尤其是C2-C7 -亚烷基或C2-C7-亚烷基，且 任选被一个或多个如多至3个氧、NR14或硫中断，其中R14是烷基，其各自可以未取代或者 被一个或多个独立选自例如C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C 1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代 基取代。
[0236] 亚烯基是衍生自C27-烯基的二价基团，且可被一个或多个如多至3个氧、NR14或 硫中断，其中R14是烷基，其未取代或者被一个或多个如多至3个取代基取代，优选独立选 自上面就亚烷基所述的取代基。
[0237] 芳基是基团或部分基团，例如C6 i。-芳基，优选单环或多环，尤其是单环、双环或三 环芳基部分，有6-10个碳原子，优选苯基，其可以未取代或者被一个或多个独立选自例如 C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C 1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代。
[0238] 术语芳基烷基指芳基-C1-C7-烷基，其中芳基如本文所定义且例如是苄基。
[0239] 术语羧基指-C02H。
[0240] 芳氧基指芳基-0_，其中芳基如上所定义。
[0241] 未取代或取代的杂环基是单环或多环，优选单环、双环或三环，最优选单环，未饱 和、部分饱和、饱和或芳香环体系，优选3-14(更优选5-14)个环原子，有一个或多个，优选 1-4个独立选自氮、氧、硫、S( = 0)-或S-( = 0)2的杂原子，并且未取代或者被一个或多个 如多至3个取代基取代，优选独立选自卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C 7-烷基、C1-C7-烷氧基、 卤代-C1-C7-烷氧基如二氣甲氧基和C1-C7-烷氧基-C 1-C7-烷氧基。杂环基是芳香环体系 时，也称为杂芳基。
[0242] 乙酰基是 _C( = 0)CfC7-烷基，优选 _C( = 0)Me。
[0243] 磺酰基是（未取代或取代的）C1-C7-烷基磺酰基如甲磺酰基，（未取代或取代的） 苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基如苯甲磺酰基，或（未取代或取代的）苯基-或萘基-磺 酰基；其中如果存在一个以上取代基，如1-3个取代基，则所述取代基独立选自氰基、卤素、 卤代-C1-C7-烷基、1?代-C1-C7-烷氧基和C 1-C7-烷氧基。尤其优选C1-C7-烷基横酰基如甲 磺酰基，和（苯基-或萘基）-C1-C7-烷基磺酰基如苯甲磺酰基。
[0244] 氧硫基是（未取代或取代的）C6 i。-芳基-C1-C7-烷基氧硫基或（未取代或取代的） C6 i。-芳基氧硫基，其中如果存在一个以上取代基，如1-4个取代基，则所述取代基独立选自 硝基、??素、??代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基。
[0245] 酰亚胺指（未取代或取代的）官能团，由2个连接氮的酰基组成，优选衍生自二羧 酸的环基。尤其优选衍生自琥珀酸的琥珀酰亚胺或衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酰亚胺。 酰亚胺基可被一个或多个独立选自例如C1-C7-烷基、C1-C 7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烧 氧基或卤素的取代基取代。
[0246] 叠氮化物指基团-N = N+= N。
[0247] 术语"手性"指对其镜像伴侣具有不重迭性的分子，而术语"非手性"指对其镜像 伴侣具有重迭性的分子。
[0248] 在本申请的分子式中，C-Sp3上的符号
代表共价键，其中键的立体化学 未确定。这意味着C-Sp3上的符号
'包括各手性中心的⑶构型以及（R)构型。此 外，本发明也涵盖混合物，例如对映体如外消旋体的混合物。
[0249] 在本申请的分子式中，C-Sp2上的符号
代表共价键，其中键的立体化学 或几何学未确定。这意味着C-Sp2上的符号
包括各双键的（Z)构型以及（E)构 型。此外，本发明也涵盖混合物，例如双键异构体的混合物。
[0250] 本发明的化合物能具有一个或多个不对称中心。优选的绝对构型如本文特定所 不。
[0251] 在本申请的分子式中，C-sp3上的符号 表不绝对立体化学，（R)或（S)。
[0252] 在本申请的分子式中，C-sp3上的符号.表示绝对立体化学，（R)或（S)。
[0253] 在本申请的分子式中，符,
表示C-sp3 - C-sp3键或C-sp 2_C_sp2键。
[0254] 本文定义的术语"基本光学纯的"化合物指通过本文所述工艺获得的化合物，其中 所述化合物的光学纯度为至少70% (ee=对映体过量），更优选至少90% (e.e.)且最优选 至少95% (ee)或更高如100% (ee)。
[0255] 盐特别是药学上可接受盐或一般是本文所述任何中间体的盐，除非出于技术人员 容易理解的化学原因而排除盐。其可形成，其中在能以至少部分解离形式存在的成盐基团 如碱性或酸性基团的存在下，例如在水溶液中4-10的pH范围内，或能特别以固体，尤其是 结晶形式分离。
[0256] 例如，所述盐从有碱性氮原子（如亚氨基或氨基）的本文所述的化合物或任何中 间体作为酸加成盐形成，优选用有机或无机酸，尤其是药学上可接受盐。合适的无机酸是例 如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙 酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸，氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、 甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺 酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸如 抗坏血酸。
[0257] 存在带负电基团如羧基或磺酸基时，盐还可用碱形成，例如金属或铵盐，如碱金属 或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者具有氨或合适有机胺的铵盐，如叔单胺例如三乙 胺或三（2-羟乙基）胺，或杂环碱例如N-乙基-哌啶或Ν，Ν' -二甲基哌嗪。
[0258] 当碱性基团和酸性基团存在于同一分子时，本文所述任何中间体还可形成内盐。
[0259] 出于分离或纯化本文所述任何中间体的目的，也可能使用药学上无法接受的盐， 例如苦味酸盐或高氯酸盐。
[0260] 鉴于采用游离形式和其盐形式的所述化合物与中间体之间的密切关系，包括能用 作中间体的那些盐，例如在所述化合物或其盐的纯化或鉴定中，上下文任何提及"化合物"、 "原料"和"中间体"应理解成也指其一种或多种盐或者对应游离化合物、中间体或原料和其 一种或多种盐的混合物，适当和方便时且如果没有明确提到，其各自意在同样包括任何溶 剂化物或其中任意一种或多种的盐。可获得不同晶形且随后也包括在内。
[0261] 就化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、紊乱等使用复数形式时，意在指一种 (优选）或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、紊乱等，其中使用单数或不定冠词（"一 个"、"一种"），这不意在排除复数，但仅优选指"一种"。
[0262] 本文所用的术语"前药"代表体内转化成母体化合物的特定化合物，例如通过血 液内水解，如下所述：T. Higuchi和V. Stella, "作为新型递送系统的前药（Pro-drug