s as Novel Delivery Systems)"，《美国化学会出版会议系列丛书》（ACS Symposium Series) 第14卷；Edward B. Roche编，《药物设计中的生物可逆载体》（Bioreversible Carriers in Drug Design),美国药学会（American Pharmaceutical Association)和培格曼出版 社（Pergamon Press) ,1987 ;H Bundgaard 编，《前药设计》（Design of Prodrugs)，愛思 唯尔（Elsevier)，1985 ; Judkins 等· Synthetic Communications 1996, 26, 4351-4367 以及 《药物设计和药物作用的有机化学》（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action),第2版，R.B. Silverman (特别是第8章，497-557页），爱思唯尔学术出版社 (Elsevier Academic Press) ,2004。
[0263] 因此，前药包括具有转化成其可逆衍生物的官能团的药物。通常，这类前药通过水 解转化成活性药物。所述示例描述于下：
[0264] 官能面可逆衍生物 羧酸 酯，包括例如烷基酯 醇 酯，包括例如Wf酸酯和磷酸酯以及羧酸酯 胺 酰胺、氨基甲酸盐、亚胺、烯胺 羰基(醛，_ 亚胺、肟、缩醛/缩酮、烯醇酯、嚼< 唑烷和噻嘴 唑焼
[0265] 前药还包括通过氧化或还原反应可转变成活性药物的化合物。所述示例描述于 下：
[0266] 氧化激活
[0267] · N-和O-脱烷基化
[0268] ?氧化脱氨
[0269] · N-氧化
[0270] ?环氧化
[0271] 还原激活
[0272] ?偶氮还原
[0273] ?亚砜还原
[0274] ?二硫化还原
[0275] ?生物还原烷基化
[0276] ?硝基还原
[0277] 上述反应和/或反应步骤各自能独立或联用于制备NEP抑制剂或其前药的方法， 如含γ -氨基-S -联苯-α -甲基烷酸或酸酯如烷基酯骨架的NEP抑制剂或其前药。特别 地，所述NEP抑制剂是N- (3-羧基-1-氧丙基）-(4S)-(对苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲 基丁酸或其盐或其前药。
[0278] 实施例
[0279] 下列实施例用于阐明本发明，但不限制发明范围，另一方面其代表本发明反应步 骤、中间体和/或工艺的优选实施方式。
[0280] 缩写
[0281] δ 化学位移
[0282] μ 1 微升
[0283] Ac 乙酰
[0284] Bn 苄基
[0285] Boc 叔丁氧羰基
[0286] BOC2O 碳酸二叔丁酯
[0287] Cbz 氨基甲酸苄酯
[0288] Cbz-Cl氯甲酸苄酯
[0289] DCM 二氯甲烷/亚甲基氯
[0290] de 非对映体过量
[0291] DMAP 4_(二甲氨基）吡啶
[0292] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0293] DMPU 1,3-二甲基-3, 4, 5, 6-四氢-2 (IH)-嘧啶酮
[0294] DMSO 二甲亚砜
[0295] ee 对映体过量
[0296] ES 电喷射
[0297] ESI 电喷雾离子化
[0298] Et 乙基
[0299] EtOAc 乙酸乙酯
[0300] h 小时
[0301] HNMR 质子核磁共振
[0302] HOBt 1-羟基苯并三唑
[0303] HPLC 高效液相色谱
[0304] i-Pr 异丙基
[0305] iPrOAc乙酸异丙酯
[0306] IR 红外
[0307] KHMDS 双（三甲基硅烷基）氨基钾
[0308] L 升
[0309] LC-MS 液相色谱-质谱
[0310] LDA 二异丙基氨基锂
[0311] LHMDS 双（三甲基硅烷基）氨基锂
[0312] M 摩尔浓度
[0313] m/e 质荷比
[0314] Me 甲基
[0315] mg 毫克
[0316] min 分钟
[0317] mL 毫升
[0318] mmol (s)毫摩尔
[0319] m〇l (s)摩尔
[0320] MS 质谱
[0321] NaHMDS双（三甲基硅烷基）氨基钠
[0322] nm 纳米
[0323] NMR 核磁共振
[0324] Pd/C 钯碳
[0325] Ph 苯基
[0326] Piv 特戊酰
[0327] Piv-Cl特戊酰氯
[0328] ppm 百万分之
[0329] psi 镑每平方英寸
[0330] RT 室温
[0331] SEM 2-(三甲基硅烷基）乙氧基甲基
[0332] SEM-Cl (2_氯甲氧基乙基）-三甲基硅烷
[0333] TEMPO (2, 2, 6, 6_四甲基-哌啶_1_基）氧自由基
[0334] TES 三乙基硅烷基
[0335] TFA 三氟乙酸
[0336] THF 四氢呋喃
[0337] TLC 薄层色谱
[0338] TMEDA N, N, Ν'，Ν' -四甲基乙二胺
[0339] tR 保留时间
[0340] Ts 甲苯磺酰基
[0341] TsO 甲苯磺酸酯
[0342] 引用NMR数据时，使用以下缩写：s，单重；d，双重；t，三重；q，四重；quint.，五 重；m，多重。
[0343] 实施例1 :
[0344] 下列实施例描沭枏据以下通用反应合成通式（3)范畴下的化合物
[0345]
[0346] 其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；且其中式 (4)化合物与联苯化合物反应，优选活化的联苯化合物。
[0347] 实施例 IA : (S)-1-( [1，Γ-联苯]-4-基）-3_ 氯丙-2-醇
[0348]
[0349] 实施例1A-I : (S)-1-( [1，Γ -联苯]-4-基）-3_氯丙-2-醇（实验室规模）
[0350] 向500ml四颈瓶加入含4. 94镁粉的88g THF，并搅拌。平行地，制备含46. 6g 4-溴 苯酚的88g THF溶液。反应系统在真空和N2气下加热至35-45°C。在搅拌下向镁/THF混 合物加入少量碘和25ml 4-溴苯酚的THF溶液。然后，在35-45°C加入剩余的4-溴苯酚的 THF溶液，同时保持温度。混合物冷却后，加入3. Slg碘化亚铜，所述混合物进一步冷却。随 后，在-15到-20°C加入含22. 2g (S)-表氯醇的30g THF溶液，同时保持温度。将所述混合 物随后倒入120. 4g 4M盐酸并搅拌。然后，使所述混合物竖直放置以分相。收集有机相，用 THF提取水相。用NaCl饱和溶液洗涤合并的有机相，在约35-40°C的内部温度下减压浓缩。 过滤分离固体，用纯净水洗涤滤饼并在约55-60°C真空干燥以产生45. 4g标题化合物。
[0351] [ a ]d25+9. 334. (c = 0. 01g/ml, CHCl3)
[0352] 1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 2. 26 (dd, J = 5. 2, 0. 8Hz, 1H, OH), 2. 97 (d, J = 6. 6Hz, 2H, CH2), 3. 57 (dd, J = 11. 2, 6. 4Hz, 1H, CH2), 3. 69 (dd, J = 10. 8, 4. 0Hz, 1H, CH2), 4. I 1-4. 15 (m, 1H, CH), 7. 33-7. 45 (m, 3H, Ar-H), 7. 47 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H), 7. 57-7. 62 (m, 4H ,Ar-H).
[0353] 使用3. 81g溴化亚铜和3. 81g氯化亚铜替代3. 81碘化亚铜，完成实施例1A-I的 相同反应，分别生成47. 6g和47. Og标题化合物。
[0354] 实施例1A-2 : (S)-1-( [1，Γ -联苯]-4-基）-3_氯丙-2-醇（工业规模）
[0355] 含5. 3kg镁粉的95kg THF混合物加热至约45-50°C。平行地，制备含50kg4-溴苯 酚的95kg THF溶液。向镁/THF混合物加入0. 2kg碘和约10% 4-溴苯酚溶液。在约2-2. 5 小时中于45-50°C缓慢加入剩余的4-溴苯酚溶液。所述混合物在此温度再冷却2. 5-3小时 到约0-5°C。然后加入4kg溴化亚铜且所述混合物冷却至约-15到-20°C。30分钟后，在 约-15到-20°C加入含56kg (S)-表氯醇的100kg THF溶液。所述温度维持约4小时。随后 将所述混合物在约l〇°C倒入溶于310kg H2O的32. 6kg 36%盐酸。在约10°C 30分钟后，使 所述混合物加热至约20-25Γ，分相。在约35-40°C的内部温度下减压浓缩有机相，直至混 合物变粘。之后加入额外210kg H2O并持续浓缩有机层，直至没有新的馏出物出现。所得 悬液冷却至约10-15°C并搅拌1小时。过滤分离固体，用2x 100kg H2O洗涤滤饼2次，在约 50-60°C真空干燥以产生48. 7kg (S)-I-([1，Γ -联苯]-4-基）-3-氯丙-2-醇（通过HPLC 测得 90-95 %纯度，99 % ee) 〇
[0356] 熔点：136-137Γ .
[0357] MS (ESI,m/e)246. 73.
[0358] [a ]d25+9. 334(c = 0.0 lg/ml, CHCl3)
[0359] 1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 2. 26 (dd, J = 5. 2, 0. 8Hz, 1H, OH), 2. 97 (d, J = 6. 6Hz, 2H, CH2), 3. 57 (dd, J = 11. 2, 6. 4Hz, 1H, CH2), 3. 69 (dd, J = 10. 8, 4. 0Hz, 1H, CH2), 4. I 1-4. 15 (m, 1H, CH), 7. 33-7. 45 (m, 3H, Ar-H), 7. 47 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H), 7. 57-7. 62 (m, 4H ,Ar-H).
[0360] 实施例 IB : (S)-1-( [1，Γ-联苯]-4-基）-3-叔丁氧丙-2-醇
[0361]
[0362] 向500ml四颈瓶加入含4. 94镁粉的88g THF，并搅拌。平行地，制备含46. 6g 4-溴 苯酚的88g THF溶液。反应系统在真空和N2气下加热至35-45°C。在搅拌下向镁/THF混 合物加入少量碘和25ml 4-溴苯酚的THF溶液。然后，在35-45°C加入剩余的4-溴苯酚的 THF溶液，同时保持温度。混合物冷却后，加入3. Slg碘化亚铜，所述混合物进一步冷却。随 后，在-15到-20°C加入含22. 2g (S)-环氧-叔丁基醚的30g THF溶液，同时保持温度。将 所述混合物随后倒入120. 4g 4M盐酸并搅拌。然后，使所述混合物竖直放置以分相。收集 有机相，用THF提取水相。用NaCl饱和溶液洗涤合并的有机相，在约35-40°C的内部温度下 减压浓缩。过滤分离固体，用纯净水洗涤滤饼并在约55-60°C真空干燥以产生51. 7g标题化 合物。
[0363] [a ]d25+10. 933 (c = 0. 01 g/ml, CHCl3)
[0364] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ I. 22 (s，9H，CH3)，2· 55 (s，1H，OH)，2· 80-2. 90 (m，2H，CH2)， 3. 28 (dd, J = 8. 8, 7. 2Hz, 1H, CH2), 3. 43 (dd, J = 8. 8, 3. 6Hz, 1H, CH2), 3. 97-4. 03 (m, 1H, CH) ,7. 31-7. 36 (m, 3H, Ar-H), 7. 42-7. 46 (m, 2H, Ar-H), 7. 54 (d, J = 8. 0Hz, 2H, Ar-H), 7. 59-7. 6 I (m, 2H, Ar-H).
[0365] 实施例2 :
[0366] 下列实施例描沭枏据以下通用反应方案合成式（2)化合物或其盐
[0368] 其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，优选叔丁基；且R3是酰 亚胺或叠氮化物。下列实施例特定描述合成（R)-3-([ 1，Γ -联苯]-4-基）-2-氨基丙-1-醇 盐酸盐。
[0369]
[0370] 实施例2A-1 :通讨(R) -I- (I- (「1, Γ -联苯I -4-基）-3-氯丙-2-基）吡略 烷-2, 5-二酮的（R)-3-(「1, Γ -联苯1-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸盐（实验宰规樽）
[0371] 步骤 I : (R)-1-(1-(「1, Γ-联苯 1-4-基）-3_ 氯丙-2-基）吡咯烷-2, 5-二酮
[0373] 在约 70-80°C 向 1000 ml 四颈瓶加入含 49. 3g (S)-1-( [1，1'-联苯]-4-基）-3-氯 丙-2-醇的600g甲苯，搅拌直至溶解。过滤所述混合物并转至另一反应器。所述溶液在氮 气保护下冷却至约0-5°C，随后加入57. 64g三苯基膦和20. 79g琥珀酰亚胺。搅拌混合物 后，在约0-5°C加入含40.02g偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)的40g甲苯溶液。之后，在减压蒸 馏下移除甲苯。回收标题化合物并直接用于下一步。
[0374] [a ]d25+98. 159 (c = 0. 01 g/ml, CHCl3)
[0375] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ 2· 55-2. 66 (m，4H，CH2)，3· 17-3. 30 (m，2H，CH2)，3· 76 (dd，J =11. 2, 4· 8Ηζ, 1Η, CH2)，4· 23 (d, J = 10. 8Ηζ, 1Η, CH2)，4· 67-4. 44 (m, 1Η, CH)，7· 26 (d, J = 8. 4Hz, 2Η, Ar-H), 7. 34-7. 38 (m, 1Η, Ar-H), 7. 43-7. 47 (m, 2Η, Ar-H), 7. 54 (d, J = 8. 4Hz, 2Η, Ar-H), 7. 58-7. 60 (m, 2Η, Ar-H)
[0376] 步骤2 : (R)-3-(「1, Γ-联苯1-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸盐
[0377]
[0378] 向步骤1所得残留物加入300g水。所述混合物加热回流并随后冷却至60_65°C 后，向混合物逐滴加入102. Sg盐酸。然后，该混合物加热回流，保持所述温度直至离析物的 量彡0.1% (由HPLC检查）。随后，所述混合物冷却至约80-90°C。加入433g甲苯后，所 述混合物加热至回流，随后冷却至约80-90°C。分液，回收有机相。通过加入氢氧化钠将水 相调至约pH 8-9。之后，加入另外433g甲苯且混合物加热回流，保持回流，然后冷却至约 75-80°C。再次分液，回收有机相，用甲苯提取水层。所述混合物再次加热回流并保持回流， 冷却后分液，回收有机相，合并用甲苯提取的2个有机相。冷却合并的相。向所述混合物加 入溶于乙醇的盐酸溶液并搅拌。冷却后，滤去固体，用甲苯洗涤滤饼并在约45-55°C真空干 燥以产生41. 9g标题化合物。
[0379] [a ]d25+16. 059 (c = 0. 01g/ml,H20)
[0380] 1H-NMR ( 4 0 0MHz , DMS