O) δ I . 32 (s, 9H, CH3) ,2.60 (dd, J = 13. 68. 4Hz, 1H, CH2), 2. 86 (dd, J = 13. 6, 5. 2Hz, 1H, CH2), 2. 28-3. 32 (m, 1H, CH2), 3. 3 5-3. 39 (m, 1H, CH2), 3. 61-3. 62 (m, 1H, CH), 4. 72 (d, J = 5. 4Hz, 1H, OH), 6. 62 (d, J = 8. 6Hz, 1H, NH), 7. 28 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 30 (d, J = 16. OHz, 1H, Ar-H), 7. 45 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H), 7. 56 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 63 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H).
[0381] 替换溶剂并相应调整反应温度，完成实施例2A-1，步骤I的相同反应。以下概括 小结了所用溶剂和反应条件：
[0382] · 600g甲苯，70-80°C，溶于40g甲苯的DEAD(参见上面的实施例）
[0383] · 530g乙酸乙酯，60-70°C，溶于35g乙酸乙酯的DEAD
[0384] · 550g四氢呋喃，50-60°C，溶于40g四氢呋喃的DEAD
[0385] · 600g 二氯甲烷，30-35°C，溶于 50g 二氯甲烷的 DEAD
[0386] 实施例2A-2 :通讨(R) -I- (1- (「1, Γ -联苯1 -4-基）-3-氯丙-2-基）吡略 烷-2, 5-二酮的（R)-3-(「1, Γ -联苯1-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸盐（工业规樽）
[0387]
[0388] 50kg(S)-1-([l, 1'-联苯]-4-基）-3-氯丙-2-醇在约 70-80°C溶于 650kg 甲苯。 此温度约1小时后，滤器用20kg甲苯冲洗，溶液转至另一反应器。所述溶液在氮气保护下 冷却至约0-5 °C，加入58. 5kg三苯基膦和21kg琥珀酰亚胺。搅拌混合物20分钟后，在约 0-5°C加入偶氮二甲酸二乙酯溶液，持续约2-2. 5小时，所述偶氮二甲酸二乙酯溶液先前制 备自81. Ikg偶氮二甲酸二乙酯和65kg甲苯。保持所述温度约3小时，然后在约60-70°C真 空移除甲苯，直至没有新的甲苯馏出。加入IOOkg水后，所述混合物回流，直至没有新的甲 苯馏出。收集甲苯和水，分离，将水加回反应器。反应冷却至约70-80°C，随后向混合物逐滴 加入103kg 36%盐酸。然后，所述混合物以约20-25°C/h的速度加热回流。保持所述温度 约15小时或直至（R)-1-(1-([1，Γ-联苯]-4-基）-3-氯丙-2-基）吡咯烷-2, 5-二酮的 量< 0. 2%。所述混合物随后冷却至约75-80°C。加入433kg甲苯后，混合物加热回流，保 持回流约30分钟且随后冷却至约75-80°C。分液，收集有机相。通过加入186. 7kg 30%氢 氧化钠溶液将水相调至约pH 8-9。之后，加入433g甲苯且混合物加热回流，保持回流约30 分钟，然后冷却至约75-80°C。再次分液，用216kg甲苯提取水层。所述混合物加热回流， 保持回流30分钟，随后冷却至约75-80°C。分液后，通过加入约27kg 30%氢氧化钠溶液将 水层调至pH>10。在约75-80°C加入108kg甲苯后，所述混合物加热回流，再保持回流30分 钟，然后冷却至75-80°C。分液，合并的有机相冷却至约55-65°C。之后，在约30分钟内加 入21. 8kg溶于乙醇的34%盐酸溶液。所述混合物在约55-65°C搅拌约1小时，随后冷却至 约25-35°C。25-35°C持续1小时后，滤去固体，用44kg甲苯洗涤滤饼，在约50-60°C真空干 燥以产生47. Okg (R) -3- ([1，Γ -联苯]-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸盐（通过HPLC测得 96-99 % 纯度，98 % ee) 〇
[0389] 熔点：264-272cC .
[0390] MS (ESI, m/e) 263. 76
[0391] [a ]d25+98. 159 (c = 0. 01g/ml,H20)
[0392] 1H-NMR ( 4 0 0MHz , DMSO) δ I . 32 (s, 9H, CH3) ,2.60 (dd, J = 13. 6, 8. 4Hz, 1H, CH2), 2. 86 (dd, J = 13. 6, 5. 2Hz, 1H, CH2), 2. 28-3. 32 (m, 1H, CH2), 3. 35-3. 39 (m, 1H, CH2), 3. 61-3. 62 (m, 1H, CH), 4. 72 (d, J = 5. 4Hz, 1H, OH), 6. 62 (d, J = 8. 6Hz, 1H, NH), 7. 28 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 30 (d, J = 16. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 45 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H), 7. 56 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 63 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H).
[0393] 实施例2B:通讨联苯1-4-基）-3-叔丁氣丙-2-基）吡略 烷-2, 5-二酮的（R)-3-(「1, Γ -联苯1-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸盐（实验宰规樽）
[0394] 步骤 I : (R)-1-(1-(「1, Γ-联苯 1-4-基）-3_ 叔丁氣丙-2-基）吡咯烷-2, 5-二 厘
[0396] 反应如实施例2A-1所述完成，使用50g (S)-1-( [1，Γ-联苯]-4-基）-3_叔丁氧 丙-2-醇作为原料、50. 91g三苯基膦、18. 36g琥珀酰亚胺和溶于40g甲苯的35. 35g DEAD。 回收标题化合物并直接用于下一步。
[0397] [ a ]d25+53. 304 (c = 0. 01g/ml, H2O)
[0398] 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ I. 16 (s, 9H, CH3), 2. 45-2. 58 (m, 4H, CH2), 3. 12 ( dd, J = 14. 0, 6. 0Hz, 1H, CH2), 3. 27(dd, J = 14. 0, 10. 8Hz, 1H, CH2), 3. 64 (dd, J = 9. 2, 5. 6Hz, 1H, CH2), 3. 88 (d, J = 9. 0Hz, 1H, CH2), 4. 60-4. 65 (m, 1H, CH), 7. 26 (d, J = 8. 2Hz, 2H, Ar-H), 7. 35 (d, J = 7. 4Hz, 1H, Ar-H), 7. 44 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H), 7. 51 (d, J = 8. 0Hz, 2H, Ar-H), 7. 59 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H).
[0399] 步骤2 : (R)-3-(「1, Γ-联苯I-4-基）-2-氨基丙-I-醇盐酸盐
[0400]
[0401] 向步骤1所得残留物加入500g水和67. 84g碳酸钠。然后，所述混合物加热回流， 保持温度直至离析物的量彡〇. 1 % (由HPLC检查）。随后，所述混合物冷却至约80-90°C。 加入433g甲苯后，所述混合物加热回流，随后冷却至约80-90°C。分液，回收有机相。通过 加入氢氧化钠将水相调至约pH 8-9。之后，加入另外433g甲苯且混合物加热回流，保持回 流。再次分液，回收有机相，用甲苯提取水层。所述混合物再次加热回流并保持回流，然后 分液，回收有机相，合并用甲苯提取的2个有机相。冷却合并的相。随后向所述混合物加入 溶于乙醇的盐酸溶液并搅拌。冷却至25-35°C。冷却后，滤去固体，用甲苯洗涤滤饼并在约 45-55°C真空干燥以产生47. 5g标题化合物。
[0402] 实施例2C:通讨(R)-3_(「l,r-联苯1-4-基）-2_邻苯二甲酰-氯丙烷的 (R)-3-(「1, Γ-联苯1-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸盐（实验宰规樽）
[0403] 步骤I : (R) -3_ (「1，1' -耳关苯? _4_基）_2_邻苯二甲酉先-氣丙焼
[0404]
[0405] 在约 70-80°C 向 1000 ml 四颈瓶加入含 49. 3g (S)-1-( [1，1'-联苯]-4-基）-3-氯 丙-2-醇的600g甲苯，搅拌直至溶解。过滤所述混合物，冷却。随后加入57. 64g三苯基膦 和30. 66g琥珀酰亚胺。搅拌混合物后，在约0-5°C加入含40. 02g偶氮二甲酸二乙酯（DEAD) 的40g甲苯溶液。之后，在减压蒸馏下移除甲苯。回收标题化合物并直接用于下一步。
[0406] [ a ]D25+176. 95 (c = 0· 01g/ml，H2O)
[0407] 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ 3· 17-3. 32 (m，2H，CH2)，3· 76 (dd，J = 11. 2, 4. 8Hz，1H，CH2)，4· 15-4. 20 (m，1H，CH2)，4· 70-4. 77 (m，1H，CH)，7· 17-7. 19 (m，2H，Ar-H)，7· 21-7. 25 (m，1H， Ar-H), 7. 25-7. 34 (m, 2H, Ar-H), 7. 39 (d, J = 8. 0Hz, 2H, Ar-H), 7. 43-7. 45 (m, 2H, Ar-H), 7. 6 0-7. 70 (m, 2H, Ar-H), 7. 70-7. 72 (m, 2H, Ar-H).
[0408] 步骤2 : (R)-3-(「1, Γ-联苯I-4-基）-2-氨基丙-I-醇盐酸盐
[0409]
[0410] 向步骤1所得残留物加入300g水。所述混合物加热回流，随后冷却至60_65°C。 然后向混合物逐滴加入102. Sg盐酸。之后，该混合物再次加热回流，保持所述温度直至离 析物的量彡〇. 1 % (由HPLC检查）。随后，所述混合物冷却至约80-90°C。加入433g甲苯 后，所述混合物加热回流，随后冷却至约80-90°C。分液，回收有机相。通过加入氢氧化钠将 水相调至约pH 8-9。之后，加入另外433g甲苯且混合物加热回流，保持回流。再次分液， 回收有机相，用甲苯提取水层。所述混合物再次加热回流并保持回流。分液，回收有机相， 合并用甲苯提取的2个有机相。冷却合并的相。向所述混合物加入溶于乙醇的盐酸溶液并 搅拌，冷却至25-35°C。冷却后，滤去固体，用甲苯洗涤滤饼并在约45-55°C真空干燥以产生 47. 5g标题化合物。
[0411] 实施例2D :通讨(R)-3-(「l, Γ-联苯1-4-基）-2-邻苯二甲酰-叔丁氣丙烷的 (R)-3-(「1, Γ-联苯1-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸盐（实验宰规樽）
[0412] 步骤I : (R) -3- (「1，1' -耳关苯? -4-基）-2-邻苯二甲酉先-叔丁氧丙焼
[0414] 在约 70-80 °C 向 1000 ml 四颈瓶加入含 50g(S)-1-([1，1'-联苯]-4-基）-3-氯 丙-2-醇的600g甲苯，搅拌直至溶解。过滤所述混合物，冷却。随后加入50. 91g三苯基膦 和27. 29g琥珀酰亚胺。搅拌混合物后，在约0-5°C加入含35. 35g偶氮二甲酸二乙酯（DEAD) 的40g甲苯溶液。之后，在减压蒸馏下移除甲苯。回收标题化合物并直接用于下一步。
[0415] [a ]d25+53. 304(c = 0. 01g/ml, CHCl3)
[0416] 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ I. 19 (s，9H)，2· 75-3 (m，2H)，3· 54-3. 79 (m，2H)，4· 27-4. 3 3 (m，1H)，7· 35-7. 40 (m，5H)，7· 51-7. 52 (m，4H)，7· 84-7. 90 (m，4H)
[0417] 步骤2 : (R)-3-(「1, Γ-联苯I-4-基）-2-氨基丙-I-醇盐酸盐
[0418]
[0419] 向步骤1所得残留物加入500g水和67. 84g碳酸钠。所述混合物加热回流，保持 所述温度直至离析物的量彡〇. 1 % (由HPLC检查）。随后，所述混合物冷却至约80-90°C。 如实施例2C的步骤2所述完成下列反应。。在约45-55Γ真空干燥后，获得45. 5g标题化合 物。
[0420] 实施例 3-A :
[0421] 下列实施例描沭枏据以下通用反应合成通式（1)范畴下的化合物
[0422]
[0423] 其中Rl和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，如下文所定义，其中至少一个Rl或 R2是氣保护基团。
[0424] 实施例3A: (R)-叔丁基（1-([1，1'_联苯]-4-基）-3_羟丙-2-基）氨基甲酸酯 (实验室规模）
[0425]
[0426] 向1000ml四颈瓶加入52. 7g (R)-3-( [1，Γ-联苯]-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸 盐、231g水和168g乙醇，搅拌直至溶解。然后，加入氢氧化钠，混合物加热至约55-60°C。随 后加入48. 4g二碳酸二叔丁酯，维持所述温度1. 5小时。最后，加入75g水，混合物随后在 45-50°C的内部温度下真空蒸馏浓缩，直至移除所有乙醇。然后，冷却混合物，过滤沉淀，用 水洗涤滤饼并在烘箱中于约65-70°C干燥产生62. 7g标题化合物。
[0427] [a ]d25+21. 780 (c = 0. 01g/ml, CHCl3)
[0428] 1H-NMR ( 4 0 0MHz , DMSO) δ I . 32 (s, 9H, CH3) ,2.60 (dd, J = 13. 6, 8. 4Hz, 1H, CH2), 2. 86 (dd, J = 13. 6, 5. 2Hz, 1H, CH2), 2. 28-3. 32 (m, 1H, CH2), 3. 35-3. 39 (m, 1H, CH2), 3. 61-3. 62 (m, 1H, CH), 4. 72 (d, J = 5. 4Hz, 1H, OH), 6. 62 (d, J = 8. 6Hz, 1H, NH), 7. 28 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 30 (d, J = 16. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 45 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H), 7. 56 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 63 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H).
[0429] 实施例3B : (R)-叔丁基（1-([1，Γ-联苯]-4-基）-3-羟丙-2-基）氨基甲酸酯 (Ι-a)* (工业规模）
[0430]
[0431] 将 50kg (R) -3- ([1，Γ -联苯]-4-基）-2-氨基丙-1-醇盐酸盐、120kg 乙醇和 50kg 水的混合物搅拌20分钟。然后在约20-25°C加入27. 8kg 30%氢氧化钠溶液。所述混合物 加热至约55-60°C并缓慢加入45. 5kg二碳酸二叔丁酯。该混合物再搅拌1小时，加入75kg 水，混合物随后在< 50°C的内部温度下真空蒸馏浓缩，直至移除乙醇。所述混合物冷却至约 25-30°C后，过滤沉淀，用50kg水洗涤滤饼并在烘箱中于约70-75°C干燥产生59. 6kg (R)-叔 丁基（1_([1，1'-联苯]-4-基）-3-羟丙-2-基）氨基甲酸酯（通过HPLC测得97-99%纯 度，99% ee) 〇
[0432] 熔点：114-116Γ ·
[0433] MS (ESI, m/e) 327. 42
[0434] [a ]d25+21. 780 (c = 0.0 lg/ml, CHCl3)
[0435] 1H-NMR ( 4 0 0MHz , DMSO) δ I . 32 (s, 9H, CH3) ,2.60 (dd, J = 13. 6, 8. 4Hz, 1H, CH2), 2. 86 (dd, J = 13. 6, 5. 2Hz, 1H,