CH2), 2. 28-3. 32 (m, 1H, CH2), 3. 35-3. 39 (m, 1H, CH2), 3. 61-3. 62 (m, 1H, CH), 4. 72 (d, J = 5. 4Hz, 1H, OH), 6. 62 (d, J = 8. 6Hz, 1H, NH), 7. 28 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 30 (d, J = 16. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 45 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H), 7. 56 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 63 (d, J = 7. 6Hz, 2H, Ar-H).
[0436] 实施例4-A : (R) -5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸（实验 室规模）
[0438] 向 2L 四颈瓶加入 240g 水、700g 乙酸异丙酯、23. 6g NaBr、15. 6gNaHC0#P 40g (R)-叔丁基-(I- ([I，Γ -联苯]-4-基）-3-羟丙-2-基）氨基甲酸酯，搅拌混合物直至 溶解。所述混合物冷却至〇_5°C。然后，逐滴加入0. 39g TEMPO试剂和105g NaC10(12%w/ w活性氯含量）溶液，同时温度保持于0_5°C。所述混合物在该温度下搅拌，直至所有原料用 尽（由TLC控制）。然后，加入硫代硫酸钠水溶液，同时加热使温度保持20 - 25°C。搅拌混 合物，分液。回收有机相。使温度保持于20 - 25°C，加入51. 3g磷叶立德乙氧甲酰基亚乙基 三苯基膦，搅拌反应混合物直至反应完全（由TLC控制）。随后，通过减压蒸馏在60 - 70°C 温度的水浴中充分移除乙酸异丙酯。之后加入150g工业乙醇，所述混合物再次进行减压蒸 馏以移除所有溶剂。随后向残留物加入212. 5g水、385g工业乙醇和9g氢氧化锂。所述混 合物加热回流。没有原料剩余时（由TLC控制），混合物冷却至约70°C。缓慢加入通过混 合45g醋酸和165g水获得的稀醋酸溶液。所述混合物随后再次加热回流。该混合物冷却 至约8-12Γ后，过滤沉淀，用水洗涤滤饼并在65-70°C干燥以产生标题化合物（44.6g，产率 91. 1% ) 〇
[0439] 熔点：197°C
[0440] MS (ESI,m/e)381. 0
[0441] 1H-NMlUeOOMHz, DMS0) δ I. 33 (s, 9H, CH3)，I. 61 (s, 3H, CH3)，2· 71 (m, 1H, CH2)，2· 88 ( m，1Η, CH2)，4· 84 (m, 1Η, CH)，6· 55 (d, 1Η, CH = C)，7· 16 (m, 1Η, Ν-Η)，7· 29 (m, 2Η, Ar-H)，7· 33 ( m, 1Η, Ar-H), 7. 44 (m, 2Η, Ar-H), 7. 56 (m, 2Η, Ar-H), 7. 62 (m, 2Η, Ar-H), 12. 30 (s, 1Η, CO2H).
[0442] 实施例4-Β : (R) -5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸（商业 规模）
[0443] 向 3000L 反应器加入 480kg 水、1400kg 乙酸异丙酯、47. 2kg NaBr、31. 2kgNaHC03和SOkg(R)-叔丁基-(1-([1，Γ-联苯]-4-基）-3-羟丙-2-基）氨基甲酸酯，搅拌混合 物30分钟。所述混合物冷却至0-5°C。然后，在30分钟内加入0. 78kgTEMP0试剂和210kg NaClO(12% w/w活性氯含量）溶液，同时温度保持于0-5°C。所述混合物在该温度下搅 拌30-45分钟。然后，加入溶于200kg水的24kg硫代硫酸钠水溶液。反应混合物加热至 20 - 25°C温度并搅拌15分钟。随后分液。回收有机相。使温度保持于20 - 25°C，缓慢加 入102. 6kg磷叶立德乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，搅拌反应混合物1. 5小时。随后，通过减 压蒸馏在60 - 70°C温度移除约1300kg乙酸异丙酯。之后加入300kg乙醇，所述混合物再 次进行减压蒸馏以移除溶剂。随后向残留物加入425kg水、770kg乙醇和18kg氢氧化锂。 所述混合物加热回流1小时。然后混合物冷却至约70°C，加入稀醋酸溶液（90kg醋酸溶于 330kg水）。所述混合物随后再次加热回流0.5小时。该混合物冷却至约8-12Γ后，再搅拌 0. 5小时。过滤沉淀，用90kg乙醇和115kg水的混合物在8-12°C洗涤滤饼。干燥滤饼产生 标题化合物粗产物（80kg，产率81. 7% )。
[0444] 2000L反应器装有540kg乙醇和80kg标题化合物粗产物；然后加入4kg活性炭且 混合物加热回流30分钟。之后混合物过滤进入另一 2000L反应器，炭用IOOkg热乙醇洗。 合并的滤液与640kg纯净水混合并加热回流30分钟，随后混合物缓慢冷却至8-12°C并再 搅拌1小时。过滤沉淀，用64kg乙醇和64kg纯净水的混合物在8-12°C洗涤滤饼。滤饼在 65-70°C干燥产生标题化合物（产率70. 2-74. 9%，纯度>99. 5% )。
【主权项】
1. 一种制备式（3)化合物或其盐的工艺，其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 优选其中式（3)化合物是式（3-a)化合物或其盐其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 包括使式（4)化合物其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 优选其中式（4)化合物具有式（4-a)其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是Ci-Qr烷基，优选叔丁基； 与联苯化合物，优选活化的联苯化合物反应以获得式（3)化合物或其盐，优选式（3-a) 化合物或其盐。2. 如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述活化的联苯化合物选自联苯基卤化镁、 二（联苯）镁、联苯基锂、联苯基铜酸盐（低和高价铜酸盐）和联苯基锌。3. 如权利要求1或2所述的工艺，其特征在于，所述活化的联苯化合物是联苯基卤化 镁，优选联苯基溴化镁。4. 如权利要求1-3中任一项所述的工艺，其特征在于，所述反应在铜酸盐（I)离子存在 下完成，优选在卤化亚铜存在下，优选碘化亚铜。5. -种制备式（2)化合物或其盐的工艺，优选其中式（2)化合物是式（2-a)化合物或其盐包括如下步骤： (a) 使式（3)化合物或其盐其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 优选其中式（3)化合物是式（3-a)化合物或其盐其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 在光延条件下与含氮亲核试剂酰亚胺或叠氮化物反应； (b) (i)转化所得的式（3-1)酰亚胺中间体化合物或其盐，其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是CfQ-烷基，优选叔丁基，且R3是酰亚胺， 优选其中式（3-1)化合物是式（3-1-a)化合物或其盐，其中X是卤素，优选鼠，或-0-R5,其中R5是CfC6-烷基，优选叔」基，且R3是酰亚胺， 通过水解或用肼处理以获得式（2)化合物或其盐，优选式（2-a)化合物或其盐，或 (ii)还原所得的式（3-1)中间体叠氮化合物或其盐，其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是CfC6-烷基，优选叔丁基，且R3是叠氮化 物， 优选其中式（3-1)化合物是式（3-1-a)化合物或其盐，其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是CfC6-烷基，优选叔丁基，且R3是叠氮化 物， 以获得式（2)化合物或其盐，优选式（2-a)化合物或其盐。6. 如权利要求5所述的工艺，其特征在于，所述与含氮亲核试剂酰亚胺或叠氮化物的 反应在磷（III)化合物存在下，在光延条件下完成，优选膦或叶立德，更优选三苯基膦或三 正丁基膦，以及偶氮二甲酸二烷基酯，优选偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)或偶氮二甲酸二异丙 酯（DIAD)。7. 如权利要求5或6所述的工艺，其特征在于，所述含氮亲核试剂酰亚胺选自下组：琥 珀酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺、取代的琥珀酰亚胺、取代的邻苯二甲酰亚胺、萘二甲酰亚胺、取 代的萘二甲酰亚胺、马来酰亚胺和取代的马来酰亚胺，优选琥珀酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺。8. -种如权利要求5-7中任一项所述的工艺，其特征在于，所述式（3)化合物或其盐其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 优选其中式（3)化合物是式（3-a)化合物或其盐其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 根据权利要求1-4中任一项所述工艺制备。9. 一种制备式（1)化合物或其盐的工艺，其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团， 优选其中式（1)化会物旦右忒包括通过引入氮保护基团，使式（2)化合物或其盐优选其中式（2)化合物是式（2-a)化合物或其盐转化成式（1)化合物或其盐，优选其中式（1)化合物具有式（1-a)。10. 如权利要求9所述的工艺，其特征在于，所述式（1-a)化合物是具有下式（1-a) *的 (R) _叔丁基（1-([1，1'_联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯：其通过式（2-a)化合物的盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应获得。11. 如权利要求10所述的工艺，其特征在于，所述式（2_a)化合物的盐酸盐 获自式（3-1 _a)化二，~其中X是氯或叔丁氧基，R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基， 通过用无机酸或无机碱水解，且任选地用盐酸后续处理。12. 如权利要求11所述的工艺，其特征在于，所述式（3-1-a)化合物其中X是氯或叔丁氧基，R3是琥珀酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基， 获自式（3-a)化合物其中X是氯或叔丁氧基； 在光延条件下，在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯化合物存在下，与选自琥珀酰亚胺 和邻苯二甲酰亚胺的酰亚胺在有机溶剂中反应。13. 如权利要求12所述的工艺，其特征在于，所述偶氮二甲酸二烷基酯化合物是偶氮 二甲酸二乙酯（DEAD)，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷。14. 如权利要求12所述的工艺，其特征在于，所述化合物具有式（3-a) 其中X是氯或叔丁氧基，通过格氏反应获得，包括使4-溴联苯与金属镁在四氢呋喃中反应，然后使所得4-联苯 基溴化镁与式（4_a)化合物反应 其中X是氯或叔丁氧基，在卤化亚铜（I)，优选碘化亚铜的存在下。15. -种制备式（1)化合物或其盐的工艺，其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团， 优选其中式（1)化合物具有式（1-a) 包括如下步骤a) 使式⑷化合物其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 优选其中式（4)化合物具有式（4-a)其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 与联苯化合物，优选活化的联苯化合物反应； b) 使所得式（3)化合物或其盐其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基； 优选其中式（3)化合物是式（3-a)化合物或其盐其中X是卤素，优选氯，现_ 0-K5，共中K5是CfCe-烷.，优选叔厂基； 在光延条件下与含氮亲核试剂酰亚胺或叠氮化物反应； c) (i)转化所得的式（3-1)酰亚胺中间体化合物或其盐，其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是CfQ-烷基，优选叔丁基，且R3是酰亚胺， 优选其中式（3-1)化合物是式（3-1-a)化合物或其盐，其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是CfQ-烷基，优选叔丁基，且R3是酰亚胺， 通过水解或用肼处理以获得式（2)化合物或其盐，优选式（2-a)化合物或其盐， 或 (ii)还原所得的式（3-1)中间体叠氮化合物或其盐，其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是CfC6-烷基，优选叔丁基，且R3是叠氮化 物， 优选其中式（3-1)化合物是式（3-1-a)化合物或其盐，其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是CfC6-烷基，优选叔丁基，且R3是叠氮化 物， 以获得式（2)化合物或其盐，优选式（2-a)化合物或其盐； d)通过引入氮保护基团，使所得的式（2)化合物或其盐，优选其中式（2)化合物是式（2-a)化合物或其盐转化成式（1)化合物或其盐，优选其中式（1)化合物具有式（1-a)。16. 如权利要求9或15所述的工艺，其特征在于，所述氮保护基团是叔丁氧羰基。17. -种基本光学纯的式（3-a)化合物或其盐其中X是卤素，优选氯，或-0-R5,其中R5是C「C6-烷基，优选叔丁基。18. -种基本光学纯的式（3-1-a)化合物或其盐其中R3是酰亚胺或叠氮化物，优选琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺。19. 一种基本光学纯的式（2-a)化合物或其盐20. -种基本光学纯的式（1-a)化合物或其盐其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团。21. 如权利要求20所述的化合物，其特征在于，所述化合物是具有下式的（R)-叔丁基 (1-([1，1'_联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯：〇22. 如权利要求17-21中任一项所述的化合物在合成NEP抑制剂或其前药中的应用，例 如含y-氨基-s-联苯-a-甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂或其前药。23. 如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述NEP抑制剂是N-(3-羧基-1-氧丙 基）_ (4S)-(对苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前药。24. 如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述NEP抑制剂前药是N- (3-羧基-1-氧 丙基）-(4S)-(对苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。25. -种制备N- (3-羧基-1-氧丙基）-(4S)-(对苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁 酸乙酯或其盐的工艺，所述工艺包括 i. 生产如权利要求17所定义的式（3-a)化合物或其盐，或 ii. 生产如权利要求18所定义的式（3-1-a)化合物或其盐，或 iii. 生产如权利要求19所定义的式（2-a)化合物或其盐，或 iv. 生产如权利要求20所定义的式（1-a)化合物或其盐。26. -种制备式（5)化合物或其盐的丁艺，其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，R1或R2中至少一个是氮保护基团， 优选其中式（5)化合物具有式（5-a)更优选式（5-a)化合物具有式（5-a)*其通过在TEMPO介导的氧化反应中氧化式（1)化合物或其盐其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团， 优选式（1-a)化合物或其盐其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团， 更优选式（l_a) *的化合物（R)-叔丁基（1- ([1，1' -联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基） 氨基甲酸酯以获得式（5)化合物或其盐，优选式（5-a)化合物或其盐，更优选式（5-a)*化合物。27. 如权利要求26所述的工艺，其特征在于，所述式（l)、（l_a)或（1-a)*化合物或其 盐通过如权利要求9-15中任一项所述的工艺获得。28. 如权利要求9-15中任一项所述的工艺，其特征在于，所述获得的式（1)化合物或其 盐其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团， 优选式（1-a)化合物或其盐其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团， 更优选式（l_a) *的化合物（R)-叔丁基（1- ([1，1' -联苯]_4_基）_3_羟基丙烷_2_基） 氨基甲酸酯进行TEMPO介导的氧化反应以获得式（5)化合物或其盐，其中R1和R2是彼此独立的氢或氮保护基团，其中R1或R2中至少一个是氮保护基团， 优选式（5-a)化合物
【专利摘要】本发明涉及生成有用中间体的对映选择性新工艺，所述中间体用于生产NEP抑制剂或其前药，尤其是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯的骨架的NEP抑制剂。
【IPC分类】C07C213/00, C07C215/20
【公开号】CN105026361
【申请号】CN201380056103
【发明人】朱国良, 叶文发, 郑辉, 钱灵峰, 位军辉, 杨立军, 李运广, 罗力军
【申请人】浙江九洲药业股份有限公司, 诺华股份有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2013年9月2日
【公告号】CA2880194A1, EP2890672A1, US20150210632, WO2014032627A1