取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不对称合成的制作方法_2

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形成的络合物。
[0076] 在再一个实施方案中,R1为甲基或乙基。
[0077] 在另一个实施方案中,本发明提供了下式化合物的制备方法:
[0078]
[0084] 在银催化剂存在条件下进行反应;
[0085] b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在约20至80°C温度范围 进行反应,使(a)的产物异构化;和
[0086] c)在任意合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80°C温度使 (b)的产物水解,得到式I化合物;其中
[0087] R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。
[0088] 在该实施方案中,本发明提供了上述方法,其中R1为甲基或乙基。
[0089] 还是在该实施方案中,步骤a)的银催化剂为乙酸银(I)与任何能够与金属银配 位的配体的组合。在优选的实施方案中,配体为选自以下的手性膦或双齿膦配体:PPh3、 R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP。在更优选的实施方案中,所述配体为R-或 S-MeOBIPHEP。步骤a)中合适的溶液为非极性、非质子性溶剂,例如THF、Me-THF或甲苯。 步骤a)的反应在不存在碱的条件下或在非亲核性胺存在条件下且在约-10至约20°C温度 范围进行。
[0090] 在另一个实施方案中,本发明提供了上述方法,其中步骤b)的不溶性碱为无水 LiOH ;且c)中"合适的氢氧化物"为氢氧化钠水溶液(NaOH)。
[0091] 使用基于铜的手性催化的方法概述于方案6中。
[0092] IV和V的反应:
[0093] 〇合适的铜源:亚铜⑴或铜(II)(例如乙酸亚铜(I))
[0094] 〇合适的配体:能够与金属铜配位的任何手性膦或双齿膦(例如PPh3、R-或 S-BINAP、R-BINAP、R-或 S-MeOBIPHEP)或其它手性配体。
[0095] 〇合适的溶剂:非极性、非质子性溶剂(例如THF、Me-THF、甲苯)。
[0096] 〇合适的碱:无或非亲核性胺。
[0097] 〇合适的温度范围:约0至约40°C。
[0098] 水解/异构化成化合物I
[0099] 〇合适的碱:任何氢氧化物。
[0100] 〇合适的溶剂:任何具有水混溶性的溶剂,例如醇、THF。
[0101] O温度范围:约20至约80°C
[0104] 与使用基于银的催化剂的反应相比,化合物IV与化合物V的铜催化的不对称反应 得到完全不同的产物特征,甚至化合物(I)具有更高的总产率:基于(IV)高达约69%。反 应主要生成两种异构体,化合物XI和化合物XII。发现这些异构体在水解条件下经历差向 异构化,得到化合物I。
[0105] 由于外型(exo)产物(化合物XI)可以高对映体纯度来得到且为化合物(I)的已 知前体,本发明的另一个目的是改善[3+2]环加成步骤a)过程中该异构体的形成。因此, 使用其中R1为甲基和乙基的化合物IV和V进行筛选研究。然而,选择任何一种这些基团 对产物的选择性没有影响。R1为乙基(Et)时获得下表1所示的数据。对于筛选,所述反应 在氮气气氛下用1或2mol % Cu (OAc)^t为催化剂且用(R)-BINAP作为配体在6体积溶剂 中进行。由于反应温度降低至〇°C导致明显较慢的反应速率而对选择性没有任何有益的影 响,所以所有反应均在室温进行。
[0106] 筛选研究以研究溶剂效应起始,并考查THF、MeTHF、CPME、二氯甲烷和甲苯。二氯甲 烷中外型异构体的选择性差(~45面积% )。与THF中反应的~75面积%相比,在CPME、 MeTHF和甲苯中反应得到~80面积%的外型加合物。由于在该溶剂中反应比在CPME和甲 苯中快,选择MeTHF进行进一步研究。
[0107] (IV)与(V) (R1= Et,3)的反应在不存在碱的条件下较慢地进行,并且HPLC分析 显示较高水平的未鉴定中间体。这些中间体的形成被催化量的碱所部分抑制。测试了三种 碱,三乙胺、DIPEA和DABC0,并且它们同样很好地起作用。一当量的碱足以在24h完成反 应,并且当使用过量碱时未观察到进一步改善。
[0108] 由于Cu⑴和Cu (II)盐均能够在不存在配体的条件下催化[3+2]环加成,所以重 要的是预形成金属/配体络合物以使背景反应最小化。通常,将Cu(OAc)JP (R)-BINAP在 MeTHF中进行混合并搅拌2-3h,然后加入配体。在这些条件下,在粗制混合物中,外型:内 型的比率为~10:1。短的催化剂寿命(例如<30min)导致反应不完全和差的外型:内型选 择性(~3:5)。相反,较长的催化剂寿命(例如20h)导致反应较快(7h对过夜)且改善的 外型:内型比率为~20:1。然而,次要异构体的总计百分比仍为10-12面积%。最后对于 化合物(I),改善的外型:内型比率不会导致更佳的分离产率。
[0109] 用 Cu(0Ac)2(L0mol% )、膦配体(I. lmol% )和 N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,1 当量)在MeTHF中在室温进行2天的配体筛选以确保实现完全转化。尽管其它次要异构体 的水平轻微变化,但是所有反应均得到作为主要产物(表1)的化合物(XI)或(XII) (R1 = Et)。然后将反应混合物用氢氧化钠水溶液(NaOH)进行处理,使化合物(XI)和(XII) (R1 = Et ;6和7)转化成化合物(I)。通过手性HPLC分析所得混合物。
[0110] 如表1中所概括,对于化合物(I),对于外型异构体化合物(XI) (R1= Et,6)具有 较好选择性的反应(项目1、3、5-7、14-18)通常也产生较高的ee。与使用(R)-BINAP(项目 18)的89. 0% ee相比,所获得的最佳ee为使用项目3(配体22)的90. 7% (项目3)。然 而,对映体选择性仅较小提高,且当用于大的工业规模制备时,配体22最终还具有其它劣 势(即成本)。
[0111] 表1.配体筛选的HPLC结果
[0112]
[0114] 化合物(XI)和(XII)中R1为乙基(Et)。在实施例5中这些化合物分别被称为6 和7。在实施例4、5和6中化合物⑴被称为5。
[0115] 配体的化学结构示于图1中。
[0116] 因此,在一个实施方案中,本发明提供了化合物(I)的制备方法
[0117]
[0122] 在手性铜催化剂存在条件下进行反应;其中
[0123] R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。
[0124] 在另一个实施方案中,所述手性铜催化剂选自由乙酸亚铜(I)与诸如以下手性膦 或双齿膦一起形成的络合物:PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP。
[0125] 在再一个实施方案中,所述手性铜催化剂选自由乙酸亚铜(I)与R-或S-BINAP - 起形成的络合物。
[0126] 在再一个实施方案中,所述手性铜催化剂选自由乙酸亚铜(I)与R-BINAP -起形 成的络合物。
[0127] 在另一个实施方案中,铜催化的化合物(I)的形成中R1为选自以下的直链烷基: 甲基、乙基、丙基或丁基;优选甲基或乙基。
[0128] 在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)化合物的制备方法
[0134] 在合适的铜源存在条件下进行反应;
[0135] b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中且在上述温度范围进行 反应,使(a)的产物异构化;和
[0136] c)在合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80°C温度使(b)的 产物水解,得到式I化合物;其中
[0137] R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。
[0138] 在该实施方案中,方法步骤a)的铜源为亚铜(I)或铜(II)(例如乙酸亚铜(I))与 任何能够与金属铜配位的手性膦或双齿膦或其它手性配体的组合。还是在该实施方案中, 所述配体优选选自PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP。在更优选的实施方 案中,所述配体选自R-或S-MeOBIPHEP。
[0139] 在另一个实施方案中,本发明提供了上述方法,其中步骤a)的铜源为由乙酸亚 铜⑴与配体R-BINAP组成的络合物制备的手性铜催化剂,并且反应步骤a)在非极性或 非质子性溶剂中任选地与选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或1,4-二氮杂二环 [2. 2. 2]辛烷(DABCO)的碱;在约0°C至约40°C温度范围进行。在该实施方案中,尤其优选 使用DIPEA。
[0140] 在另一个实施方案中,本发明提供了上述铜催化的反应序列a)至c),其中步反应 骤b)的不溶性碱为无水LiOH。
[0141] 在另一个实施方案中,本发明提供了上述铜催化的反应序列a)至c),其中步反应 骤c)中合适的氢氧化物为NaOH水溶液。
[0142] 在另一个实施方案中,本发明提供了上文定义的式(I)化合物的制备方法,其包 括
[0143] a)使式(IV)化合物
[0144]
[0145] 与式(V)化合物
[0146]
[0147] 在由乙酸亚铜(I)与R-BINAP形成的催化剂存在条件下在MeTHF中;任选地在 N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)存在条件下且在温度范围为约0°C至约40°C的温度进行反 应;
[0148] b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中且在上述温度范围进行 反应,使(a)的产物异构化;和
[0149] c)在合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80°C温度使(b)的 产物水解,得到式I化合物;且其中
[0150] R1为甲基或乙基。
[0151] 式(6)和(7)化合物为本发明方法的中间体。因此,在再一个实施方案中,本发明 提供了式(6)化合物
[0155] 在另一个实施方案中,本发明提供了药物制剂,其包含通过任意上述银催化的方 法制备的式(I)化合物以及药用赋形剂和/或载体。
[0156] 在另一个实施方案中,本发明提供了药物制剂,其包含通过任意上述铜催化的方 法制备的式(I)化合物以及药用赋形剂和/或载体。
[0157] 现通过下列工作实施例说明本发明。
[0158] 实施例
[0159] 实施例1 : (Z) -3- (3_氣_2_氣-苯基)_2_ (4_氣_2_氣-
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