4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种4-取代吡咯并[2, 3-d]嘧啶化合物，及其在制备免疫系统疾病、 治疗类风湿、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶（Proteinkinases)又称蛋白质憐酸化酶（Proteinphosphakinase)，是 一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。它能把腺苷三磷酸（ATP)上的Y-磷酸转移到蛋白质分 子的氨基酸残基上，从而改变蛋白质、酶的构象和活性。蛋白质的磷酸化是多种信号传导途 径的重要环节，细胞内大部分重要的生命活过程都离不开蛋白质磷酸化。这些酶在调节细 胞信号包括细胞增殖和细胞分化中是关键的因素。
[0003] 蛋白激酶信号在转导中主要有两个方面的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活 性，磷酸化和去磷酸化是大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化 后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放 大，引起细胞反应。
[0004] Janus 激酶 \ 信号传导及转录激活因子（Janus-activated kinase Singal transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细 胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多 重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是 JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。而JAK是一类非常重要的药物靶点，目前JAK抑制剂已经被证 实可以用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。由于JAK抑制剂有 着显著的医疗用途，可以用于各种相关疾病药物，所以对该类化合物的研究及发现是极其 有益的。
[0005] 中国专利申请CN102026999A公开了一种氮杂环丁烷和环丁烷衍生物，以及它们 的组合物及使用和制备方法，它们是可用于治疗包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌 症的JAK相关性疾病的JAK抑制剂。其母核结构如下化学式所示。其作为一种有效的JAK 抑制剂，可以作为原料药，用于制备治疗类风湿性关节炎、皮肤病、癌症、骨髓增殖性疾病等 疾病的药物。
[0006]
【主权项】
1. 一种如化学结构式I所示的化合物，
其中，R1取代位置为结构式I的化合物的芳香苯环上的1、2、3、4任一位置，并选自： 氢； 或 _(CHz)nCN，n=0-3, Z=l-2 ; 或 _(CHz)nCH3, n=0-3, Z=0-2 ; 或-CYn，n=0-3, Y为任意一个卤素原子； 或_(CHz)nCYn，n=0-3, Z=l-2, Y为任意一个卤素原子； 或-nY，n=〇-3, Y为任意一个卤素原子； 或 _(CHz)n，n=0-3, Z=0-2 ; 或-0(CHz)nCH3, n=0-3, Z=0-2 ; 或C3-C6的环烷烃； R2是：
其中，R3选自氢、（C1-C4)的烷基、（C2-C4)的烯基、（C2-C4)的炔基、C3-C7的环烷烃，
R4与R5选自氢、（C1-C4)的烷基、（C2-C4)的烯基、（C2-C4)的炔基，或C3-C7的环烷 经；R4与R5相同或不同； 或者，R2是：
W 为 S、N 或 C，n 是 0-3。
2. 权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步 骤： (1)化合物A结构中所述化合物的仲胺添加胺基保护基团，得到化合物B。
(2) 化合物B的如下述化学反应式的位置氢被溴取代，生成化合物C。
(3) 化合物C与双戊酰二硼（Pin2B2)反应，生成化合物D。
(4) 在碱性环境下，将化合物D与化合物E反应，生成化合物F。
(5) 化合物F与化合物G反应，其中使用1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯（DPU) 作为催化剂，生成化合物H。
H (6) 化合物H在强酸或强碱存在的条件下，脱除保护基团2-(三甲基硅基）乙氧基甲 基，得到化学结构式I的化合物。
3. 权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的药学上可接受的盐。
4. 权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的光学异构体。
5. 权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的药学上可接受的酸加成盐。
6. 权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物在制备治疗JAK激酶相关疾病的药物 中的应用。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于是在在制备治疗自身免疾病中的应用。
8. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于是在制备治疗类风湿性关节炎中的应用。
9. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于是在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，及其在制备治疗类风湿、免疫系统疾病、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。本发明所述的4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物如化学结构式I所示，。通过本发明的活性实验结果表明，上述新化合物，在对Janus系列激酶的抑制、对JAK-STAT的抑制、对人淋巴细胞瘤细胞增殖的抑制，以及对类风湿性关节炎的抑制上有相当明显的作用和活性。
【IPC分类】A61P35-00, A61P37-02, C07D487-04, A61K31-519, A61P29-00, A61K31-55, A61P19-02
【公开号】CN104804001
【申请号】CN201410036561
【发明人】秦引林, 苏梅, 严守升, 伍贤志, 陈涛, 蒋建华
【申请人】江苏柯菲平医药股份有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月24日
【公告号】WO2015110092A1