本发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐，以及涉及包含所述化合物或其可药用盐的药物组合物，其中R1、R2如下定义。本文公开的化合物和组合物为mGluR5受体拮抗剂，用于治疗或预防mGluR5介导的病症，诸如急性和/或慢性神经系统疾病、认知障碍和记忆缺失以及急性和慢性疼痛。
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背景技术：
谷氨酸是体内最显著的神经递质，其存在量超过神经组织的50％。谷氨酸通过两组主要受体介导其效应：离子型和促代谢型。离子型谷氨酸受体是通常负责快速兴奋性传递的离子通道受体。它们通常分为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)和钾盐镁矾受体。相比之下，代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于C类G-蛋白偶联受体(GPCR)蛋白质家族并且主要参与快速兴奋性传递的调节。因此，它们是用于治疗涉及谷氨酸信号机能障碍的病症的引人注目的治疗靶点。基于氨基酸序列同源性、信号转导机制和药理性质，mGluR进一步分为三组(I、II和III组)。I组受体包括mGluR1和mGluR5，II组包括mGluR2和mGluR3，而III组包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。I组mGluR1和mGluR5受体与Gq家族的G-蛋白偶联，Gq和G11及其激活导致磷脂酶C的激活，使得膜磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸酯水解成二酰基甘油，其随后激活蛋白激酶C和三磷酸肌醇，三磷酸肌醇进而又激活三磷酸肌醇受体，从而促进细胞内钙的释放。
解剖学研究证实mGluRs在哺乳动物神经系统内具有宽泛且选择性的分布。例如，mGluR5受体在纹状体、皮质、海马区、尾状核、壳和伏隔核中大量表达；参见例如：Shigemoto,R.,Nomura,S.,Hidemitsu,S.,et al.Neuroscience Lett.1993,163,53-57。因为这些脑部区域已经显示出参与情感、激发性过程、学习与记忆以及运动控制，mGluR5调节剂长久以来被认为具有用于多种适应症的治疗潜力。
mGluR5受体拮抗剂能用于调节mGluR5受体的活性以及用于治疗或预防mGluR5介导的病症，诸如急性和慢性神经系统疾病、认知障碍与记忆缺失、急性和慢性疼痛，用于保护免受药物或疾病诱发的肝损伤或衰竭、尿失禁。考虑在内的其他疾病包括脑缺血，包括亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍等的慢性神经退行性疾病，精神病、精神分裂症、心境障碍、情感障碍、锥体束外运动功能病症、肥胖、肺系统及呼吸病症、运动控制和机能、注意力缺陷病症、专注力障碍(concentration disorders)、智力迟钝(包括与脆性X染色体综合症相关的智力迟钝)、自闭症谱系障碍(ASDs)、疼痛病症、神经变性病症、癫痫、惊厥性病症、偏头痛、运动障碍、进食障碍、呕吐、肌肉痉挛、泌尿失调、睡眠障碍、性功能障碍、生理节奏疾病(circadian disorders)、药物戒断、药物成瘾、强迫性精神障碍、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、皮肤病症、视网膜缺血、视网膜变性、青光眼、与器官移植相关的病症、哮喘、局部缺血和星形细胞瘤、心血管系统疾病、胃肠系统疾病(诸如胃食管反流疾病和肠道易激综合症)、内分泌系统疾病、外分泌系统疾病、皮肤病、癌症以及眼科疾病。mGluR5拮抗剂的开发和应用已经总结在很多综述中，例如：Gasparini,F.,Bilbe,G.,Gomez-Mancilla,G.,and Spooren,W.,Current Opinion in Drug Discovery&Development:655-665,2008,11(5)；Rocher,J.-P.,Bonnet,B.,Boléa,C.,et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry 2011,11,680-695；Dekundy,A.,Gravius,A.,Hechenberger,M,et al.,J.Neural Transm 2011,118,1703-1716；Niswender,C.M.and Conn,P.J.,Annu Rev Pharmacol Toxicol 2010,50,295-322；Emmitte KA.mGluR5negative allosteric modulators:a patent review(2010-2012)；Guiying Li,MortenExpert Opin Ther Pat.2013,Apr.23(4),393-408；和Brian M Campbell.Metabotropic glutamate receptor 5-negative allosteric modulators for the treatment of psychiatric and neurological disorders(2009-July 2013),Pharmaceutical Patent Analyst.2(6):767-802。
技术实现要素：
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐，含有它们的药物组合物以及治疗疾病和病症的方法。本文公开的化合物和组合物是mGluR5受体拮抗剂，用于治疗mGluR5调节的病症，包括急性和/或慢性神经系统疾病、认知障碍与记忆缺失，以及急性和慢性疼痛。
发明详述
在本发明的实施方式中，提供了式I的化合物：
或其可药用盐，其中：
R1是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，
5-10元单环或双环芳基，其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；
R2是烷酰基、芳基烷酰基、杂芳基酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰基，其中上述取代基中的芳基或杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，
含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，
5-10元单环或双环芳基，其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；
在本发明的另一实施方式中，提供了按照式I的化合物或其可药用盐，
其中：
R1是选自下述列表中的取代或未取代的环：
所述环被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环；
R3为-H或低级烷基；
R2是烷酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰基，其中上述取代基中的芳基或杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、烷酰基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，
含有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环，或者，
5-10元单环或双环芳基，其中该5-10元单环或双环芳基被独立选自下述的0-3个取代基选择性取代：烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-CH2-芳基、芳基、杂芳基、-O-CH2-芳基、-N(CH3)2、环烷基、杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-杂环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-环烷基、-C(O)N-杂环烷基、-C(O)N-芳基、-C(O)N-杂芳基或取代的低级烷基，其中所述取代基可结合形成选择性取代的5-7元稠合碳环或杂环。
在本发明进一步的实施方式中，提供了按照式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是选择性的单取代或二取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基；
R2是选择性的单取代或二取代的5-10元单环或双环芳基，或者是选择性的单取代或二取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，或者是选择性的取代的-C(O)-C1-C5烷基、-C(O)-C1-C5烷基-芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)O-C1-C5烷基、-C(O)O-C1-C5烷基芳基、或-S(O2)-苯基。
在本发明进一步的实施方式中，提供了按照式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是2-吡啶基或取代的2-吡啶基；4-吡啶基或取代的4-吡啶基；或R1是取代的嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻唑基。
在本发明进一步的实施方式中，提供了根据式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是被独立选自-卤素、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基的1或2个取代基选择性取代的2-吡啶基，其中-卤素包括-F、-Cl、-Br或-I；C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；-O-C1-C4烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，或者
R1是被独立选自-卤素、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基的1或2个取代基选择性取代的4-吡啶基，其中-卤素包括-F、-Cl、-Br或-I；C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；-O-C1-C4烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，或者
R1是被独立选自-卤素、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基的1或2个取代基选择性取代的嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻唑基，其中-卤素包括-F、-Cl、-Br或-I；C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；-O-C1-C4烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
R2是5-10元单环或双环芳基或含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基，其中该5-10元单环或双环芳基或含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基被独立选自下述的1或2个取代基选择性取代：C1-C4烷基、-卤素、-OH、-CN、硝基、-CF3、-O-CF3、-O-C1-C4烷基、-SCH3、-S(O)-CH3、-S(O2)-CH3、-C(O)O-CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、苯基，其中-卤素包括氟、氯、溴或碘；C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；-O-C1-C4烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，其中该5-10元单环或双环芳基或杂芳基优选为苯基、吡啶基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基；或者
R2是-C(O)-C1-C5烷基、-C(O)-C1-C5烷基-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-苄基、-C(O)-吡啶基、-C(O)O-C1-C5烷基、-C(O)O-C1-C5烷基苯基、-C(O)O-苯基、-C(O)O-苄基或-S(O2)-苯基，其中C1-C5烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基，上述取代基中的苄基或苯基还能被独立选自-卤素、C1-C4烷基、-CN或-O-CF3的1或2个取代基选择性进一步取代，-卤素包括氟、氯、溴或碘；C1-C4烷基但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明进一步的实施方式中，提供了药物组合物，其包含有效治疗量的式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
应当理解，本文使用的术语的目的是描述具体实施方式，并非意图具有限定性。此外，尽管在本发明的实践或测试中能够使用与本文描述的那些类似或等价的任意方法、装置和材料，但是本文中描述了优选的方法、装置和材料。
在本文中以表述方式“Cx-Cy”，如“Cx-Cy烷基”、“Cx-Cy芳基”或“Cx-Cy杂芳基”等表示这些基团中的原子数，包括碳原子和杂原子(如果存在杂原子时)，其中x和y是整数。因此，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，C5-C12杂环基指含有至少一个杂原子的5至12元环体系，而不是含有5至12个环碳原子的环体系。
如本文所用，术语“烷基”单独或与其他基团结合时指的是1-20个碳原子，优选1-16个碳原子，更优选1-10个、1-8个、1-6个、1-5个或1-4个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪烃基。
如本文所用，术语“烯基”单独或与其他基团结合时指的是2-20个碳原子，优选2-16个碳原子，更优选2-10个、2-8个、2-6个、2-5个或2-4个碳原子的具有烯键的直链或支链烃基。
术语“环烷基”是指3-10个，优选3-6个碳原子的单环或多环饱和脂族烃基基团。该术语通过诸如下述的基团进一步示例：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、冰片基(norbornyl)、金刚烷基、茚满基等。在优选实施方式中，“环烷基”部分能够被一个、两个、三个或四个取代基选择性取代，应理解所述取代基进而不会被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。各取代基可独立为烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧(O＝)，除非另外明确说明。环烷基部分的实例包括但不限于选择性取代的环丙基、选择性取代的环丁基、选择性取代的环戊基、选择性取代的环己基、选择性取代的环庚基等，或者包括但不限于在本文中具体示例的那些。术语“杂环烷基”表示3-10个，优选3-6个环原子单环或多环烃基基环，其中的一个、两个或三个环原子是诸如N、O和S的杂原子。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,3-二氧六环基等。杂环烷基可以是未取代的或取代的，并且可以经由其碳框架或者经由适当的杂原子连接，应理解所述取代基不会再进一步被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。
术语“低级烷基”单独或与其他基团结合时指的是1-9个碳原子、优选1-6个碳原子，更优选1-5个碳原子或1-4个碳原子的支链或直链烷基。该术语通过诸如下述的基团进一步示例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
术语“芳基”是指具有至少一个芳环的6-12个碳原子的芳族单环或多环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基、1H-茚基等。
烷基、低级烷基和芳基可以是取代或未取代的。当取代时，通常存在例如1-4个取代基，应理解所述取代基进而不会被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。这些取代基可选择性与其所连接的烷基、低级烷基或芳基形成环。取代基例如可包括：含碳基团，诸如烷基、芳基、芳基烷基(例如，取代与未取代的苯基、取代与未取代的苄基)；卤素原子以及含卤素的基团诸如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团诸如醇(例如，羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、芳氧烷基，更优选地，例如甲氧基和乙氧基)、醛(例如，甲醛)、酮(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物诸如酯(例如，烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基碳酰氧基、烷基碳酰氧基烷基)、酰胺(例如，氨基羰基、单-烷基氨基羰基或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单-烷基氨基羰基烷基或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如，烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、氨基碳酰氧基、单-氨基碳酰氧基或二-烷基氨基碳酰氧基、芳基氨基碳酰氧基)和脲(例如，单-烷基氨基羰基氨基或二-烷基氨基羰基氨基，或者单-芳基氨基羰基氨基或二-芳基氨基羰基氨基)；含氮基团诸如胺(例如，氨基、单-烷基氨基或二-烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基)、叠氮、腈(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团诸如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰烷基、芳基硫代、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫代烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂基、哌嗪基、吗啉基、硫杂萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氢呋喃基、异苯并二氢呋喃基、酞嗪基和咔啉基)。
术语"杂芳基"是指具有5-12个原子的芳香单环或多环基团，该基团至少具有一个含1、2或3个选自N、O和S杂原子且其余环原子为C的芳香环。优选为5-6个原子的芳族单环基团，还优选为11-12个原子的芳族多环基团。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基取代。此类基团的实例包括但不限于嘧啶基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡啶酮-2-基、异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑烷基、吡嗪基、哒嗪基、硫杂萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、异香豆素基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氢呋喃基、异苯并二氢呋喃基、酞嗪基等。
上述杂芳基可以被一个、两个或三个取代基独立取代，应理解所述取代基进而不会被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。这些取代基可与其所连接的杂芳基一起选择性形成环。取代基可以包括例如：含碳基团，诸如烷基、芳基、芳基烷基(例如，取代与未取代的苯基、取代与未取代的苄基)；卤素原子以及含卤素的基团诸如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团诸如醇(例如，羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、芳氧烷基)、醛(例如，甲醛)、酮(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物诸如酯(例如，烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基碳酰氧基、烷基碳酰氧基烷基)、酰胺(例如，氨基羰基、单-烷基氨基羰基或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单-烷基氨基羰基烷基或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如，烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、氨基碳酰氧基、单-烷基氨基碳酰氧基或二-烷基氨基碳酰氧基、芳基氨基碳酰氧基)和脲(例如，单-烷基氨基羰基氨基或二-烷基氨基羰基氨基，或者单-芳基氨基羰基氨基或二-芳基氨基羰基氨基)；含氮基团诸如胺(例如，氨基、单-烷基氨基或二-烷基氨基、氨基烷基、单-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基)、叠氮、腈(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团诸如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰烷基、芳基硫代、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫代烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂基、哌嗪基、吗啉基、硫杂萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氢呋喃基、异苯并二氢呋喃基、酞嗪基和咔啉基)。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基；“烷酰基”是指-C(O)-烷基；“烷氧羰基”是指-C(O)O-烷基，其中烷基部分具有1-8个，优选为1-6个、更优选为1-5个或1-4个碳原子。烷氧基取代基团或含烷氧基取代基的基团可以被例如一个或多个烷基基团取代，应理解所述取代基进而不会被取代，除非进一步在下面的实施例或所附权利要求中另外说明。
如本文所用，术语“芳基酰基”是指-C(O)-芳基；“芳基璜酰基”是指-S(O2)O-芳基，“芳氧羰基”是指-C(O)O-芳基，“芳基烷氧羰基”是指-C(O)O-烷基-芳基，其中芳基部分如前述定义，烷基部分如前述定义且具有1-8个，优选为1-6个、更优选为1-5个或1-4个碳原子。
如本文所用，术语“杂芳基酰基”是指-C(O)-杂芳基；“杂芳基璜酰基”是指-S(O2)O-杂芳基，其中杂芳基部分如前述定义。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基，优选氟、氯或溴基，更优选氟或氯基。
式I化合物可具有一个或多个不对称碳原子并且可以下述形式存在：光学纯对映体，对映体混合物(诸如例如外消旋体)，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物。光学活性形式可通过例如外消旋体拆分、通过不对称合成或不对称色谱分析法(利用手性吸附剂或洗脱剂进行的色谱分析法)获得。本发明包括所有这些形式。
如本文所用，术语“可药用盐”是指式I化合物的任何可药用盐。盐可以从可药用无毒酸或碱制备，包括无机与有机酸和碱。此类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可接受的碱包括碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如，钙、镁)和铝盐。
在本发明方法的实施中，将有效量的本发明任何一种化合物，或者本发明任何化合物的组合物，或者其可药用盐，通过本领域已知的常用和可接受的方法中的任何一种，单独或组合的给药。所述化合物或组合物因此能够经口服(例如，口腔)、舌下、肠胃外(例如，肌内、静脉或皮下)、直肠(例如，通过栓剂或洗液)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)并且以固体、液体或气态剂量形式(包括片剂和混悬剂)给药。该给药可以采取单次单位剂量连续治疗或者以随意单剂量治疗。治疗组合物还可以是油乳胶或分散体并结合诸如帕莫酸的亲脂性盐的形式，或者是以可生物降解缓冲盐的形式，通过用于皮下或肌内给药。
用于制备组合物的有用的药物载体可以是固体、液体或气体。因此，组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠包衣或其它经保护的制剂(例如，粘结在离子交换树脂上或者包装于脂质-蛋白质泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂等。载体可选自各种油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和乙二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液时。例如，静脉内使用制剂包括有效成分的无菌水溶液，其通过将固体有效成分溶于水中得到水溶液并使该溶液无菌而制得。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维束、滑石、葡萄糖、乳糖、云母、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可接收常规药物添加剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、调节渗透压用盐、缓冲剂等。合适的药物载体及其制剂描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中。在任何情况下，这些组合物是将含有有效量的活性化合物以及适合的载体，制备成通过适当给药途径用于受试者的适宜的剂型。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，例如，给药方式，受试者的年龄和体重，以及待治疗的对象的状况，并且其最终将由主治医师或兽医决定。由主治医师或兽医所决定的这种活性化合物的量在本文及权利要求中称为“有效治疗量”。例如，本发明化合物的剂量通常在每天约1mg至约1000mg范围内。优选地，该有效治疗量在每天约1至约500mg范围内。
应理解，本发明中通式I的化合物可在官能团上进行衍生，以提供能够在体内转化回到母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I母体化合物的生理性可接受及代谢不稳定的衍生物，这些也在本发明范围内。
本发明化合物的制备可始于商业可得的原材并利用本领域技术人员已知的通用合成技术和步骤。化学品可购自例如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR和Lancaster公司。
式I的化合物可通过下述通用反应方案制备：
方案1
在方案1中，结构式1的化合物已知为共同中间体，其制备过程在方案3中得以描述，在结构式1的化合物中PG是保护基，例如1,1-二甲基乙氧基羰基(Boc)基团。
化合物1和2反应形成炔3，可以通过在合适的惰性溶剂中(例如THF)的炔烃1和卤代烃2的Sonogashira偶联反应来实现，具体步骤如下：在惰性溶剂中加入Pd(PPh3)2Cl2、Et3N和CuI，然后反应混合物在适中温度，例如90℃进行微波辐射，反应完成之后，利用常规技术分离新形成的化合物3，例如通过用水溶液淬灭反应，之后将产物萃取到有机溶液中，用盐水洗涤，干燥并经硅胶进行色谱法分析(如果必要的话)(Sonogashira,K.(2002),"Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides",J.Organomet.Chem.653:46-49；King,A.O.；Yasuda,N.(2004),"Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions in the Synthesis of Pharmaceuticals Organometallics in Process Chemistry",Top.Organomet.Chem.6:205-245)。
脱除3中的保护基以产生结构式4的化合物的条件将取决于所用的保护基的具体选择。熟练的有机化学家熟悉各种潜在的用于上保护以及将其脱除的步骤。在此方面，提及保护基的概略例如可能是有用的，诸如上面所引用的Wuts,P.G.and Greene,T.W.,Organic Synthesis,4th ed.中的格氏保护基。在一种方便的实施方式中，可采用Boc((1,1-二甲基乙氧基)羰基)基团。在该情况下，降其脱除而生成结构式4的化合物可通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用酸(例如三氟乙酸(TFA))处理之后通过常规处理而容易地实现。
结构式4的化合物的进一步转化为本发明的化合物将取决于所需的具体目标化合物。在需要引入磺酰基以生成结构式8的化合物的情况下，结构式4的化合物可用活化磺酰基衍生物5处理，其中Lv是离去基团，例如氯化物。此类转换通常在有机碱或无机碱(例如三乙胺(TEA))存在下在诸如二氯甲烷的合适的溶剂中实施。熟练的有机化学家熟悉通用反应范围，并且能够选择合适的条件用于制备感兴趣的目标化合物。
在需要结构式9的酰胺或氨基甲酸酯(R4＝芳基、杂芳基、烷基、烷氧基或芳基烷氧基)的情况下，结构式4的化合物可用活化酯衍生物6处理，其中Lv是用于酰化反应的合适的离去基团，例如氯原子，诸如氯化物。此类反应可以在熟练的有机化学家熟知的很多种条件下实施。在一组条件中，可使其中Lv为氯离子的酰氯6与胺4在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，在合适的温度例如室温下，在碱诸如三乙胺存在下反应，之后进行常规处理，包括用水溶液淬灭反应，将产物萃取到有机溶剂中，干燥，蒸发，以及根据需要对残留物进行色谱纯化。
在所需化合物为结构式10的N-芳基或N-杂芳基衍生物的情况下，结构式4的化合物可与结构式7的化合物进行反应，在结构式7的化合物中，Lv代表适于参与Buchwald反应或Chan-Lam偶联反应的离去基团，而R2”代表本发明的R2或者在偶联反应之后经过对取代基和保护基的处理能够转化成本发明的R2的官能团。典型的离去基团包括碘、溴和氯。反应通常在碱存在下在钯催化剂和适当配体存在下进行，该碱可以是诸如LiHMDS的强碱或诸如Cs2CO3的弱碱。用于具体转化所需的碱、溶剂和配体的选择可得到下述文献的指导(Surry,D.S.and Buchwald,S.L,Chem.Sci.2011,2,27-50；D.M.T.Chan,K.L.Monaco,R.-P.Wang,M.P.Winteres,Tetrahedron Lett.1998,39,2933-2936。对于具有高度活性的离去基团的芳基和杂芳基部分(例如2-氟吡啶)而言，该化合物与化合物4在合适的碱(例如碳酸钾)存在下在高温(例如90-130℃)下，可影响化合物4向结构式10的化合物的转化。
方案2
式I的化合物(R2＝3-氰基-5-氟苯基)的制备方法如方案2所示。如方案1中描述的化合物1脱保护得到炔11，然后与其中X’是卤素例如碘、溴和氯的化合物12进行Buchwald偶联反应得到化合物13。化合物13和14进行Sonogashira偶联反应(Sonogashira,K.(2002),"Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp2-carbon halides",J.Organomet.Chem.653:46-49)得到式I的化合物(R2＝3-氰基-5-氟苯基)。
方案3
化合物1的制备方法如方案3所示。化合物A由Wuxi AppTech购得，在惰性溶剂例如DMSO中，用合适的氧化剂例如IBX处理A得到醛B(Frigerio,M.；Santadostino,M.；Sputore,S.；Palmisano,G.J.Org.Chem.1995,60,7272)。在诸如甲醇的溶剂中，例如碳酸钾的碱存在下将B与Bestmann-Ohira试剂(1-重氮-2-氧丙基)-磷酸二甲酯通过Seyferth–Gilbert同系化反应得到式所需的结构式1化合物(S.Müller,B.Liepold,G.J.Roth,H.J.Bestmann,Synlett,1996,521-522.；Ohira,S.Synthetic Commun.1989,19,561-564.)。
现在将在下面的实施例中进一步描述本发明，所述实施例只意在举例说明而非限制本发明的范围。
实施例
实施例1
1-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯的制备
实验部分：
B的制备步骤：
向化合物A(3.50g,16.4mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入IBX(6.89g,24.6mmol)。所述混合物于室温搅拌16小时。TLC显示化合物A完全反应。白色悬浮液经乙酸乙酯(50mL)稀释，硅藻土过滤。滤液依次经饱和NaHCO3(50mL)、饱和Na2SO3(50mL)(KI试纸测试，阴性)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物B(2.95g，产率：85％)无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1的制备步骤：
向化合物B(2.95g,13.9mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入K2CO3(5.79g,41.8mmol)，然后于0℃加入C(4.83g,25.1mmol)。混合物于室温搅拌16小时。TLC显示化合物B完全反应并有一个新点形成。反应混合物经DCM(50mL)和H2O(40mL)稀释。合并后的有机层经盐水(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压下过滤并浓缩得到残留物。所述残留物经柱色谱纯化得到产物1(2.70g，产率：93％)。
LCMS：m/z,208(M+H)+。
实施例2
1-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
向1(2.0g,9.65mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(10mL)。混合物于室温搅拌1小时，LCMS显示1完全反应。反应混合物减压下浓缩。残留物溶解在MeOH中，然后经碱性树脂将pH中和至8-9，减压下过滤并浓缩得到粗产物2(1.0g，粗制)，其无需纯化即可用于下一步骤。
LCMS：m/z,108(M+H)+。
实施例3
3-(1-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5-氟苄腈的制备
实验部分：
4的制备步骤：
向2(1.0g,9.33mmol)和3(1.5g,11.2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(2.5g,18.6mmol)。混合物于110℃搅拌16小时。反应混合物于减压下浓缩。残留物用水(20mL)稀释并用EA(30mL x 3)萃取，减压下过滤并浓缩得到残留物，其经制备HPLC纯化得到产物4(450mg，产率：21％)。
LCMS：m/z,228(M+H)+。
实施例4
1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
5的制备步骤：
将1(640.00mg，3.09mmol)、4(732.33mg，4.64mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(216.89mg，309.00μmol)、Et3N(625.35mg，6.18mmol)和CuI(58.85mg，309.00μmol)的混合物加入微波试管中的THF(20mL)中。密封的试管用N2脱气两次，然后于90℃在微波辐射下加热1小时。TLC显示起始原料完全反应。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。水层经乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，其经柱层析纯化得到产物5(800.00mg，产率：91.05％)。
LCMS：m/z,285(M+H)+。
6的制备步骤：
于室温向5(700.00mg，2.46mmol)的DCM(20mL)混合物中一次性加入TFA(4mL)，反应混合物于室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全。混合物于50℃减压浓缩。残留物倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)中并搅拌10分钟。水相经乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并的有机相经饱和盐水洗涤(30mL x 1)，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到产物6(400.00mg，产率：88.26％)。
LCMS：m/z,185(M+H)+。
实施例化合物1
3-氟-5-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苄腈的制备
实验部分：
化合物1的制备步骤：
向6(100mg,542umol)的DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(150mg,1.09mmol)和3(90.6mg,651umol)，反应液于110℃搅拌16小时。LCMS显示6剩余40％，20℃加水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，真空过滤并浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到产物化合物1(56mg，收率：34％)。
LCMS：m/z,304(M+H)+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.68(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(m,1H),6.70(d,J＝8Hz,1H),6.58(s,1H),6.46(d,J＝11.6Hz,1H),3.77(d,J＝9.2Hz,1H),3.55(m,3H),2.24(m,1H),1.48(m,1H),1.03(t,J＝10Hz,1H).
实施例化合物2
3-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物2的制备步骤：
N2气氛下于室温向6(100.00mg，542.77μmol)和7(361.49mg，1.63mmol)的甲苯混合物(5.00mL)中一次性加入Pd(dba)2(31.21mg，54.28μmol)、Cs2CO3(353.69mg，1.09mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.41mg，54.28μmol)。然后将反应混合物加热至110℃并搅拌18小时。LCMS显示反应完全。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤出物于60℃减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物2(15.00mg，产率：9.72％)。
LCMS：m/z,279(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝4.85Hz,1H),7.56(td,J＝7.72,1.76Hz,1H),7.32(d,J＝7.94Hz,1H),7.09-7.17(m,1H),6.86(t,J＝8.71Hz,2H),6.37-6.47(m,2H),3.69(d,J＝8.60Hz,1H),3.48(d,J＝8.82Hz,1H),3.19-3.35(m,2H),2.07(dt,J＝8.21,4.38Hz,1H),1.27(dd,J＝8.05,4.52Hz,1H),1.05(t,J＝4.63Hz,1H)。
实施例化合物3
1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物3的制备步骤：
N2气氛下于室温向6(100.00mg，542.77μmol)和8(299.73mg，1.09mmol)的甲苯混合物(5.00mL)中一次性加入Pd(dba)2(31.21mg，54.28μmol)、Cs2CO3(353.69mg，1.09mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.41mg，54.28μmol)。然后将反应混合物加热至110℃并搅拌18小时。LCMS显示反应完全。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤出物于60℃减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物3(8.00mg，产率：4.36％)。
LCMS：m/z,345(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝4.85Hz,1H),7.63(td,J＝7.72,1.76Hz,1H),7.39(d,J＝7.72Hz,1H),7.20(dd,J＝7.06,5.51Hz,1H),7.07(d,J＝8.60Hz,2H),6.51(d,J＝9.26Hz,2H),3.76(d,J＝8.82Hz,1H),3.55(d,J＝9.04Hz,1H),3.32-3.46(m,2H),2.10-2.19(m,1H),1.36(dd,J＝8.05,4.52Hz,1H),1.05(t,J＝4.63Hz,1H)。
实施例化合物4
3-(5-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物4的制备步骤：
敞开条件下于室温向6(100.00mg，542.77μmol)和9(152.96mg，1.09mmol)的DCM混合物(20mL)中一次性加入Cu(OAc)2(197.17mg，1.09mmol)和吡啶(128.80mg，1.63mmol)。反应混合物于室温搅拌15小时。TLC显示反应完全。混合物减压浓缩。残留物经制备TLC及制备HPLC纯化得到所需产物化合物4(30.00mg，产率：19.64％)。
LCMS：m/z,280.0(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55-8.54(m,1H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.54-6.51(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.48-3.45(m,2H),2.20-2.18(m,1H),1.44-1.40(m,1H),1.04-1.01(m,1H)。
实施例化合物5
3-(苯基璜酰基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物5的制备步骤：
于室温向6(150.00mg，814.16μmol)和TEA(247.15mg，2.44mol)的DCM溶液(15mL)中逐滴加入10(287.59mg，1.63mmol)。所述反应混合物于室温搅拌3小时。LCMS显示反应完全。用水(10mL)淬灭反应，水相用DCM(20mL x 2)萃取。合并的有机相经饱和盐水洗涤(5mL)，经无水Na2SO4，真空过滤并浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到产物化合物5(100.00mg，产率：33.51％)。
LCMS：m/z,325.0(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.51-8.49(m,1H),7.80-7.79(m,2H),7.63-7.54(m,4H),7.33-7.31(m,1H),7.20-7.18(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.60-3.58(m,1H),3.18-3.12(m,2H),1.90-1.88(m,1H),1.23-1.20(m,1H),1.14-1.11(m,1H)。
实施例化合物6
3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物6的制备步骤：
将6(100.00mg，542.77μmol)、11(191.04mg，1.09mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.41mg，54.28μmol)、Cs2CO3(530.54mg，1.63mmol)和Pd(dba)2(31.21mg，54.28μmol)的混合物加入微波试管中的甲苯(8mL)中。密封的试管于130℃在微波辐射下加热1小时。TLC显示起始原料完全反应，冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。残留物经制备TLC及制备HPLC纯化得到所需产物化合物6(17.00mg，产率：5.10％)。
LCMS：m/z,280.0(M+H)+；
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ8.54-8.53(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.23-7.20(m,2H),6.31-6.28(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.57-3.50(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.39-1.36(m,1H),1.02-1.00(m,1H)。
实施例化合物7
3-氟-5-(1-(吡嗪-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苄腈的制备
实验部分：
13的制备步骤：
向1(300.00mg，1.45mmol)和12(345.16mg，2.17mmol)的THF溶液(5mL)中加入Pd(PPh3)2Cl2(50.80mg，72.37μmol)、TEA(439.38mg，4.34mmol)和CuI(27.57mg，144.74μmol)，将反应混合物加入微波试管中。密封的试管在微波辐射下于90℃加热1小时。TLC显示起始原料反应完全，反应混合物经乙酸乙酯(10mL)稀释，盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，其经制备HPLC纯化得到产物13(300.00mg，产率：72.41％)。
14的制备步骤：
化合物13(300.00mg，1.05mmol)溶解在TFA(1mL)和DCM(5mL)中，反应液于室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。将反应混合物浓缩至干燥，残留物中加入15％NaOH水溶液(10mL)进行碱化，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并的有机相经水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干燥得到产物14(160.00mg，粗制)，其直接用于下一步反应。
化合物7的制备步骤：
将13(160.00mg，863.84μmol)、14(320.06mg，1.30mmol)、Pd(dba)2(49.67mg，86.38μmol)、Cs2CO3(844.37mg，2.59mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(41.18mg，86.38μmol)的混合物加入微波试管中的甲苯(4mL)中。密封的试管于120℃在微波辐射下加热1小时。TLC显示起始原料反应完全。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)。水层经乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(5mL)，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，其经制备HPLC纯化得到产物化合物7(85.00mg，产率：32.33％)。
LCMS：m/z,305.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.06(t,J＝5.2Hz,1H),1.48(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),2.25(t,J＝4.0Hz,1H),3.48-3.53(m,3H),3.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.44(d,J＝11.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.64(s,1H)。
实施例化合物8
3-氟-5-(1-(嘧啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苄腈的制备
实验部分：
16的制备步骤：
将1(300.00mg，1.45mmol)、15(460.21mg，2.89mmol)、CuI(27.57mg，144.74μmol)、TEA(439.38mg，4.34mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(50.80mg，72.37μmol)的混合物加入微波试管中的THF(10mL)中。密封的试管于90℃在微波辐射下加热1小时。LCMS显示起始原料反应完全，冷却至室温后，反应混合物于减压下浓缩。残留物经硅胶色谱纯化得到产物16(300.00mg，产率：61.89％)。
LCMS：m/z,230.2(M+H)+.
17的制备步骤：
于室温向16(250.00mg，876.15μmol)的DCM溶液(4.5mL)中一次性加入TFA(1.5mL)。所述混合物于室温搅拌3小时。LCMS显示反应完全。向反应混合物中加入饱和Na2CO3(3mL)。水相用DCM萃取(20mL x 3)。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到产物17(150.00mg，粗制)。
LCMS：m/z,186.1(M+H)+。
化合物8的制备步骤：
将17(150.00mg，809.85μmol)、3(400.08mg，1.62mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(46.86mg，80.98μmol)、Cs2CO3(791.59mg，2.43mmol)和Pd(dba)2(46.57mg，80.98μmol)的混合物加入微波试管中的甲苯(8mL)中。密封的试管于110℃在微波辐射下加热1小时。LCMS显示起始原料完全反应，冷却至室温后，反应混合物减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物8(30.00mg，产率：12.15％)。
LCMS：m/z,305.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71-8.69(m,1H),7.25-7.22(m,1H),6.68-6.66(m,1H),6.54(s,1H),6.43-6.40(m,1H),3.75-3.73(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.46-3.44(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.05-1.02(m,1H)。
实施例化合物9
3-氟-5-(1-((3-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苄腈的制备
实验部分：
19的制备步骤：
将1(500.00mg，2.41mmol)、18(539.46mg，3.14mmol)、CuI(22.97mg，120.62μmol)、Et3N(732.31mg，7.24mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(84.66mg，120.62μmol)的混合物加入微波试管中的THF(8mL)中。密封的试管于95℃在微波辐射下加热1小时。LCMS显示起始原料反应完全并检测到目标化合物。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(80mL)和饱和Na2CO3水溶液(20mL)。水层用乙酸乙酯萃取(40mL x 2)。合并的有机层经盐水洗涤(30mL)，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，其经柱色谱纯化得到产物19(600.00mg，产率：83.44％)。
LCMS：m/z,299.1(M+H)+。
20的制备步骤：
于室温向19(350.00mg，1.17mmol)的DCM溶液(5mL)中加入TFA(1mL)，所述混合物于室温搅拌2小时。LCMS显示起始原料反应完全并检测到目标化合物，然后，将反应混合物浓缩并用水稀释(10mL)。水相用饱和NaHCO3溶液碱化至pH＝7，水层用乙酸乙酯萃取(40mL x2)，有机层用盐水洗涤(20mL)，经无水Na2SO4干燥，并真空蒸发得到产物20(200.24mg，粗制)。
LCMS：m/z,199.2(M+H)+；
化合物9的制备步骤：
将20(150.00mg，756.58μmol)、3(224.26mg，907.90μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.61mg，7.57μmol)、Cs2CO3(739.53mg，2.27mmol)和Pd(dba)2(4.35mg，7.57μmol)的混合物加入微波试管中的DMF(8mL)中。密封的试管于120℃在微波辐射下加热1小时。TLC显示起始原料反应完全。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(80mL)和饱和Na2CO3水溶液(20mL)。水层用乙酸乙酯萃取(60mL x 2)。合并的有机层经盐水洗涤(30mL)，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物，其经制备HPLC纯化得到产物化合物9(59.00mg，产率：24.42％)。
LCMS：m/z,318.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝4.19Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.68-6.62(m,1H),6.55(s,1H),6.45-6.41(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.42-3.58(m,3H),2.42(s,3H),2.14-2.25(m,1H),1.38-1.51(m,1H),1.00(t,J＝4.96Hz,1H)。
实施例化合物10
3-苯基-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物10的制备步骤：
在N2气氛下，于室温向6(100.00mg，542.77μmol)和21(110.73mg，542.77μmol)的甲苯溶液(5mL)中一次性加入Pd(dba)2(31.21mg，54.28μmol)、Cs2CO3(353.69mg，1.09mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.41mg，54.28μmol)。混合物加热至110℃并搅拌18小时。LCMS显示反应完全。混合物冷却至室温并过滤。滤出物于60℃减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到产物化合物10(9.00mg，产率：6.14％)。
LCMS：m/z,261.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):ppm 8.54(d,J＝4.41Hz,1H),7.55-7.69(m,1H),7.40(s,1H),7.21(d,J＝7.72Hz,3H),6.72(t,J＝7.28Hz,1H),6.57(d,J＝8.16Hz,2H),3.80(d,J＝8.82Hz,1H),3.59(d,J＝9.26Hz,1H),3.31-3.46(m,2H),2.10-2.18(m,1H),1.34(dd,J＝8.05,4.52Hz,1H),1.08(t,J＝4.63Hz,1H)。
实施例化合物11
3-氟-5-(1-(哒嗪-3-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苄腈的制备
实验部分：
23的制备步骤：
将1(300.54mg，1.45mmol)、22(448.01mg，2.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(101.78mg，145.00μmol)、Et3N(293.45mg，2.90mmol)和CuI(27.62mg，145.00μmol)的混合物加入微波试管中的THF(10mL)中。密封的试管用N2脱气两次，然后于90℃在微波辐射下加热1小时。TLC显示起始原料完全反应。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)。水层用乙酸乙酯萃取(60mL x 2)。合并的有机层经盐水洗涤(60mL)，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，其经层析柱纯化得到产物23(220.00mg，产率：53.17％)。
LCMS：m/z,286.1(M+H)+；
24的制备步骤：
于室温向23(220.00mg，771.01μmol)的DCM溶液(8mL)中一次性加入TFA(2mL)。所述混合物于室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全。混合物于50℃减压浓缩。残留物倒入饱和NaHCO3溶液中(30mL)并搅拌2分钟。水相用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机相经饱和盐水洗涤(20mL x 1)，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到产物24(100.00mg，粗制)。
LCMS：m/z,186.1(M+H)+；
化合物11的制备步骤：
N2气氛下，于室温向24(80.00mg，431.92μmol)和3(160.03mg，647.88μmol)的甲苯溶液(5mL)中一次性加入Pd(dba)2(24.84mg，43.19μmol)、Cs2CO3(281.46mg，863.84μmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24.99mg，43.19μmol)。然后将混合物加热至110℃并搅拌1小时。TLC显示反应完全。混合物冷却至室温并过滤。滤出物于60℃减压浓缩得到残留物，其经制备HPLC纯化得到所需产物化合物11(3.40mg，产率：2.53％)。
LCMS：m/z,305.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.05(dd,J＝5.01,1.59Hz,1H),7.42-7.50(m,1H),7.37(dd,J＝8.44,5.01Hz,1H),6.62(d,J＝7.83Hz,1H),6.50(s,1H),6.34-6.40(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.47(s,3H),2.20(dt,J＝8.31,4.40Hz,1H),1.44(dd,J＝8.19,5.01Hz,1H),1.00(t,J＝5.01Hz,1H)。
实施例化合物12
化合物3-(1-((2-氯吡啶-4-基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5-氟苄腈的制备
实验部分：
化合物12的制备步骤：
将溶于TEA(12mL)和THF(12mL)中的化合物4(30.0mg，132.6μmol)、25(31.7mg，132.6μmol)、CuI(2.5mg，13.2μmol)、PPh3(3.4mg，13.2μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(4.6mg，6.63μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于35～40℃搅拌16小时。LCMS显示4完全反应。将反应混合物减压下浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物12(15mg，产率：33％)。
LCMS：m/z,337.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.10(dd,J＝4.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.5(s,1H),6.37(dt,J＝13.6Hz,1H),3.67(d,J＝9.2Hz,1H),3.48(m,3H),2.14(m,1H),1.36(dd,J＝8.4Hz,1H),0.99(t,J＝10Hz,1H)。
实施例化合物13
3-氟-5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苄腈的制备
实验部分：
化合物13的制备步骤：
将溶于TEA(12mL)和THF(12mL)中的化合物4(70.0mg，309μmol)、26(53.0mg，309μmol,),CuI(5.8mg，30.9μmol)、PPh3(8.1mg，30.9μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(10.8mg，15.4μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于室温搅拌1小时。LCMS显示4完全反应。于室温加入水(10ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(15ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有机相用NaCl洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物13(23mg，产率：23％)。
LCMS：m/z,317.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(s,1H),6.45(d,J＝11.6Hz,1H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.55(m,3H),2.85(s,3H),2.23(s,1H),1.48(s,1H),1.01(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例化合物14
3-(1-(6-氯吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-5-氟苄腈的制备
实验部分：
化合物14的制备步骤：
将溶于TEA(12mL)和THF(12mL)中的化合物4(80.0mg，353μmol)、27(68.0mg，353μmol)、CuI(6.7mg，35.3μmol)、PPh3(9.2mg，35.3μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(12.4mg，17.6μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后反应混合物在N2气氛下于35～40℃搅拌16小时。LCMS显示4完全反应。于室温加入水(10ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(15ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物14(26mg，产率：21％)。
LCMS：m/z,337.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(t,J＝16Hz,1H),7.35(t,J＝18Hz,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(s,1H),6.46(d,J＝11.6Hz,1H),3.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.56(m,3H),2.25(m,1H),1.48(m,1H),1.04(t,J＝10Hz,1H)。
实施例化合物15
3-氟-5-(1-((6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苄腈的制备
实验部分：
化合物15的制备步骤：
将溶于TEA(12mL)和THF(12mL)中的化合物4(80.0mg，353μmol)、28(66.4mg，353μmol)、CuI(6.7mg，35.3μmol)、PPh3(9.2mg，35.3μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(12.4mg，17.6μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于35～40℃搅拌16小时。LCMS显示4完全反应。于室温加入水(10ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(15ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物15(15.0，产率：12％)。
LCMS：m/z,333.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(t,J＝15.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H),6.73(t,J＝19.6Hz,2H),6.58(s,1H),6.46(d,J＝11.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.76(d,J＝8.8Hz,1H),3.55(m,3H),2.25(m,1H),1.49(t,J＝13.2Hz,1H),1.02(t,J＝10Hz,1H)。
实施例化合物16
3-(2-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物16的制备步骤：
将溶于二氧六环(4mL)中的化合物6(60.0mg，325μmol)、29(72.3mg，325μmol)、Cs2CO3(212.0mg，651μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(18.8mg，32.5μmol)和Pd2(dba)3(29.8mg，32.5μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌2小时。LCMS显示6完全反应。于室温加入水(5ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(10ml)并用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物16(30mg，产率：33％)。
LCMS：m/z,304.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(m,1H),7.33(d,J＝8Hz,1H),7.17(m,1H),6.94(m,2H),6.69(m,2H),3.86(m,1H),3.68(m,1H),3.38(m,2H),2.01(m,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,2H)。
实施例化合物17
3-(2-氯苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物17的制备步骤：
将溶于二氧六环(1mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、30(129mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示6完全反应。于室温加入水(15ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(30ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(30mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物17(33mg，产率：20％)。
LCMS：m/z,278.1(M+H)+；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,J＝4Hz,1H),7.63(m,1H),7.39(d,J＝8Hz,1H),7.31(m,1H),7.20(m,2H),6.96(m,2H),3.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(d,J＝9.2Hz,1H),3.33(m,2H),2.03(m,1H),1.50(t,J＝9.2Hz,1H),1.20(m,1H)。
实施例化合物18
3-(3-氯苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物18的制备步骤：
将溶于二氧六环(4mL)中的化合物6(80mg，434μmol)、31(103mg，434μmol)、Cs2CO3(282mg，868μmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24.1mg，43.4μmol)和Pd2(dba)3(39.7mg，43.4μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示6完全反应。于室温加入水(10ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(10ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物18(34mg，产率：26％)。
LCMS：m/z,294.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.48(d,J＝4.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(m,1H),7.06(t,J＝16Hz,1H),6.62(d,J＝8Hz,1H),6.46(s,1H),6.37(m,1H),3.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.48(d,J＝9.2Hz,1H),3.38(m,2H),2.10(m,1H),1.32(m,1H),0.97(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例化合物19
3-(4-氯苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物19的制备步骤：
将溶于二氧六环(4mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、32(129mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示6完全反应。于室温加入水(15ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(15ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(30mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物19(43mg，产率：26％)。
LCMS：m/z,294.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(m,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.24(m,3H),6.51(d,J＝9.2Hz,2H),3.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.58(d,J＝8.8Hz,1H),3.44(m,2H),2.19(m,1H),1.40(m,1H),1.10(t,J＝9.2Hz,1H)。
实施例化合物20
3-(3-氯-5-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物20的制备步骤：
将溶于二氧六环(4mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、33(113mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示6完全反应。于室温加入水(5ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(10ml)并用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物20(35mg，产率：20％)。
LCMS：m/z,294.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.68(m,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.25(m,1H),6.46(d,J＝9.2Hz,1H),6.33(s,1H),6.17(d,J＝11.6Hz,1H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.53(m,3H),2.20(m,1H),1.44(m,1H),1.03(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例化合物21
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物21的制备步骤：
将溶于二氧六环(4mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、34(139mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示6完全反应。于室温加入水(15ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(15ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物21(43mg，产率：25％)。
LCMS：m/z,312.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4Hz,1H),7.67(t,J＝14Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝12Hz,1H),7.03(m,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(m,1H),3.73(d,J＝7.2Hz,1H),3.45(m,2H),2.11(m,3H),1.32(m,2H)。
实施例化合物22
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物22的制备步骤：
将溶于二氧六环(4mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、35(139mg，542μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示6完全反应。于室温加入水(15ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(15ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物22(30mg，产率：17％)。
LCMS：m/z,312.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(t,J＝14Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.25(m,2H),6.36(m,2H),3.75(d,J＝8.8Hz,1H),3.54(d,J＝9.2Hz,1H),3.46(m,2H),2.20(m,1H),1.43(m,2H),1.07(t,J＝9.2Hz,1H)。
实施例化合物23
2-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)异烟酸腈的制备
实验部分：
化合物23的制备步骤：
向化合物6(99mg，0.54mmol)和36(99mg，81mmol)的DMF溶液(2mL)中加入K2CO3(0.15g,1.09mmol)，混合物于110℃搅拌16小时。
真空蒸除DMF后，残留物用乙酸乙酯稀释(5mL)，然后用水洗涤，有机层经制备HPLC纯化得到所需产物化合物23(100mg，产率：64％)。
LCMS：m/z,286.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.58(d,J＝4Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(m,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝12.4Hz,1H),6.77(d,J＝4.8Hz,1H),6.54(s,1H),4.00(d,J＝10.4Hz,1H),3.80(d,J＝10Hz,1H),3.68(m,2H),2.23(m,1H),1.48(m,2H),0.98(t,J＝10Hz,1H)。
实施例化合物24
5-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
实验部分：
化合物39的制备步骤：
于0℃，向37的(300mg，1.52mmol)THF溶液(10mL)中加入NaH(109mg，4.56mmol)。混合物于0℃搅拌0.5小时，然后加入38(380mg，2.28mmol)，混合物于0～25℃搅拌4小时。LCMS显示37完全反应并检测到具有所期望的MS的主要峰。加入水(15ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(30ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱色谱纯化得到所需产物39(380mg，产率：76％)。
40的制备步骤：
将溶于二氧六环(3mL)中的6(150mg，814μmol)、39(266mg，814μmol)、Cs2CO3(530mg，1.63mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(47mg，81μmol)和Pd2(dba)3(74mg，81μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。于室温加入水(20ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(20ml)并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱色谱纯化得到所需产物化合物40(200mg，产率：57％)。
化合物24的制备步骤：
向40(200mg，464μmol)的THF溶液(2mL)中加入TBAF(1M，696μL)。混合物于80℃搅拌16小时。LCMS显示40完全反应。于室温加入水(15ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物24(6.02mg，产率：4.3％)。
LCMS：m/z,300.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz,MeOD):δ11.79(s,1H),8.80(d,J＝5.6Hz,1H),8.57(t,J＝8Hz,1H),8.17(m,2H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),3.98(m,3H),2.63(m,1H),1.60(m,1H),1.30(m,1H)。
实施例化合物25
5-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
实验部分：
42的制备步骤：
于0℃，向41(400mg，2.03mmol)的THF溶液(10mL)中加入NaH(146mg，6.09mmol)。混合物于0℃搅拌0.5小时，然后加入38(507mg，3.04mmol)，混合物于0～25℃搅拌4小时。LCMS显示41完全反应并检测到具有所期望的MS的主要峰。加入水(20ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(30ml)并用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱色谱纯化得到所需产物化合物42(503mg，产率：75％)。
43的制备步骤：
将溶于二氧六环(3mL)中的化合物6(200mg，1.09mmol)、42(356mg，1.09mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(63mg，109μmol)、Pd2(dba)3(99mg，109μmol)和叔丁醇钠(209mg，2.18mmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示6完全反应。于室温加入水(20ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(20ml)并用乙酸乙酯萃取(40mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(40mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱色谱纯化得到所需产物43(259mg，产率：55％)。
化合物25的制备步骤：
向43(227.00mg，527.15μmol)的THF溶液(1mL)中加入TBAF(0.15mL,1N TBAF/THF)。混合物于60℃搅拌3小时。TLC显示大部分43发生反应。加入水(5ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(10mL x2)，合并的有机层经盐水洗涤(5mL)、干燥并浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物25(30.00mg，产率：18.95％)。
LCMS：m/z,300.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz MeOD):δ9.12(s,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.58(t,J＝8Hz,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),8.02(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(s,1H),4.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.56(d,J＝8.8Hz,1H),3.50(m,1H),2.49(m,1H),1.60(m,1H),1.30(m,1H)。
实施例化合物26
(3-氯苯基)(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮的制备
实验部分：
化合物26的制备步骤：
向6(50.0mg，271μmol)的DCM溶液(1mL)中加入TEA(54.9mg，542μmol)和44(49.8mg，284μmol)。混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示6完全反应。于0℃加入水(5mL)终止反应混合物，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物26(31.0mg，产率：35％)。
LCMS：m/z,322.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.56(s,1H),7.65(t,J＝15.6Hz,1H),7.45(m,4H),7.23(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(m,1H),3.85(m,3H),2.09(dt,J＝3.6Hz,1H),1.39(t,J＝13.2Hz,1H),0.85(s,1H)。
实施例化合物27
吡啶-2-基(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮的制备
实验部分：
化合物27的制备步骤：
于0℃，向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(1mL)中加入HATU(227mg，597.05μmol)、TEA(109mg，1.09mmol)、45(73.5mg，597μmol)。混合物于20℃搅拌5小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物27(59.0mg，产率：37％)。
LCMS：m/z,289.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.61(m,2H),7.85(m,2H),7.67(m,1H),7.44(m,2H),7.24(m,1H),4.44(m,2H),4.10(m,1H),3.77(t,J＝12.8Hz,1H),2.10(m,1H),1.38(m,1H),0.92(m,1H)。
实施例化合物28
苯基(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮的制备
实验部分：
化合物28的制备步骤：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)、46(80.1mg，569μmol)。混合物于0～20℃搅拌2小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物28(67mg，产率：42％)。
LCMS：m/z,288.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.54(s,1H),7.65(m,1H),7.45(d,J＝6Hz,4H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(m,1H),3.85(m,3H),2.09(m,1H),1.37(m,1H),0.85(s,1H)。
实施例化合物29
2-苯基-1-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙酮的制备
实验部分：
化合物29的制备步骤：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和47(92.3mg，597μmol)。混合物于0～20℃搅拌2小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物29(76.0mg，产率：46％)。
LCMS：m/z,302.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(m,1H),7.34(m,7H),4.16(d,J＝11.6Hz,1H),3.96(m,1H),3.68(m,4H),2.03(m,1H),1.35(m,1H),0.76(m,1H)。
实施例化合物30
(2-氯苯基)(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮的制备
实验部分：
化合物30的制备步骤：
向6(50.0mg，271μmol)的DCM溶液(1mL)中加入TEA(54.9mg，542μmol)和48(47.5mg，271μmol)。混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示6完全反应。于0℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物30(35.0mg，产率：39％)。
LCMS：m/z,322.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.56(m,1H),7.66(m,1H),7.42(m,4H),7.34(m,2H),4.41(m,1H),3.72(m,2H),3.46(m,1H),2.13(m,1H),1.41(m,1H),1.00(s,1H)。
实施例化合物31
1-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)戊-1-酮的制备
实验部分：
化合物31的制备步骤：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，
1.09mmol)和49(68.7mg，569μmol)。混合物于0～20℃搅拌2小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物31(98mg，产率：67％)。
LCMS：m/z,268.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.53(t,J＝8Hz,1H),7.61(m,1H),7.37(t,J＝14Hz,1H),7.19(m,1H),4.10(d,J＝12Hz,1H),3.89(d,J＝12Hz,1H),3.78(d,J＝10Hz,1H),3.72(m,1H),3.56(m,2H),2.24(m,2H),2.05(m,1H),1.60(m,1H),1.36(m,3H),0.92(m,3H),0.81(t,J＝10Hz,1H)。
实施例化合物32
3-苯基-1-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-1-酮的制备
实验部分：
化合物32的制备步骤：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和50(91.5mg，542μmol)。混合物于0～20℃搅拌2小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物32(86.0mg，产率：50％)。
LCMS：m/z,316.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(m,1H),7.38(m,7H),4.12(m,1H),3.70(m,3H),2.98(t,J＝15.6Hz,2H),2.56(m,2H),2.02(m,1H),1.34(m,1H),0.72(m,1H)。
实施例化合物33
(4-氯苯基)(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮的制备
实验部分：
化合物33的制备步骤：
向6(50.0mg，271μmol)的DCM溶液(1mL)中加入TEA(54.9mg，542μmol)和51(47.5mg，271μmol)。混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物33(34.0mg，产率：38％)。
LCMS：m/z,322.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.56(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(m,5H),7.23(m,1H),4.49(m,1H),3.86(m,3H),2.09(m,1H),1.38(m,1H),0.85(s,1H)。
实施例化合物34
3-((3-氯苯基)璜酰基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物34的制备步骤：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)、52(120mg，569μmol)。混合物于0～20℃搅拌1小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物34(93.0mg，产率：47％)。
LCMS：m/z,358.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(m,2H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.35(d,J＝8Hz,1H),7.22(m,1H),3.81(d,J＝9.2Hz,1H),3.64(d,J＝9.6Hz,1H),3.23(m,2H),1.98(m,1H),1.30(m,1H),1.17(t,J＝10.4Hz,1H)。
实施例化合物35
3-((4-氯苯基)璜酰基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物35的制备步骤：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和53(120mg，569μmol)。混合物于0～20℃搅拌2小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物35(84.0mg，产率：43％)。
LCMS：m/z,358.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.50(d,J＝4.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝6Hz,1H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.58(d,J＝9.6Hz,1H),3.16(m,2H),1.92(m,1H),1.25(m,1H),1.13(t,J＝10Hz,1H)。
实施例化合物36
3-((2-氯苯基)璜酰基)-1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物36的制备步骤：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和54(120mg，569μmol)。混合物于0～20℃搅拌1小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物36(73.0mg，产率：37％)，为白色固体。
LCMS：m/z,358.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.65(m,1H),7.55(m,2H),7.43(m,2H),7.22(m,1H),3.85(d,J＝9.6Hz,1H),3.71(d,J＝10Hz,1H),3.58(m,2H),2.02(m,1H),1.32(m,1H),1.15(t,J＝10Hz,1H)。
实施例化合物37
1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-甲苯璜酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
实验部分：
化合物37的制备步骤：
向6(100mg，542μmol)的DCM溶液(2mL)中加入TEA(109mg，1.09mmol)和55(108mg，569μmol)。混合物于0～20℃搅拌1小时。LCMS显示6完全反应。于20℃加入水(5mL)淬灭反应，随后用DCM萃取(10mL x 2)。合并的有机层减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物37(68.0mg，产率：37％)。
LCMS：m/z,338.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(m,3H),7.38(t,J＝17.2Hz,3H),7.22(t,J＝5.2Hz,1H),3.77(d,J＝9.2Hz,1H),3.61(d,J＝9.2Hz,1H),3.18(m,2H),2.47(s,3H),1.93(m,1H),1.27(m,2H)。
实施例化合物38
6-(1-(吡啶-2-基乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)氰基吡啶的制备
实验部分：
化合物38的制备步骤：
将溶于二氧六环(5mL)中的化合物6(100mg，542μmol)、56(109mg，597μmol)、Cs2CO3(353mg，1.09mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(31.4mg，54.2μmol)和Pd2(dba)3(49.7mg，54.2μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示剩余10％的6。于室温加入水(5ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯稀释(10ml)并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有机层经盐水洗涤(20mL x 2)，减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物38(9.00mg，产率：5％)。
LCMS：m/z,286.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.23(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(d,J＝10Hz,1H),3.82(d,J＝10.4Hz,1H),3.65(m,2H),2.20(m,1H),1.45(m,1H),0.96(t,J＝6Hz,1H)。
实施例化合物39
3-氟-5-(1-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)苄腈的制备
实验部分：
58的制备步骤：
将溶于THF(10mL)和TEA(10mL)中的1(1.00g,4.82mmol)、57(944mg，5.30mmol)、CuI(91.8mg，482μmol)、PPh3(126mg，482μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(169mg，241μmol)的混合物用N2脱气和通气3次，然后混合物在N2气氛下于35～40℃搅拌16小时。LCMS显示1完全反应。反应混合物于40℃真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到产物58(921mg，产率：62％)。
59的制备步骤：
向58(500mg，1.64mmol)的DCM溶液(10mL)中加入TFA(7.65mg，67.0mmol)。混合物于20℃搅拌1小时。LCMS显示反应物58完全反应。反应混合物减压浓缩以移除溶剂。残留物溶解在MeOH(50mL)中，通过碱性树脂将pH调节至8-9，减压下过滤并浓缩得到产物59(302mg，粗制)，其无需纯化而用于下一步。
LCMS：m/z,205.2(M+H)+；
化合物39的制备步骤：
向59(150mg，734μmol)的DMF溶液(1mL)中加入K2CO3(202mg，1.47mmol)和3(112mg，807μmol)。混合物于110℃搅拌16小时。LCMS显示剩余28％的反应物59。于20℃加入水(10ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并的有机层经减压下过滤并浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化得到所需产物化合物39(73.0mg，产率：30％)。
LCMS：m/z,323.1(M+H)+；
1H NMR(400MHz CDCl3):δ7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(s,1H),6.45(m,1H),3.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.54(m,3H),2.72(s,3H),2.20(m,1H),1.43(m,1H),0.99(t,J＝9.6Hz,1H)。
实施例5
机能钙通量测定方法(Functional Calcium Flux Assay Methodology)
关于机能测定，将稳定表达重组鼠mGluR5的HEK293细胞在384-孔板中进行接种，并使用Fluo-8加载染料。然后洗涤细胞以去除未掺合的染料。将测试化合物温育15分钟后对拮抗剂进行评估，之后添加较最大浓度略少的谷氨酸。利用荧光成像板读数器(FLIPR,Molecular Devices)进行细胞内钙([Ca2+]i)测量。将测试化合物存在时谷氨酸-诱发的[Ca2+]i增加与对谷氨酸单独的响应(正对照)进行比较。采用迭代非线性曲线拟合算法，利用4-参数对数方程对拮抗剂抑制曲线进行拟合从而给出IC50值和Hill系数。
下表提供该测定中的IC50数据，在活性列中，A＝IC50>1,000和≤5,000nM；B＝IC50>500和≤1,000nM，C＝IC50≤500nM。
表1
实施例6
利用表达大鼠mGluR5的膜制备物的放射配体结合实验
利用放射标记的异构拮抗剂[3H]-2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP,American Radiolabeled Chemical)评估测试化合物与mGluR5上的MPEP位点进行相互作用的能力，如在Rodriguez等[Mol Pharmacol78:1105-1123,2010]中所述。由表达鼠mGluR5的HEK293细胞制备膜。在含缓冲剂(15mM Tris pH 7.4、120mM NaCl、100mM KCl、25mM MgCl2和25mM CaCl2)的96-孔板(Corning)中进行放射配体结合测定，其中最终测定体积为250μL/孔和40μg膜/孔。
在递增的12个[3H]-MPEP浓度(0.1-100nM)下进行温育来测定饱和等温线，而在递增的12个测试化合物(1-30,000nM)浓度下使用固定浓度(4nM)的[3H]-MPEP进行竞争试验。在4℃进行1小时温育。利用100μM MTEP估算非特异性结合。在温育结束后，在室温下将膜经预浸泡于0.1％BSA中的GF/C滤板(Perkin Elmer)过滤2小时。然后使用Packard FiltermateTM收集器用冰冷缓冲液(15mM Tris,pH 7.4，加0.1％BSA)将滤板洗涤5次，并在37℃烘箱中干燥过夜。将50μL microscint20(PerkinElmer)加入到各孔中，并在定轨摇床上将板温育15分钟，之后在Microbeta Trilux上以2min/孔进行计数。
应理解，本发明不限于上面所述的本发明的具体实施方式，因为可以对所述具体实施方式进行变更，并且其仍落入所附权利要求的范围之内。