一种制备吡咯、咪唑、噁唑衍生物的方法与流程

本发明涉及一种三苯基膦作用的各类烯基叠氮发生环化生成吡咯、咪唑、噁唑衍生物的方法。

背景技术：

包括吡咯、咪唑、噁唑在内的杂环化合物是一类重要的有机合成中间体，在天然产物、药物、材料等方面有着重要的应用价值。(文献1：(a)Domagala,A.；Jarosz,T.；Lapkowski,M.Eur.J.Med.Chem.2015,100,176-187.(b)Zhang,L.；Peng,X.M.；Damu,G.L.V.；Geng,R.X.；Zhou,C.H.Med.Res.Rev.2014,34,340-437.(c)Yeh,V.S.C.Tetrahedron 2004,60,11995.(d)Bhardwaj,V.；Gumber,D.；Abbot,D.；Dhiman,S.；Sharma,P.RSC Adv.2015,5,15233.)有机叠氮化学自发展以来受到广泛关注，而烯基叠氮化合物提供双原子、三原子合成单元可参与合成杂环化合物，其中反应包括热解及热加成(文献2:(a)Ng,E.P.J.；Wang,Y.F.；Hui,B.W.Q.；Lapointe,G.；Chiba,S.Tetrahedron 2011,67,7728.(b)Melo,TMVDPE.；Lopes,CSJ.；Gonsalves,AMDR.；Storr,R.C.Synthesis-stuttgart,2002,605.)、光引发的(文献3:Blum,T.R.；Zhu,Y.；Nordeen,S.A.；Yoon,T.P.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,793.)、过渡金属催化的(文献4:(b)Shou,W.G.；Li,J.A.；Guo,T.X.；Lin,Z.Y.；Jia,G.Organometallics 2009,28,6847.(c)Dong,H.；Shen,M.；Redford,J.E.；Stokes,B.J.；Pumphrey,AL.；Driver,T.G.Org.Lett.2007,9,5191.)、自由基引发的(文献5:(a)Ng,E.P.J.；Wang,Y.F.；Chiba,S.Synlett.2011,783.(b)Wang,Y.F.；Toh,K.K.；Chiba,S.；Narasaka,K.Org.Lett.2008,10,5019.)、酸碱及三苯基膦(文献6:(a)Zhu,X.；Wang,Y.F.；Zhang,F.L.；Chiba,S.et al.Chem.–Asian J.2014,9,2458.(b)Hong,D.；Chen,Z.B.；Lin,X.F.；Wang,Y.G.et al.Org.Lett.2010,12,4608.(c)Liu,S.；Shao,J.A.；Guo,X.；Luo,J.；Zhao,M.H.；Zhang,G.L.；Yu,Y.P.Tetrahedron 2014,70,1418.)作用的。但是，烯基叠氮的分子内分子内反应多局限于热解及过度金属催化，而三苯基膦作用的烯基叠氮的环化反应多应用于分子间反应中。

本文描述了一种简单的由烯基叠氮在三苯基膦作用下分子内合成吡咯、咪唑、噁唑衍生物的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种合成吡咯、咪唑、噁唑衍生物的方法。

反应方程式1：合成吡咯、咪唑、噁唑衍生物

具体操作步骤如下(反应方程式1)：

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入烯基叠氮衍生物(1)和三苯基膦，然后加入溶剂，于60℃-140℃下反应3-8小时；反应结束后，抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，得到吡咯(2)、咪唑(3)、噁唑(4)衍生物。

本发明有以下优点：

1.反应物易于合成。

2.不使用过渡金属催化剂，具有较高的经济性，方法绿色环保。

3.可以由一类简单的烯基叠氮得到吡咯、咪唑、噁唑衍生物。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入烯基叠氮衍生物1(0.3mmol)和三苯基膦(烯基叠氮衍生物1的1.5倍摩尔量)，然后加入DCE(3mL)，于120℃下反应6小时，反应结束后，抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，可得到吡咯2衍生物。

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入烯基叠氮衍生物1(0.3mmol)和三苯基膦(烯基叠氮衍生物1的1.5倍摩尔量)，然后加入DME(3mL)，于80℃下反应6小时，反应结束后，抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，可得到咪唑3衍生物。

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入烯基叠氮衍生物1(0.3mmol)和三苯基膦(烯基叠氮衍生物1的1.5倍摩尔量)，然后加入甲苯(3mL)，于120℃下反应6小时，反应结束后，抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，可得到噁唑4衍生物。

下表给出12个实施例的情况(分离收率％)：

各产物的的表征数据如下：

Ethyl 2-ethoxy-5-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate(2a):¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),6.04(s,1H),4.25(p,J＝7.1Hz,4H),2.13(s,3H),1.35(t,J＝5.9Hz,3H),1.32(t,J＝5.9Hz,3H).¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ164.4,149.0,119.5,105.7,98.2,70.8,59.4,15.4,14.6,12.9；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₀H₁₆NO₃[M+H]⁺198.1130,found 198.1130.

Ethyl 5-methyl-2-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate(2b):¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.42–7.28(m,3H),6.39(s,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.2,136.1,132.4,128.9,128.2,128.1,127.8,112.3,109.7,59.7,14.4,12.9；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₅H₁₆NO₂[M+H]⁺230.1180,found 230.1180.

5-Methyl-2,3-diphenyl-1H-pyrrole(2c):¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(s,1H),7.46–7.02(m,10H),6.08(s,1H),2.30(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ137.0,133.6,128.7,128.5,128.4,128.3,127.4,126.9,126.5,125.7,122.3,109.1,13.1.

(4-Methoxyphenyl)(2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl)methanon e(2d):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),7.78(d,J＝8.6 Hz,2H),7.32(d,J＝8.3 Hz,2H),6.80(d,J＝8.6 Hz,2H),6.75(d,J＝8.3 Hz,2H),6.19(s,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),2.26(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ191.6,162.5,159.2,135.8,132.6,132.1,129.6,127.3,125.1,120.2,113.9,113.1,111.0,55.5,55.4,12.8；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₂₀H₂₀NO₃[M+H]⁺322.1443,found 322.1455.

2-(2-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-tosyl-1H-imidazole(3a):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.45–7.31(m,3H),7.22–7.05(m,3H),6.92(d,J＝6.6 Hz,1H),6.80(d,J＝8.3 Hz,1H),3.52(s,3H),2.38(s,3H),2.23(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ158.6,145.3,144.5,138.1,135.3,132.2,131.6,129.6,127.7,119.7,119.1,115.8,110.4,55.2,21.7,13.6；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₈H₁₉N₂O₃S[M+H]⁺343.1116,found 343.1132.

2-(4-Chlorophenyl)-4-methyl-1-tosyl-1H-imidazole(3b):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.42–7.29(m,7H),7.16(d,J＝8.1 Hz,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ147.1,146.0,138.5,136.2,135.0,131.9,129.9,128.2,128.0,127.4,117.1,21.8,13.6；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₇H₁₆N₂O₂SCl[M+H]⁺347.0621,found 347.0627.

2-(Furan-2-yl)-4-methyl-1-tosyl-1H-imidazole(3c):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.2 Hz,2H),7.48(s,1H),7.31(s,1H),7.24(d,J＝8.2 Hz,2H),7.07(d,J＝3.4 Hz,1H),6.48(s,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ145.9,143.9,142.8,138.6,138.5,134.9,130.0,127.5,117.0,113.7,111.5,21.7,13.5；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₅H₁₅N₂O₃S[M+H]⁺303.0803,found 303.0807.

2-(2-Chlorophenyl)-4-methyl-1-(methylsulfonyl)-1H-imidazole(3d):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.49–7.40(m,3H),7.34(t,J＝7.3 Hz,1H),7.18(s,1H),3.15(s,3H),2.29(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ143.9,138.6,134.4,132.8,131.5,129.5,129.4,126.5,115.4,43.0,13.5；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₁H₁₂N₂O₂SCl[M+H]⁺271.0308,found 271.0301.

2-(4-Methoxyphenyl)-4-methyloxazole(4a):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝8.9 Hz,2H),7.37(s,1H),6.95(d,J＝8.9 Hz,2H),3.84(s,3H),2.23(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ161.3,137.5,133.8,127.9,120.6,114.2,110.1,55.4,11.8；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₁H₁₂NO₂[M+H]⁺190.0868,found 190.0865.

2-(2-Chlorophenyl)-4-methyloxazole(4b):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.99–7.91(m,1H),7.54–7.45(m,2H),7.38–7.29(m,2H),2.27(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ159.4,137.8,134.9,132.5,131.2,131.01,130.97,126.9,126.7,11.8；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₀H9₁₀NOCl[M+H]⁺194.0373,found 194.0370.

2-(3-Fluorophenyl)-4-methyloxazole(4c):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J＝7.8 Hz,1H),7.70(d,J＝9.6 Hz,1H),7.47–7.35(m,2H),7.11(td,J＝8.4,2.4 Hz,1H),2.24(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ163.00(d,J＝246.1 Hz),160.3,138.1,134.8,130.5(d,J＝8.2 Hz),129.7(d,J＝8.6Hz),122.0(d,J＝3.0 Hz),117.2(d,J＝21.3 Hz),113.3(d,J＝24.0 Hz),11.7.¹⁹F NMR(376 MHz,CDCl₃)δ-112.31；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₁₀H₉NOF[M+H]⁺178.0668,found 178.0672.

2-(Furan-2-yl)-4-methyloxazole(4d):¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.54(s,1H),7.38(s,1H),6.98(d,J＝3.4 Hz,1H),6.52(dd,J＝3.3,1.7 Hz,1H),2.23(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100 MHz,CDCl₃)δ154.3,144.3,143.2,137.7,133.8,111.8,111.1,11.6；HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C₈H₈NO₂[M+H]⁺150.0555,found 150.0553.