本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种2-吡咯基嘧啶衍生物6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备方法。
技术背景
化合物6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸甲酯，结构式为：
本化合物6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸甲酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸甲酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
技术实现要素：
本发明公开了一种制备6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸甲酯的方法，以草酸二乙酯为起始原料，经过缩合、关环、氯化、酯化得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以草酸二乙酯为起始原料，经过缩合反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行氯化反应得到4；
(4)把4进行酯化反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的碱选自乙醇钠；所述的关环反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠；所述的氯化反应制备化合物4所用的试剂选自三氯氧磷；所述的酯化反应制备化合物5所用的试剂选自对甲基苯磺酸与甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自水；所述的氯化反应制备化合物4所用的溶剂选自三氯氧磷；所述的酯化反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的酯化反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)草酰乙酸二乙酯的合成
把30g乙酸乙酯加入到400ml无水四氢呋喃中，加入46g乙醇钠，加热回流1小时，冷却至室温，再加入50g草酸二乙酯，回流搅拌4小时，浓缩再加入乙酸乙酯和水，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到38g草酰乙酸二乙酯。
(2)6-羟基-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸乙酯的合成
把35g草酰乙酸二乙酯加入到500ml水中，再加入16g氢氧化钠和41g苯甲脒,加热回流搅拌5小时，再冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得22g 6-羟基-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸乙酯。
(3)6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸的合成
把20g 6-羟基-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸乙酯加入到120ml三氯氧磷中，加热回流搅拌2小时，室温搅拌6小时，浓缩除去三氯氧磷，剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得12g 6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸。
(4)6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸甲酯的合成
把10g 6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸加入到150ml甲醇中，加入0.5g对甲苯磺酸，室温搅拌12小时，浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯和水萃取，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得8g 6-氯-2-吡咯基嘧啶-4-羧酸甲酯。