一种四氢环戊烷并吡咯衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种四氢环戊烷并吡咯衍生物的合成方法。本发明以具有结构多样性 的吡咯衍生物为原料与极化二烯化合物4-二甲胺基甲烯基-2-戊烯二腈在布朗斯特酸存 在下进行Friedel-Crafts反应，合成四氢环戊烷并吡咯衍生物。与已报道的四氢环戊烷并 吡咯衍生物合成方法相比较，本发明具有原料廉价易得、毒性低、操作简便、合成反应条件 温和以及效率高等优点。
【背景技术】
[0002] 四氢环戊烷并吡咯衍生物是一类重要的N-杂环化合物，并且是许多具有生 物活性的天然产物和药物的重要组成部分。如植物叶绿素中的Krill fluorescent substance F，具有抗癌功能的Roseophilin，具有杀菌活性的MEK抑制剂等化合物，它们 结构中均含有四氢环戊烷并吡咯的结构单元，所以开发简单、有效的合成四氢环戊烷并吡 咯的方法具有重要的意义。2011年K. Shishido研究组报道在金属铂催化下，通过2-炔 基-1-杂氮螺[2.3]己烷为原料经过分子内的环化/扩环连续反应制得四氢环戊烷并 吡咯衍生物（J. 〇rg. Chem. 2011，76, 5813.)。2013年，Y. C. Li研究组通过金属铑催化的 二酮、氨基吡啶与炔烃三组分反应实现了四氢环戊烷并吡咯衍生物的合成（Chem. Asian. J. 2013, 8, 1386.)。2014年，Y. Z. Li等人利用2-呋喃甲醇与烯胺化合物在氯化锌的催化 下，通过开环/重排/扩环一系列连续的反应高产率的得到了四氢环戊烷并吡咯化合物 (Chem. Commun. 2014, 50, 2164.)。通过以上方法虽然可以有效地合成四氢环戊烷并吡咯结 构单元，但由于它们使用的反应原料制备复杂，稳定性差，反应需要在贵金属催化剂催化下 进行，从而限制了这些方法的应用。而使用廉价易得的吡咯作为底物，使其直接进行环化反 应制备四氢环戊烷并吡咯的方法却鲜有报道。Nazarov环化反应是一种合成四氢环戊烷并 吡咯衍生物的有效方法，虽然它用到了 2-酰基吡咯衍生物作为反应底物，但却仍存在着实 验步骤多，操作复杂，反应条件苛刻的缺点。本发明以廉价易得、具有结构多样性的吡咯衍 生物为原料与极化二烯化合物4-二甲胺基甲烯基-2-戊烯二腈在布朗斯特酸存在下进行 Friedel-Crafts反应，合成四氢环戊烷并吡咯衍生物。与已报道的四氢环戊烷并吡咯衍生 物合成方法相比较，本发明具有原料廉价易得、毒性低，实验操作简便、反应条件温和，目标 产物收率高等优点。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、毒性低、反应条件温和、适应性广，能 简单方便地合成四氢环戊烷并吡咯衍生物的方法。
[0004] 为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0005] 在布朗斯特酸的存在下于有机溶剂中进行吡咯衍生物4或5与4-二甲胺基甲烯 基-2-戊稀二腈3的Friedel-Crafts反应生成四氢环戊烧并吡略衍生物1或2,合成路线 如下述反应式所示：
[0006]
[0007] 技，卜yj n、」丨儿.，丄」.
[0008] 1.以吡咯衍生物4或5为合成子，其取代基为：
[0009] 取代基 R\R2、R3为氢、C「C3烷基、芳基 C 6H5 aXa，苄基 CH2C6H5 aXa，萘基 C1QH7 bXb或五 元杂环化合物C4H3 ;其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰 基、酯基、酰基、CfC3烷基或C fCjl氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7 的整数，c为0-3的整数。
[0010] 2.反应溶剂为有机溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、 1，4-二氧六环、甲苯或乙腈。
[0011] 3.吡咯衍生物4或5与4-二甲胺基甲烯基-2-戊烯二腈3的摩尔比为1:1-1:3。 其中，摩尔比为1:1-1:2时反应效果最好。
[0012] 4.吡咯衍生物4或5与4-二甲胺基甲烯基-2-戊烯二腈3在酸性环境下发生反 应，反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟 乙酸或甲磺酸；其中用对甲苯磺酸一水合物或对甲苯磺酸进行反应效果最好。
[0013] 5.在反应过程中，吡咯衍生物4或5与酸的最优摩尔比是1:1-1:4。
[0014] 6.吡咯衍生物4或5的摩尔浓度为0. 05-1. 0M。其中，最优摩尔浓度为0. 2-0. 6M。
[0015] 7.反应时间为1-24小时。其中，最佳反应时间为1-8小时。
[0016] 8.反应温度为0-100°C。其中，最佳反应温度是10_40°C。
[0017] 总之，本发明利用吡咯衍生物4和5的结构多样性通过一步反应，高效合成不同类 型和结构的四氢环戊烷并吡咯衍生物1和2,原料廉价易得，毒性低，操作简便，目标产物收 率高。
【附图说明】
[0018] 图1为四氢环戊烷并吡咯衍生物la核磁共振氢谱4 NMR(⑶Cl3);
[0019] 图2为四氢环戊烷并吡咯衍生物la核磁共振碳谱WrmNMlUCDClJ ;
[0020] 图3为四氢环戊烷并吡咯衍生物2b核磁共振氢谱4 NMR(CDC13);
[0021] 图4为四氢环戊烷并吡咯衍生物2b核磁共振碳谱WrmNMlUCDCU。
【具体实施方式】
[0022] 本发明以具有结构多样性的吡咯衍生物为原料与极化二烯化合物4-二甲胺基甲 烯基-2-戊稀二腈在布朗斯特酸存在下进行Friedel-Crafts反应，合成四氢环戊烧并吡略 衍生物。通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
[0023] 实施例1
[0024]
[0025] 在10mL反应瓶中，依次加入N-甲基吡咯4&况=CH 3;R 2= R 3= H) (41mg， 0. 5mmol)、4_二甲胺基甲烯基-2-戊稀二腈3(74mg，0. 5mmol)、对甲苯磺酸一水合物 (285mg，1. 5mmol)和2mL溶剂二氯甲烧，在28°C下搅拌反应6h。反应完毕后将反应液倒入 分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二 氯甲烷萃取（2X5mL)、分出有机相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤。除去挥发组份， 然后用硅胶柱层析分离（洗脱液为二氯甲烷/乙酸乙酯，v/V = 50:1)，得到淡黄色油状目 标产物la(92mg，收率81%)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
[0026] 实施例2
[0027] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中反应时间lh。停止 反应，经后处理得到目标产物la(78mg，收率68% )。
[0028] 实施例3
[0029] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中反应时间24h。停 止反应，经后处理得到目标产物la (92mg,收率81 % )。
[0030] 实施例4
[0031] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中反应温度为室温 〇°C、反应时间2h。停止反应，经后处理得到目标产物la(llmg,收率10% )。
[0032] 实施例5
[0033] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中反应温度为室温 100°C、反应时间2h。停止反应，经后处理得到目标产物la(17mg，收率15% )。
[0034] 实施例6
[0035] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中吡咯衍生物4a与 4_二甲胺基甲烯基-2-戊烯二腈3的摩尔比为1: 3。停止反应，经后处理得到目标产物 la(51mg,收率 45%)。
[0036] 实施例7
[0037] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中吡咯衍生物4a与 对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1:1。停止反应，经后处理得到目标产物la(56mg，收率 49% ) 〇
[0038] 实施例8
[0039] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中吡咯衍生物4a与 对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1:10。停止反应，经后处理得到目标产物la(91mg，收率 80% ) 〇
[0040] 实施例9
[0041 ] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中酸为乙酸（300mg， 5mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物la(8mg,收率7% )。
[0042] 实施例10
[0043] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中酸为三氯乙酸 (163mg，lmmol)。停止反应，经后处理得到目标产物la(64mg,收率56% )。
[0044] 实施例11
[0045] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中酸为对甲苯磺酸 (172mg，lmmol)。停止反应，经后处理得到目标产物la(91mg,收率80% )。
[0046] 实施例12
[0047] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中溶剂为二氯乙烷 (2mL)。停止反应，经后处理得到目标产物la(91mg,收率80% )。
[0048] 实施例13
[0049] 反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反