一种多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及多取代硫代吡咯烷酮新合成方法。本发明将醛，丙二腈，环己基异腈以及弱酸性的巯基苯并恶唑或噻唑混合，在纳米CeO2催化下一步反应得到硫代吡咯烷酮衍生物。本发明提供的合成方法以纳米CeO2为催化剂，与传统方法相比催化剂稳定、可回收重复使用，用量小，效率高，符合绿色化学的要求；纳米CeO2的催化活性强、适用范围较广，与传统方法相比，适用于含吸电子基团的芳醛。本发明以活性较低的弱酸性杂环硫醇为底物，通过多组分Ugi-Smiles串联反应合成结构多样的吡咯烷硫代酮衍生物，反应条件温和，无需加热，反应时间短，产率高，后处理简便。
【专利说明】
一种多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，特别涉及多取代硫代吡咯烷酮的新合成方法。
【背景技术】
[0002] 吡咯烷酮衍生物是一类重要的有机杂环化合物，广泛存在于自然界中。以吡咯烷 酮为骨架的化合物具有潜在的药理活性和生物活性，吡咯烷衍生物在物体的生长发育，能 量转化，信息传递等过程中起着重要的作用，如抗炎，抗肿瘤，免疫抑制剂等，其中阿托伐他 汀钙曾带来巨大反响。由于该类化合物的生物活性，该类化合物已在医药、农药、生物研究 等方面得到了广泛的研究。
[0003] 近年来，随着人们对杂环类药物的深入研究，特别是对各种取代的吡咯烷-2-酮 类分子的合成以及其生理活性的研究，取代吡咯烷-2-酮在医药方面的应用越来越受到人 们的重视。该类分子具有很好的药物开发前景。我们通过Ugi-Smiles反应合成了一系列 吡咯烷-2-酮的硫代化衍生物，硫代化吡咯烷酮系列衍生物使吡咯烷酮的结构更为复杂， 也显示出具有更多的生物药理活性，例如硫代吡咯烷酮对链球菌突变体具有很好的抑制效 果，且是合成天然大环四吡咯化合物的重要核心，天然环状四吡咯化合物包括卟啉、扑吩、 细菌卟吩、异菌卟吩、高饱和氢卟啉和可啉等，是一类具有多种生物功能的生命活性物质， 其合成和应用研究是目前天然产物化学的重要研究内容和热点。
[0004] Ugi反应是一类尤为重要的多组分反应，自1959年德国化学家Ugi首次报道了由 异腈、醛、胺、羧酸四组分一步缩合生成酰氨基酰胺以来，该反应一直备受关注。经典 Ugi反应中的羧酸组分可被替换为叠氮酸、硫代硫酸盐、氰酸酯、硫氰酸盐、硫代甲酸、硫化 氢和硒化氢或酸性较弱的水分子，因此通过Ugi反应可获得结构多样性的产物。
[0005] 由于最后一步的Smiles重排代替了经典Ugi反应中的Mumm重排，酸作为酸性组 分参与的Ugi反应又称为Ugi-Smiles反应。该反应往往生成稠杂环化合物，且酚环较大的 可修饰性使得产物结构多样性得以进一步丰富。但由于酚类酸性较弱，一般需要在羟基临 位或对位有强吸电子基（如硝基），因此，酸性相对较弱、活性较低的杂环硫醇参与的Ugi反 应报道很少。在此类反应中，由于底物活性低，催化剂的性能就显得至关重要。而通过杂环 硫醇参与的Ugi反应可获得结构复杂、新颖、具有生物活性的新型杂环化合物吡咯烷酮衍 生物。
[0006] 本发明就是通过Ugi-Smiles反应将醛，丙二腈，环己基异腈以及弱酸性的巯基苯 并恶唑或噻唑混合，在纳米&0 2催化下一步反应得到硫代吡咯烷酮衍生物。
【发明内容】
[0007] 一、发明简介
[0008] 本发明的目的就在于克服现有生产技术的上述缺陷，通过Ugi-Smiles反应，在纳 米Ce0 2催化下研制硫代吡咯烷酮的新合成方法。
[0009] 本发明的另一个目的是拓展Ugi-smiles反应的底物范围。
[0010] 本发明还有一个目的是拓宽了纳米材料催化剂的应用范围。
[0011] 二、技术方案
[0012] 本发明的反应通式：
[0013]
[0014] 所述的化合物（1)苯甲醛 R 基团包括 H，4-F，4-Cl，4-Br，4-I，4-N02,4-CN，3-F， 3-N02, 2-Br，2-F-4-Br，4-0CH3, 3,4, 5-0CH3;化合物（4) X 为 0 (2-巯基苯并噁唑）或 S (2-巯 基苯并噻唑）。
[0015] 所述的反应各种底物浓度比分别是：苯甲醛类⑴（0.2mmol)、丙二腈（2) (0. 24mmol)，环己基异腈（3) (0. 24mmol)，2-疏基苯并嚼唑或2-疏基苯并噻挫（4) (0· 2mmol) 〇
[0016] 所述反应体系优先溶剂为乙腈与水的体积比为3 : 1。
[0017] 甲醇和乙醇为溶剂时产率最低，可能是由于其极性较小，不利于反应进行；乙腈为 溶剂时，溶解性较强，不利于产物析出；以纯水作溶剂，原料不易溶解，而将乙腈和水以一定 比例混合时，产率有所提高，当乙腈和水以3 : 1混合时产率达到90%，效果最佳，这可能是 由于水可使有机物进行疏水性聚合，从而具有加速反应的作用，且有利于产物析出，便于分 离，产率相应提高。
[0018] 所述反应所使用的催化剂为不同形貌的纳米Ce02，包括多孔棒状、颗粒状、梭形和 线形四种形貌，用量为l〇mg/lmmol苯甲醛。
[0019] 无催化剂时反应产率相对较低（46% )，纳米级二氧化铈的催化效果高于普通商 业级氧化铈，充分显示了纳米催化剂相较于非纳米催化剂的高催化效能。其中多孔纳米二 氧化铈的使用使反应产率明显提高（90% )，且远优于其他三种形貌的纳米氧化铈。
[0020] 多孔纳米二氧化铈具有9nm孔径，Ce02优秀的氧化还原能力使得这些孔成为高活 性的微反应器，极性的水分子利用疏水效应将有机分子驱赶到孔内，使反应极易发生。同 时，与颗粒状、梭形和线形相比，多孔纳米二氧化铈比表面积最大，反应物接触面积最大，因 此其催化效果最明显。
[0021] 本发明的优点和效果在于：
[0022] 1、以纳米&02为催化剂，快速高收率地得到了吡咯烷酮衍生物。
[0023] 2、提供的合成方法以纳米&02为催化剂，避免使用吡啶等有毒催化剂，与传统方 法相比催化剂稳定、可回收重复使用，用量小，效率高，节省了生产成本；纳米&0 2的催化活 性强、适用范围较广，与传统方法相比，适用于含吸电子基团的芳醛。
[0024] 3、首次以活性较低的弱酸性杂环硫醇为底物，通过多组分Ugi-Smiles串联反应 合成了 一系列结构多样性丰富的硫代吡咯烷酮衍生物。
[0025] 4、使用的溶剂为乙腈和水3 : 1(体积比）混合，比传统的甲醇或乙醇更有利于产 物析出，便于分离，反应更为高效。
[0026] 5、反应条件温和，无需加热，反应时间短，产率高，后处理简便。
[0027] 6、最优化条件下系列硫代吡咯烷酮衍生物的得率，具体结果见表1.
[0028] 表1最优条件下系列硫代吡咯烷酮衍生物的得率
[0029]
【具体实施方式】
[0030] 以合成（3-苯并恶唑[D] -2-基）-1-苯基-2-氨基-4- (4-碘苯基）-5-2-巯基-二 氢-氢吡咯-3-腈为例
[0031] 将底物对碘苯甲醛23. lmg、丙二腈7. 9mg，环己基异腈13. Omg，2-疏基苯并噁挫 15. lmg分别加入到250mL圆底烧瓶中，烧瓶内预先加有100ml乙腈和水3 : 1 (体积比） 混合液。加入纳米Ce02催化10mg，10°C条件下搅拌12小时，反应结束后，抽滤得粗产品，用 CH2C12溶解粗产品，离心（4000r/min，20min)得纳米Ce02固体，CeO^体用乙醇洗涤2-3次， 红外灯下干燥后重新用于催化反应，可重复使用2-3次。液体部分重结晶，得到产物3-苯 并恶唑[D]-2-基）-1-苯基-2-氨基-4-(4-碘苯基）-5-2-巯基-二氢-氢吡咯-3-腈 纯品 48. 9mg，所得产物产率为 90. 6%，纯度达 99%。虫 NMR(400MHz，CDC13) δ9. 17(s，lH)， 7· 78 (m，3H)，7· 62 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7· 52-7. 41 (m，2H)，7· 02 (d，J = 7. 8Hz，2H)，5· 17 (s， 1H)，5. 04(t，J = 5. 6Hz，1H)，2. 56(m，2H)，1. 97-1. 78(m，3H)，1. 65(m，2H)，1. 41 (m，2H)， 1. 31-1. 22(m，lH)ppm. 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 202. 5,160. 5,156. 5,151. 5,140. 1，138. 5， 134. 9,130. 3,126. 9,125. 7,121. 1，112. 9, 111. 3,95· 6,63· 1，58· 9,52· 0,30· 9,27· 6,26· 6， 25. 8,25. OPPm. IR(KBr)max cm ^3253,2933,2851,1674,1560,1370. HRMS(ESI)m/z ：calcd for C24H2〇IN40S[M-H] :539. 0402 ;found :5390469〇
【主权项】
1. 多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征在于：将苯甲醛，丙二腈，环己基异 腈以及弱酸性的巯基苯并恶唑或噻唑混合，在催化剂作用下一步反应得到硫代吡咯烷酮衍 生物。2. 根据权利1所述的多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征在于所述催化剂 为包括多孔棒状、颗粒状、梭形和线形四种形貌的纳米CeO 2，催化剂用量lOmg/lmmol苯甲 醛。3. 根据权利1所述的多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征在于所述反应是 在乙腈与水的体积比为3 : 1中进行，但也不仅仅局限于体积比为3 : 1。4. 根据权利1所述的多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征之一在于所述 由弱酸性的巯基苯并恶唑反应时，苯甲醛的R取代基包括H +，4-F，4-C1，4-Br，4-1，4-N02， 4-CN，3-F，3-N02, 2-Br，2-F-4-Br，4-0CH3, 3,4, 5-0CH3等 13 种硫代吡咯烷酮衍生物，其特征 之二在于所述由弱酸性的巯基苯并噻唑反应时，苯甲醛的R取代基包括H+，4-F，4-C1，4-Br， 4-1，4-CN，3-F，2-Br，2-F-4-Br，4-0CH 3, 3,4, 5-0〇13等 11 种硫代吡咯烷酮衍生物。5. 根据权利1所述的多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征在于反应是在 l〇°C条件下搅拌12-16小时。
【文档编号】C07D413/04GK105884757SQ201410834198
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月25日
【发明人】陈才法, 王园江, 刘贵香, 韩锡光, 宛瑜, 吴翚
【申请人】江苏师范大学, 陈才法, 吴翚