用于产生吡咯衍生物及其中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及产生具有优秀的盐皮质激素受体拮抗活性的吡咯衍生物的阻转异构 体及其生产中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体）已知在调节体内电解质平衡和血压中发挥重 要作用，并且具有留体结构的MR拮抗剂诸如螺内酯和依普利酮已知可用于治疗高血压和心 力衰竭。
[0003] 在PTL 1中公开了 1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基）苯基]-5-[2-(三氟甲 基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺，其为吡咯衍生物。此外，在PTL 2中公开了其阻转异构体并且 已知可用于治疗高血压、糖尿病肾病等。
[0004] 引用列表 专利文献 PTL 1:W0 2006/012642 (美国专利申请号US 2008-0234270) PTL 2:W0 2008/126831 (美国专利申请号US 2010-0093826)。
[0005] 发明概述 技术问题 用于药品的物质需要具有尤其严格的高纯度，从而不会由于其杂质而引起不可预期的 副作用(例如毒性等）。此外，在其工业生产方法(大规模生产方法）中，杂质需要通过更简单 的操作来去除。
[0006] 此外，重要的是药物物质或生产中间体可以储存长时期同时维持其品质。在其中 需要在低温条件下储存此类物质的情况下，需要大规模的冷藏设施用于维持品质，并且因 此，发现可以在室温或更高温度下储存的稳定晶体在工业上是意义重大的。
[0007]在这样的情况下，本发明人进行了充分研究以开发这样的方法，所述方法通过使 用工业上更有利的具有较低环境影响的操作方法以更高产率生产具有更高品质的（S)-I-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺 (下文有时称为"化合物(A)"）（其为具有优秀的MR拮抗活性的吡咯衍生物的阻转异构体)的 方法的大量研究。结果是，他们发现了用于有效地拆分新颖的合成中间体的阻转异构体的 方法，并且基于该发现，他们建立了通过使用工业上有利的操作用于以高产率生产具有高 品质的吡咯衍生物的阻转异构体的方法，并因此完成了本发明。
[0008] 问题的解决方案 本发明人大量研究了 1-(2-羟乙基)4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基） 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺(其为具有优秀的盐皮质激素受体拮抗活性的吡咯衍生物）的阻 转异构体的生产中间体，以及生产其从而改进溶解性、纯度、稳定性等的有效方法，用于增 强吡咯衍生物的阻转异构体的医疗有用性。
[0009] 下文中，将详细描述本发明。
[0010]本发明涉及： (1) 由下式(B)表示的吡咯化合物：
[其中R1表示C1-C4烷基，且R2表示2-羟乙基或羧甲基]; (1-2)根据以上（1)的吡咯化合物，其中R1为乙基； (1-3)根据以上⑴的吡咯化合物，其中R2为2-羟乙基； (1-4)根据以上（1)的吡咯化合物，其中R2为羧甲基； (1-5) (S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-1-基]乙酸； (2) 由下式（Ia)表示的（S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯- 3-甲酸乙酯：
(3) 生产由下式(Ib)表示的化合物的方法：
[其中R1表示C1-C4烷基]，其特征在于使用选自脂肪酶和蛋白酶的一种酶在酰基供体 存在的情况下在溶剂中拆分下式(IB)的阻转异构体：
(4) 生产由下式（Ia)表示的（S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯的方法：
其特征在于使用选自脂肪酶和蛋白酶的一种酶在酰基供体存在的情况下在溶剂中拆 分(RS)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯的阻转异构 体； (5) 根据上文(3)或(4)的方法，其中所述酶为脂肪酶； (6) 根据上文(3)或(4)的方法，其中所述酶为固定化的脂肪酶； (6-1)根据上文（6)的方法，其中所述固定化的脂肪酶为选自Chirazyme L-2、 Chirazyme L-2载体固定的C3、Chirazyme L-6假单胞菌属种和Novozyme 435的一种固定化 的脂肪酶； (6-2)根据选自上文(4)至(6)中任一项的方法，其中所述酰基供体为丙酸乙烯酯、乙 酸乙烯酯、丁酸乙烯酯或月桂酸乙烯酯； (7) 根据上文(3)或(4)的方法，其中所述溶剂为有机溶剂； (8) 拆分以下通式(C)的阻转异构体的方法：
[化学式6]
[其中R1表示C1-C4烷基]，其特征在于使用光活性胺； (9) 根据上文(8)的方法，其中所述光活性胺为选自以下化合物的一种化合物：
(10) 根据上文(8)的方法，其中所述光活性胺为(R)-(+)-1-(l-萘基）乙胺； (11) 生产以下中间体化合物(Ia)的方法：
包括： (i)通过使用光活性胺在溶剂中拆分以下化合物(C)获得期望的阻转异构体的光活性 胺盐的步骤：
[化学式9]
(11) 在盐酸条件下从(i)中获得阻转异构体的光活性胺盐中去除光活性胺的步骤;和 (iii)使用还原剂还原（ii)中获得的阻转异构体的步骤； (12) 生产（S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯 的方法，其包括以下步骤： (i) 通过使用光活性胺将(RS)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基）苯基]-IH-吡咯-1-基]乙酸在溶剂中拆分获得(S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯 基]-IH-吡咯-1-基]乙酸的光活性胺盐； (ii) 在酸性条件下去除光活性胺;和随后 (iii) 使用还原剂进行还原； (13) 根据上文（11)或（12)的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠； (14) 根据选自上文(11)至（13)中任一项的方法，其中所述光活性胺为奎宁、辛可宁或 R-l_(l-萘基）乙胺； (15) 根据选自上文（11)至（13)中任一项的方法，其中所述光活性胺为辛可宁； (16) 根据选自上文（11)至（15)中任一项的方法，其中所述溶剂为有机溶剂； (17) 生产以下化合物(A)的方法：
其特征在于使由下式（Ia)表示的（S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯：
与4-(甲磺酰基)苯胺在选自金属醇盐和格氏试剂的一种试剂存在的情况下反应； (18)根据上文（17)的生产方法，其中所述试剂为格氏试剂； (18) 根据上文（17)的生产方法，其中所述格氏试剂为乙基溴化镁； (19) 由下式(Ia)表示的（S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯- 3-甲酸乙酯：
其为生产以下化合物(A)的中间体：
(20-0)由以下化合物(C)表示的吡咯化合物或其阻转异构体：
[化学式14]
[其中R1表示与上文所述相同的含义]，其为生产（S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5_[ 2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺的中间体； (20-1) (S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-1-基]乙酸 的光活性胺盐，其为生产(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲 基)苯基]-I H吡咯-3-甲酰胺的中间体； (20-2)根据上文（20-1)的盐，其中所述光活性胺为选自辛可宁、奎宁和(R)-( + )-1-(1 -萘基）乙胺的一种化合物;和 (20-3)根据上文(20-1)的盐，其中所述光活性胺为(R)-( + )-1-(l-萘基）乙胺； 由下式(A)表示的（S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲 基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺：
在本说明书中有时称为化合物(A)。
[0011]如本文所用的"脂肪酶"的实例包括脂肪酶AK "Amano" 20、脂肪酶A "Amano" 6、 脂肪酶AS "Amano"、来源自南极假丝酵母(Candida Antarctica)!?型的脂肪酶、来源自假单 胞菌属种的脂肪酶。脂肪酶优选为来源自假单胞菌属种的脂肪酶。
[0012]如本文所用的"固定化的脂肪酶"是进入这样的状态的脂肪酶，其中所述脂肪酶的 催化活性通过将脂肪酶固定在树脂上或将脂肪酶限制在小的空间内从而将其转化固体形 式而得到维持，并且其实例包括Chirazyme L-2和使用来源自南极假丝酵母B型的脂肪酶的 Chirazyme L-2载体固定的C3 (Roche)和Chirazyme L-6假单胞菌属种和使用来源自假单 胞菌属种的脂肪酶的Novozyme 435。固定化的脂肪酶优选为Novozyme 435。
[0013] 如本文所用的"蛋白酶"的实例包括蛋白酶N "Amano"和Proleather FG "Amano"， 并且此外，蛋白酶优选为蛋白酶N "Amano"。
[0014] 如本文所用的"光活性胺"优选为具有不对称点的胺化合物，诸如奎宁、辛可宁、 (R)_l_( 1-萘基）乙胺、（R)-( + )-l_(4氯苯基）乙胺或(R)-( + )_l-苯基乙胺，更优选为奎宁、 辛可宁或(R)-Hl萘基）乙胺，且尤其优选为辛可宁。
[0015] 如本文所用的"金属醇盐"优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钾。
[0016] 如本文所用的"C1-C4烷基"的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、和叔丁基。作为R1的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丁基，更优选为乙基。
[0017] R1优选为甲基、乙基、正丙基或异丁基，更优选为乙基。
[0018] R2优选为2-羟乙基。
[0019] 由上文通式(B)表示的化合物优选为由上式（Ia)表示的（S)-l_(2-羟乙基)-4_甲 基5-[2-(三氟甲基）苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯或（S)-2-[4-乙氧基羰基-3-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-IH-吡咯-1-基]乙酸，更优选为（S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-5-[2-(三氟 甲基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酸乙酯。
[0020] 使用本发明的生产中间体化合物生产化合物(A)的方法将在下文详细描述。