一种药物中间体吡咯酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杂环酮类化合物的合成方法，更尤其是涉及一种可用作药物中间 体的吡咯酮类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 吡咯类的结构片段普遍存在于各种具有生物活性的天然产物、药物化合物之中， 因此，吡咯类衍生物的构建或化学修饰引起了科研人员的广泛关注。
[0003] 吡咯酮类化合物在有机合成中常被用作合成中间体，且此类结构因具备生物活性 而可作为药物设计的母核。因此，这些结构的吡咯衍生物的合成更加引人注目。
[0004] 传统的合成吡咯酮类化合物的方法有F-C酰基化反应、Vilsmeier-Haack反应、格 氏反应等。但这些方法往往涉及额外的保护和脱保护过程，且反应条件较为严苛。
[0005] 迄今为止，有关通过C-C键的构筑来实现吡咯酮类化合物的合成方法已在现有技 术中多有报道，例如：
[0006] Stephen Raines等（"The Formation of 2-Aroylpyrroles from Sodiopyrrole and Aromatic Aldehydes"，J · Org. Chem.，1967，32，227-228)报道了一种吡略纳盐与苯甲 醛类化合物反应制备吡咯酮类化合物的方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] Ratnesh Sharma等（"A novel one-pot synthesis of 2-benzoylpyrroles from benzaldehydes"，Tetrahedron Letters，2010,51，2039-2043)报道了一种米用苯甲酸类化 合物和吡咯为原料、一锅法合成吡咯酮类化合物的方法，其反应式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，现有技术中公开了吡咯酮类化合物的多种合成方法，然而这些这些方 法仍存在诸多固有缺陷，例如反应收率不够高、物料消耗量大而造成原子经济性不好等。
[0011] 为改进上述缺陷，本发明提供了一种吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法通过 通过采用催化剂、配体、氧化剂、碱以及溶剂的综合反应体系，从而可以高产率获得目的产 物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式（III)所 示吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法包括:在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、有 机配体、氧化剂、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后 经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R为H、&-C6烷基、&-C6烷氧基、卤素或硝基；
[0016] X为卤素。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为PdCl2(cod)(l，5-环辛二烯氯化钯）、 三氟乙酰丙酮钯、Pd(0Ac) 2(乙酸钯）、Pd(TFA)2(三氟乙酸钯）、Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮） 钯)或Pd 2(dba)3(三(二亚苄基丙酮）二钯）中的任意一种，最优选为Pd2(dba) 3(三(二亚苄基 丙酮)二钯）。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
[0022]
[0023]所述有机配体最优选为L1。
[0024]在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过硫酸钾、过氧化二叔丁基(DTBP)、二 乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)、叔丁基过氧化氢(TBHP)或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为硝酸铈 铵。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述助剂为摩尔比1:1的三乙醇胺硼酸酯与丁基三 苯基漠化勝的混合物。
[0026]在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、甲醇钠、二甲胺、二乙醇胺、 乙酸钠或1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DAB⑶）中的任意一种，最优选为1，4_二氮杂二环 [2.2.2]辛烷(DABC0)。
[0027]在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二 甲基亚砜）、乙醇、甲苯、1，4_二氧六环、聚乙二醇200(PEG-200)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或苯 中的任意一种，最优选为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）。
[0028] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 1.2-2,例如可为 1:1.2、1:1.6或 1:2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为l:0.06-0·12，例如可为l:0·06、l:0·08、l:0·l或l:0·12。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0. ΙΟ. 2, 例如可为 1:0.1 、1:0.15 或 1:0.2。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1: 2-3，例如 可为 1:2、1:1.5 或 1:3。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.2-0.3,即 所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的三乙醇胺硼酸酯与丁基三苯基溴化膦的总 摩尔用量的比为：10.2-0.3,例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如 可为 1:1.5、1:2 或 1:2.5。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80°C，例如可为60°C、70°C或80°C。
[0036] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为3-5小时，例如可为3小时、4小时或5小 时。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-3次，再加入丙酮充分振荡萃取，分 出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和正己烷 的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
[0038] 综上所述，本发明提供了一种吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法通过通过采 用催化剂、配体、氧化剂、碱以及溶剂的综合反应体系，从而可以高产率获得目的产物，在有 机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0039] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0040] 实施例1
[0041]
[0042]在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂DMF中，加入lOOmmol上式（I)化合物、 120mmo 1上式（II)化合物、6mmo 1催化剂Pcb (dba) 3、1 Ommo 1有机配体L1、200mmo 1氧化剂硝酸 铺铵、20mmo 1助剂（为1 Ommo 1三乙醇胺硼酸酯与1 Ommo 1 丁基三苯基溴化膦的混合物）和 150mmol碱DABC0,然后升温至60°C，并在该温度下搅拌反应5小时；
[0043]反应结束后，将反应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-3次，再 加入丙酮充分振荡萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以 等体积比的丙酮和正己烷的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物，产率为95.5%。
[0044] 咕 NMR(CDCl3,400MHz):S9.61(br，lH)，7.94((1, J = 8.4,2H)，7.11(s，1H)，6.99((1, J = 8.4,2H)，6.89(s，lH)，6.34(s，lH)，3.88(s，3H)。
[0045] 实施例2
[0046]
[0047] 在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂DMF中，加入lOOmmol上式（I)化合物、 160mmo 1上式（II)化合物、9mmo 1催化剂Pcb (dba) 3、15mmo 1有机配体LI、250mmo 1氧化剂硝酸 铺铵、2 5mmo 1助剂(为12.5mmo 1三乙醇胺硼酸酯与12.5mmo 1 丁基三苯基溴化膦的混合物)和 200mmol碱DABC0，然后升温至70°C，并在该温度下搅拌反应4小时；
[0048]反应结束后，将反应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-3次，再 加入丙酮充分振荡萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以 等体积比的丙酮和正己烷的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物，产率为95.3%。
[0049] 咕 NMR(CDCl3,400MHz):S9.81(br，lH)，7.83((1,J = 7.8,2H)，7.28(d，J = 7·5，2H)， 7.15(s，1H)，6.89(s，1H)，6.33(s，1H)，2.45(s，3H)。
[0050] 实施例3
[0051]
[0052] 在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂DMF中，加入lOOmmol上式（I)化合物、 200mmo 1上式(II)化合物、12mmo 1催化剂Pcb (dba) 3、20mmo 1有机配体L1、300mmo 1氧化剂硝酸 铺铵、30mmo 1助剂（为15mmo 1三乙醇胺硼酸酯与15mmo 1 丁基三苯基溴化膦的混合物）和 250mmol碱DABC0，然后升温至80°C，并在该温度下搅拌反应3小时；
[0053]反应结束后，将反应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-