吡咯并吡嗪化合物I晶型及其制备方法与流程

本发明属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的化合物3‐((1H‐吡咯并[2,3‐b]吡嗪‐5‐基)乙炔基)‐4‐甲基‐N‐[4‐((4‐甲基哌嗪‐1‐基)甲基)‐3‐三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
背景技术：
：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。慢性粒细胞白血病(CML)患者中，22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。目前，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂已经成为大多数慢性粒细胞白血病的一线治疗药物。化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐是一个已知化合物，具有下式1的结构：该化合物在WO2014082578中已经公开，该文献以其全部内容引入本文作为参考。WO2014082578报道了3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤。不过，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的晶型未见任何报道。本领域知道，药物晶型的不同，会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型；也可反映在物理化学稳定性上，如吸湿性、晶型转变、样品降解等。这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动表现，进而影响到药物的安全性和有效性。因此，研究3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。技术实现要素：在对3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的晶型研究中，本发明的发明人共发现了几十种晶型，实验表明，在得到的众多晶型中，其中I晶型具有良好的稳定性，溶解度以及生物利用度等，适合制剂开发。本发明的一个目的在于提供化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的一种命名为I晶型的晶型，所述晶型具有良好的稳定性。本发明的另一个目的是提供所述I晶型的制备方法，该方法操作简便，重现性好。所述方法包括悬浮搅拌法、反溶剂添加法、缓慢挥发法、气固渗透法等。本发明的再一个目的是提供含有所述I晶型与至少一种药学上可接受的载体形成的药用组合物。本发明的第四个目的在于提供一种所述I晶型在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。针对上述发明目的，第一方面，本发明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的I晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为14.5°±0.2°、16.2°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°处显示特征峰。本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，特别是X-射线衍射图的相对强度随试验条件的变化而变化。例如，2θ值的测定误差可为约±0.2°，相对强度的测定误差可为±20％。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。可以理解为任何与本申请的I晶型具有基本相同或相似的X-射线衍射图的晶型均属于本申请的范围之内。具体地，本发明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的I晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.7°±0.2°、11.5°±0.2°、12.2°±0.2°、14.1°±0.2°、14.5°±0.2°、16.2°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°处显示特征峰。更具体地，本发明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的I晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.7°±0.2°、11.5°±0.2°、12.2°±0.2°、14.1°±0.2°、14.5°±0.2°、16.2°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、20.3°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°、24.5°±0.2°处显示特征峰。进一步具体地，本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型具有图1所述的X-射线衍射图，其峰值见表1，其中2θ值的误差为约±0.2°。峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于20％)在某些情况下可能不存在。表12θ角(°)强度(％)2θ角(°)强度(％)6.724.311.515.512.239.014.150.714.588.216.260.417.299.818.673.720.351.721.810024.151.824.522.7。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型具有如图2所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约263.1℃处显示吸热峰。本发明提供的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型具有如图3所述的热重分析(TGA)曲线。第二方面，本发明提供本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备方法，所述的方法包括如下方法。在一种方法中，采用悬浮搅拌法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型，包括用有机溶剂处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型制得悬浮液，约50℃下搅拌后分离固体。所述的有机溶剂选自异丙醇、丙酮、2-甲基四氢呋喃和2-丁酮。例如用约0.3mL有机溶剂处理约15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型制得悬浮液，然后约50℃下搅拌约6天，离心分离固体。在另一种方法中，采用悬浮搅拌法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型，包括用有机溶剂处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型制得悬浮液，室温下 搅拌后分离固体。所述的有机溶剂选自丙酮和2-丁酮。例如用约0.5mL有机溶剂处理约15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型制得悬浮液，然后室温下搅拌约6天，离心分离固体。本发明中所用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°处有特征峰；优选地，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、22.4°±0.2°、26.3±0.2°处有特征峰，进一步优选地，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.3°±0.2°、6.6°±0.2°、11.2°±0.2°、13.5°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.5°±0.2°、23.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.4°±0.2°、29.2°±0.2°处有特征峰。例如，在一个具体的实施方案中，A晶型具有如图5所示的X-射线衍射图，具有如图6所述的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线在约80℃处显示吸热峰，在约120℃处显示吸热峰。本发明中所用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型的制备方法包括以下方法：(1)采用悬浮搅拌方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括用溶剂处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐制得悬浮液，搅拌后分离固体，所述的溶剂选自浓盐酸、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃水混合溶剂，优选地，所述的溶剂选自pH为约2-5的浓盐酸、二氯甲烷、氯仿和体积比为约1:2的四氢呋喃水混合溶剂。例如，在一个具体实施方案中，所述制备A晶型的方法包括用约0.5mL二氯甲烷处理约15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐制得悬浮液，室温下磁力搅拌约6天，离心分离固体。(2)采用反溶剂添加方法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括用良溶剂处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，完全溶解后加入反溶剂，然后分离出析出的沉淀，其中所述良溶剂为乙酸或N,N-二甲基乙酰胺，所述反溶剂为正庚烷或甲苯，当所述良溶剂是乙酸时，所述反溶剂为正庚烷；当所述良溶剂是N,N-二甲基乙酰胺时，所述反溶剂为甲苯。(3)采用高聚物诱导结晶法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括用乙醇水溶液溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，向所得澄清溶液加入混合高聚物后充分搅拌，室温条件下缓慢挥发，然后分离出析出的沉淀。所述的乙醇水溶液优选为体积比为约4:1的乙醇水溶液。所述的混合高聚物选自混合高聚物A(等质量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羟丙甲纤维素和甲基纤维素均匀混合)和混合高聚物B(等质量的聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素均匀混合)。例如用约1.0mL体积比为约4:1的乙醇水溶液溶解3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐样品，例如约10mg，向所得澄清溶液中加入混合高聚物，充分搅拌后室温下缓慢挥发，分离出析出的沉淀。(4)采用气固渗透法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐置于装有溶剂的密闭装置中，室温下放置，然后取出固体。优选地，所述的溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯。例如将15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐置于装有约2mL水的20mL玻璃瓶中，室温下放置约5天，然后取出固体。(5)采用重结晶法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型，包括步骤如下：a)将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐中加入丙酮水溶液，回流；b)0-5℃下冷却析晶；所述的丙酮水溶液中丙酮与水的体积比选自约2.5:1-10:1；所述的丙酮水溶液的使用量为每克3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸使用丙酮水混合溶液约5-15mL。在另一种方法中，采用反溶剂添加法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型，包括用良溶剂异丙醇处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，完全溶解后加入反溶剂甲基叔丁基醚，约5℃搅拌然后分离出析出的沉淀；或者用良溶剂2-丁酮处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，完全溶解后加入反溶剂乙酸乙酯或二氯甲烷，约5℃搅拌然后分离出析出的沉淀；或者用良溶剂DMSO或N-甲基吡咯烷酮处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐，完全溶解后加入反溶剂乙酸乙酯，室温挥发然后分离出析出的沉淀。例如用约0.4mL异丙醇处理3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐样品，例如约15mg，固体完全溶解后，缓慢滴加甲基叔丁基醚例如约1.8mL，分离出析出的沉淀。在另一种方法中，采用室温缓慢挥发法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型，包括将浓度为10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐2-丁酮溶液放置于室温条件下缓慢挥发，然后分离出析出的沉淀。例如将1.0mL浓度为10mg/mL的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐2-丁酮溶液放置于室温下缓慢挥发约2天，分离出析出的沉淀。在另一种方法中，采用气固渗透法制备3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔 基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型，包括将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型置于装有丙酮的密闭装置中，室温下放置，然后取出固体。例如将15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型置于装有2mL丙酮的20mL玻璃瓶中，室温下放置约5天，然后取出固体。第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型和药学上可接受的载体。将3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型与药学上可接受的载体混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体。第四方面，本发明提供3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型或3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的药物组合物用于治疗和/或预防肿瘤的方法以及在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型或3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型具有良好的稳定性，适合用于制成药物制剂。附图说明图1是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的X-射线衍射图。图2是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的DSC图。图3是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的TGA图。图4是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型DVS前后的X-射线衍射图。图5是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型的X-射线衍射图。图6是3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型的DSC图。具体实施方式下面使用的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺原料可以参照WO2014082578描述的方法制备。实施例13-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的制备将985g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和15L无水乙醇加入到30L的玻璃釜中，加热至回流后降温至50℃，保持在50℃下缓慢滴加含有215g盐酸的乙醇溶液(35.47％)，滴加完毕之后，降温析晶。过滤，乙醇(0℃)洗涤，50℃鼓风干燥2h，得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐。实施例23-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型的制备称取22.72g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐于反应瓶中，加入227mL丙酮，升温回流30min后冷却至45-60℃，加入22.7mL水，室温搅拌2h后过滤，将所得固体50℃下鼓风干燥2h得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型。实施例2制得的A晶型具有如图5所示的X-射线衍射图和如图6所示的DSC图。实施例33-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备称取20g3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1L单口瓶中，加入400mL2-丁酮，50℃下磁力搅拌24h后过滤，将所得固体50℃下鼓风干燥12h得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。实施例43-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5mL单口瓶中，加入0.3mL异丙醇，50℃下磁力搅拌6天，离心得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。实施例53-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5mL单口瓶中，加入0.3mL丙酮，50℃下磁力搅拌6天，离心过滤得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。实施例63-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5mL单口瓶中，加入0.3mL2-甲基四氢呋喃，50℃下磁力搅拌6天，离心过滤得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。实施例73-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5mL单口瓶中，加入0.3mL2-丁酮，室温下磁力搅拌6天，离心过滤得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。实施例83-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5mL单口瓶中，加入0.5mL丙酮，室温下磁力搅拌6天，离心过滤得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。实施例93-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐A晶型于1.5mL单口瓶中，加入0.5mL2-丁酮，室温下磁力搅拌6天，离心过滤得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。实施例103-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备量取1.0mL浓度为10mg/mL3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐2-丁酮溶液，室温下缓慢挥发2天，过滤得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。实施例113-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的制备称取15mg3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐于20mL玻璃瓶中，加入0.4mL异丙醇得到澄清溶液，缓慢滴加1.8mL甲基叔丁基醚，5℃下搅拌1h，过滤得到3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型。以上实施例3-11制备的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型，经测量具有基本相同的X射线衍射图谱。实施例123-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的X射线粉末衍射测量X射线粉末衍射图谱(XRPD)是在PANalyticalEmpyreanX射线粉末衍射分析仪上采集，典型的XRPD参数见表2。表2如图1的X-射线衍射图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型在衍射角2θ为14.5°±0.2°、16.2°±0.2°、17.2°±0.2°、18.6°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。实施例133-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的热分析在TAQ200/2000差示扫描热仪和TAQ500/5000热重分析仪上分别采集DSC图谱和TGA(热重分析)图谱，典型的试验参数见表3。表3TGADSC样品盘铂金盘，敞开铝盘，压盖温度范围/℃室温-300℃25-300℃扫描速率/℃/min1010保护气体氮气氮气如图2的DSC图所示，经TAQ200差示扫描热仪和TAQ500热重分析仪测量，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型在约263.1℃处显示吸热峰。实施例143-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的稳定性测试称取3份3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐的I晶型0.5g开口平铺于称量瓶中，分别敞口放置于25℃/60％相对湿度(RH)、40℃/75％相对湿度(RH)和90℃鼓风干燥箱条件下7天，考察含量和晶型变化情况，结果见表4。表4条件相对纯度1晶型变化25℃/60％RH0天99.9％2晶型未发生变化25℃/60％RH7天100.1％晶型未发生变化40℃/75％RH7天100.0％晶型未发生变化90℃7天100.0％晶型未发生变化1相对纯度是指放置7天的样品纯度相比放置前初始纯度的比值，理论上如果纯度没有变化，相对纯度就是100％，反映样品在试验条件下的化学稳定性情况。2是初始纯度。上述实验结果均表明，3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型具有良好的化学稳定性和物理稳定性。实施例153-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型的动态水分吸附(DVS)测试前后晶型变化动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(SurfaceMeasurementSystems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。测试参数见表5，考察DVS前后晶型变化，结果见图4。表5测试参数如图4的DVS前后的XRPD图所示，本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸 盐I晶型DVS测试前后晶型无变化，具有良好的稳定性。使用本发明的3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺盐酸盐I晶型进行大鼠体内药代动力学分析和生物利用度测定，表明I晶型具有更加优异的生物利用度。尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。当前第1页1 2 3