6?氟?3?羟基?2?吡嗪酰胺的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种化合物6?氟?3?羟基?2?吡嗪酰胺的合成方法，包括如下步骤：由式（Ⅳ）化合物通过胺酯交换制备式（Ⅲ）化合物，由式（Ⅲ）化合物通过氟代反应制备式（Ⅱ）化合物，反应式为；其中：取代基R为C1?4烷氧基，X，Y为Cl或Br，取代基X，Y可以相同或者不相同。本发明合成所需的起始原料6?溴（氯）?3?氨基吡嗪甲酸酯的制备方法简单，成本较低；合成路线简短，方法简单，只需四步反应即可制得关键产品；各步反应条件较为温和，避免使用强腐蚀性、高毒性的试剂，减小对环境的污染。
【专利说明】
6-氣-3-哲基-2-P比瞎醜胺的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体设及一种6-氣-3-径基-2-化嗦酷胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 法匹拉韦(Favipiravir)是一种流感治疗药物，由日本富山化学工业公司开发，作 为新型抗流感药于2014年获批在日本制造销售。其与很多抗流感药物作用机制不同，达菲 等药物是通过阻止增殖的病毒钻到细胞外来防止感染加重，而法匹拉韦是通过阻碍细胞内 的基因复制，从而遏制病毒本身的增殖。其化学名为6-氣-3-?基-2-化嗦酷胺，化学结构式 如下：
目前，现有技术中关于法匹拉韦的合成方法相关专利文献包括CN99809897.3， W02010087117AUCN201110316778.X,CN201210301602.1, US2013245264A1,13*^ International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry， Nov.1-30, 2009,中国医药工业杂志2013,44(9) ,841-843等运些已有专利文献公开了多种法匹拉韦的 合成方法和工艺，具体表述如下： 合成路线 1( CN99809897.3，W00010569)
原研公司富山化学工业公司的化合物专利CN99809897.3(W00010569)中公布了法匹拉 韦的合成路线。W6-漠 -3-氨基化嗦-2-甲酸甲醋经重氮化醇解、过渡金属钮催化二苯亚氨 基取代、脱氨基保护、胺醋交换、经席曼反应(Balz-Schiemann Reaction)反应氣代、最后在 舰化钢和Ξ甲基氯硅烷共同作用下脱甲基得法匹拉韦目标产物。
[0003] 该合成路线中含过渡金属钮催化反应步骤，其中催化剂Pd2(化a)3和配体(S)-(-)- 2,2'-双(二苯麟基）一1，Γ-联糞价格昂贵;席曼反应氨基转氣步骤中所用的欧拉试剂(氣 化氨化晚)具有强腐蚀性和毒性，且收率较低；另外最后一步反应中用舰化钢和Ξ甲基氯娃 烧脱甲基，反应难W控制，收率也很低，最终造成总收率极低。所W，该合成路线成本高，可 操作性差，易造成环境污染，不利于工业化生产。
[0004] 合成路线2( 13th International Electronic Conference on Synthetic Organic Qiemistry, Nov.1-30,2009)
第13届国际化学合成有机化学会议文章公布了 ^3-?基-6-硝基化嗦-2-甲酯胺为起 始原料在Ξ氯氧憐/化晚反应体系下经氯代反应同时酷胺键脱水得到3,6-二氯-2-氯基化 嗦中间产物，该中间产物再经过氣代反应、氯基水解，最后通过选择性氣原子水解得到法匹 拉韦目标产物。
[0005] 在重复该路线的试验过程中，发现中间体3,6-二氯-2-氯基化嗦具有强烈的致敏 作用，极易对实验人员造成严重伤害，另一中间体3，6-二氣-2-氯基化嗦后处理过程中易升 华、性质不稳定且同样具有强烈的致敏作用，合成放大过程中存在较大风险。
[0006] 合成路线3 (W02010087117A1)
世界专利W02010087117A1公布了 ^3-?基化嗦-2-甲酯胺为起始原料通过首先通过漠 代得到6-漠-3-径基-化嗦-2-甲酯胺，然后在Ξ氯氧憐/化晚反应体系下反应得到3,6-二 氯-2-氯基化嗦中间体，该中间体进一步经过氣代反应、氯基水解、最后通过选择性水解氣 原子得到法匹拉韦目标产物。
[0007] 该合成路线和路线2基本类似，只是原硝基取代中间体替换为漠代中间体，所W和 路线2存在相同的问题。
[000引 合成路线 4(CN201110316778.X)
专利CN201110316778.X公开了 W6-漠-3-氨基化嗦-2-甲酸甲醋为起始原料，通过Boc 保护氨基后，进一步地通过氣代、脱Boc保护、重氮化水解等步骤得到法匹拉韦目标产物。
[0009] 该路线中氨基和化嗦环通过Ρ-Π 共辆作用，增大了化嗦环的电子云密度，无法通过 亲核取代反应直接取代漠原子得到氣代产物，通过氨基上Boc保护后，虽然可W减弱氨基的 供电子效应，但是Boc保护氨基仍然起着供电子的效应，因此不能使其发生极性翻转从而活 化对位漠原子反应位点，理论上仍然无法通过含氣亲核试剂直接亲核取代得到化嗦氣代产 物。我们根据该专利路线的条件进行氣代试验，经过多次尝试，均没有得到氣代产物，进一 步验证了上述理论分析的可能结果。
[0010] 合成路线 5(CN201210301602.1) 专利CN201210301602.1公开了 ^3-?基-2化嗦甲酸为起始原料经过重氮化水解、醋 化、胺醋交换、硝化、还原、重氮化氣代等一系列反应合成法匹拉韦的路线。
[0011] 该专利路线和路线1原研专利相似，主要设及Schiemann反应氨基转氣步骤中所用 的欧拉试剂(氣化氨化晚)具有强腐蚀性和毒性，且收率较低的问题；另外由于化嗦环的缺 电子效应，不利于亲电取代反应发生，故该路线中硝基取代反应需用到浓硫酸/浓硝酸等强 酸性高腐蚀性等苛刻反应条件，同样给工业化生产造成较大困难。
[0012] 合成路线 6(US2013245264A1)
专利US2013245264A1公开了一种新颖的合成法匹拉韦的合成路线，该路线采用从头合 成的方法首先二乙氧基乙酸乙醋为起始原料通过多步反应制备5-氨基-4-(2,2-二 乙氧基乙酷氨基)异恶挫-3-甲酸甲醋中间体，该中间体通过分子内环化得到5-径基异恶挫 并[4,5-b]化嗦-3-甲酸甲醋，进一步经过氯代、氣代、恶挫水解开环、氯基水解等步骤得到 法匹拉韦目标产物。
[001引该方法合成路线步骤冗长，中间体5-氣-异恶挫并[4,5-b]化嗦-3-甲酸甲醋中氣 原子活性较高，在水解过程中极易重新水解成径基，造成工艺总收率比较低。
【发明内容】
[0014]本发明的目的是克服现有技术中存在的上述不足，提供一种新颖的式（I)化合物 6-氣-3-?基-2-化嗦酷胺的合成方法。
[001引本发明实施方案如下： 一种化合物6-氣-3?基-2-化嗦酷胺的合成方法，包括如下步骤： (a) 由式(IV)化合物通过胺醋交换制备式(虹)化合物，反应式为；
(b) 由式(虹)化合物通过氣代反应制备式（Π )化合物，反应式为；
其中：取代基R为Ci-4烷氧基，X，Y为C1或化，取代基X，Y可W相同或者不相同。
[0016] 具体地取代基R可W是下列基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、下氧基、异下 氧基或叔下氧基，优选R为甲氧基或乙氧基;取代基X，Y优选同时为化。
[0017] 具体来说，步骤(b)中，所述的氣代反应，氣代试剂选自四下基氣化锭、氣化钟、氣 化飽和氣化银中的一种或几种，优选氣化钟;氣代试剂和式(虹)化合物的摩尔比为(2~6): 1，优选(3~5):1; 步骤(b)中，氣代反应溫度为80~150°C，优选80~100°C ; 步骤(b)中，所述的氣代反应，为提高氣代反应速率，需要加入相转移催化剂，所述的相 转移催化剂为四下基漠化锭； 步骤(b)中，所述的氣代反应在溶剂中进行，溶剂选自四氨巧喃、乙腊、1,4-二氧六环、 N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二甲基亚讽和2-下酬中的一种或几种，优选N，N-二 甲基甲酯胺或二甲亚讽。
[001引进一步地，由式（Π )化合物通过水解反应制得式(I)化合物，反应式为；
具体来说，所述的水解反应在碱性条件下进行，碱选自乙酸钟、乙酸钢、碳酸氨钢、碳酸 钢、碳酸钟、憐酸钟、憐酸钢、氨氧化钢或氨氧化钟，优选乙酸钢或碳酸氨钢。
[0019] 更进一步地，上述式（IV)化合物由式（V)化合物通过Sandmeyer氯代或漠代反应 得到，反应式为；
其中：取代基Χ，γ为C1或化，可W相同或者不相同。
[0020] 在本发明一个优选的实验方案中，本发明制备法匹拉韦的方法完整路线如下所 示：
本发明相对于现有合成路线的优点： 1) 合成所需的起始原料6-漠(氯)-3-氨基化嗦甲酸醋的制备方法简单，成本较低； 2) 合成路线简短，方法简单，只需四步反应即可制得关键产品； 3) 本发明各步反应条件较为溫和，避免使用强腐蚀性、高毒性的试剂，减小对环境的污 染。
【具体实施方式】
[0021] 下面通过实施例来进一步说明本发明，对于本领域的技术人员而言，不应当将下 列实施例理解为对本发明的限制，根据现有技术的教导，对其修改或改进都属于本发明的 保护范围内。
[0022] 实施例1:3,6-二漠-2-化嗦甲酸甲醋的制备 在600ml N，N-二甲基甲酯胺中，加入120g(0.52mol) 6-漠-3-氨基化嗦甲酸甲醋，181g 漠化铜(0.78mol)，室溫揽拌混合，向体系滴加90.87g(0.78mol)亚硝酸异戊醋，滴加完毕， 升溫至65°C反应2~化。反应完毕，降至室溫，加入200ml水和1L乙酸乙醋萃取，分液，有机相 依次用饱和食盐水和饱和碳酸氨钢溶液洗涂，干燥，脱色，减压蒸馈，得到150.3g褐色油状 液体，该油状物用石油酸打浆得124g类白色固体。产率:81.5%dMS:295 [M+扣 采用相同方法制备下表化合物：
'^·?^?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·^^·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?^^·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?1?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?$^>?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?·?^ ' 实施例2:3，6-二漠-2-化嗦酷胺的制备 在850ml甲醇中，加入85g(0.29mo 1) 3，6-二漠-2-化嗦甲酸甲醋，加入1.化氨水，室溫 揽拌反应2~化。过滤，滤饼用甲醇淋洗，烘干得75g淡黄色固体。收率:92%dMS : 280 [M+扣 采用相同方法制备下表化合物：
实施例3:3,6-二氣-2-化嗦酷胺的制备方法1 在50ml二甲基亚讽中，加入5g( 17.8mmol) 3，6-二漠-2-化嗦酷胺，6.2g( 106.8mmol)氣 化钟，1.2g(3.56mmol)四下基漠化锭，升溫至150°C反应化。反应完毕，降至室溫，加入50ml 水和150ml乙酸乙醋萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涂，干燥，脱色，减压浓缩得到油状 粗品产物，用异丙醇重结晶得1.2g淡黄色目标产物。产率:43%dMS: 160 [M+扣 实施例4:3，6-二氣-2-化嗦酷胺的制备方法2 在80ml N，N-二甲基甲酯胺中，加入8g(41.7mmol) 3,6-二氯-2-化嗦酷胺，14.3g (94.2mmo 1)氣化飽，2.7g (8.3mmo 1)四下基漠化锭,升溫至80 °C反应化。反应完毕，降至室 溫，加入80ml水和240ml乙酸乙醋萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涂，干燥，脱色，减压浓 缩得到油状粗品产物，用异丙醇重结晶得2. Ig淡黄色目标产物。产率:32%。
[0023] 实施例5:3，6-二氣-2-化嗦酷胺的制备方法3 在100ml二甲基亚讽中，加入10g(42.3mmol) 6-漠-3-氯-2-化嗦酷胺，9.8g (169.21111]1〇1)氣化钟，2.7肖(8.51111]1〇1)四下基漠化锭,升溫至100"€反应化。反应完毕，降至室 溫，加入100ml水和300ml乙酸乙醋萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涂，干燥，脱色，减压 浓缩得到油状粗品产物，用异丙醇重结晶得2.7g淡黄色目标产物。产率:40%。
[0024] 实施例6:3，6-二氣-2-化嗦酷胺的制备方法4 在50ml二甲基亚讽中，加入5g(17.8mmol) 3,6-二漠-2-化嗦酷胺，18.6邑口1.2111111〇1)四 下基氣化锭，升溫至120°C反应化。反应完毕，降至室溫，加入50ml水和150ml乙酸乙醋萃取， 分液，有机相用饱和食盐水洗涂，干燥，脱色，减压浓缩得到油状粗品产物，用异丙醇重结晶 得0.8g淡黄色目标产物。产率:30%。
[0025] 实施例7:3，6-二氣-2-化嗦酷胺的制备方法5 在100ml二甲基亚讽中，加入10g(42.3mmol) 6-漠-3-氯-2-化嗦酷胺，16g (126.9mmo 1)氣化银，2.7g (8.5mmo 1)四下基漠化锭,升溫至100 °C反应4h。反应完毕，降至室 溫，加入100ml水和300ml乙酸乙醋萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涂，干燥，脱色，减压 浓缩得到油状粗品产物，用异丙醇重结晶得2.8g淡黄色目标产物。产率:42%。
[00%]实施例8:6-氣-3-径基-2-化嗦酷胺的制备方法1 在25ml水和25ml 1，4-二氧六环混合溶剂中加入5g( 31.4mmol) 3，6-二氣-2-化嗦酷胺 和5.1g(62.8mmol)乙酸钢，升溫至60°C反应化。将反应液加到50ml水中，加2 mol/L盐酸调 至抑2.5,用乙酸乙醋萃取，分液，干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，得淡黄色固体产物，用 乙醇重结晶得2.9g淡黄色目标产物。产率:60%dMS: 158 [M+扣 lHNMR(400MHz，CDCl3)，ppm:5.6~7.9(m，2H，NH2)，8.30(dJ=6.2Hz，lH) 实施例9:6-氣-3-?基-2-化嗦酷胺的制备方法2 在80ml水和80ml二甲基亚讽混合溶剂中加入8g(50.3mmol)3，6-二氣-2-化嗦酷胺和 8.4g(100.6mmol)碳酸氨钢，升溫至80°C反应地。将反应液加到80ml水中，加2 mol/L盐酸 调至抑2.5,用乙酸乙醋萃取，分液，干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，得淡黄色固体产物， 用乙醇重结晶得4. Ig淡黄色目标产物。产率:52%。
【主权项】
1. 一种6-氣-3-?基-2-化嗦酷胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (a) 由式(IV)化合物通过胺醋交换制备式(虹)化合物，反应式为：(b) 由式(虹)化合物通过氣代反应制备式（Π )化合物，反应式为：其中：取代基R为Ci-4烷氧基，X，Y为C1或化，取代基X，Y可W相同或者不相同。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:取代基R为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异 丙氧基、下氧基、异下氧基或叔下氧基，优选R为甲氧基或乙氧基;取代基X，Y优选同时为化。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(b)中所述的氣代反应，氣代试剂 选自四下基氣化锭、氣化钟、氣化飽或氣化银;氣代试剂和式（虹）化合物的摩尔比为（2~ 6):1，优选(3 ~5):1。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(b)中氣代反应溫度为80~150 °C，优选80~100°C。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(b)中氣代反应，加入相转移催化 剂，所述的相转移催化剂为四下基漠化锭。6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤(b)中，所述的氣代反应在溶剂中 进行，溶剂选自四氨巧喃、乙腊、1,4-二氧六环、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二 甲亚讽和2-下酬中的一种或几种。7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：溶剂为N，N-二甲基甲酯胺或二甲亚 讽。8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：由式（Π )化合物通过水解反应制得式 (I)化合物，反应式为；9. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于:所述的水解反应在碱性条件下进行， 碱选自乙酸钟、乙酸钢、碳酸氨钢、碳酸钢、碳酸钟、憐酸钟、憐酸钢、氨氧化钢或氨氧化钟， 优选乙酸钢或碳酸氨钢。10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:式(IV)化合物由式（V)化合物通过 桑德迈尔反应(5日]1血日7日1〇氯代或漠代反应得到，反应式为；其中：取代基Χ，Υ为C1或化，可W相同或者不相同。
【文档编号】C07D241/24GK106083745SQ201610666191
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月15日 公开号201610666191.4, CN 106083745 A, CN 106083745A, CN 201610666191, CN-A-106083745, CN106083745 A, CN106083745A, CN201610666191, CN201610666191.4
【发明人】张志强, 甄宜战, 于阳, 赵巧丽
【申请人】山东百诺医药股份有限公司