一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物的合成的技术领域。本发明的技术方案要点为：一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物，包括1?胸腺嘧啶?L?丙氨酸、1?胞嘧啶? L?丙氨酸和1?尿嘧啶?L?丙氨酸，对应的化学结构式分别为、和。本发明还具体公开了该1?胸腺嘧啶?L?丙氨酸、1?胞嘧啶? L?丙氨酸和1?尿嘧啶?L?丙氨酸的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明合成的嘧啶类丙氨酸衍生物结构形式新颖，与其它的嘧啶类氨基酸衍生物相比，取代位置与结构均有不同，且其产物产率较高，合成产率均在40%以上。
【专利说明】
-种可用于肿瘤治疗的略暗类丙氨酸衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
[0001] 本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体设及一种可用于肿瘤治疗的喀晚类 丙氨酸衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤一直是危害人类健康的最重要问题之一。目前，世界上大约有的人患癌 症，并且有1/4的人死于癌症，因此肿瘤的防治工作一直是医药研究领域的重点。当前最常 用的治疗方法是放疗、化疗，但运些方法存在严重的弊端，放疗和化疗对致病细胞的选择性 不高，在杀伤致病细胞的同时，对正常细胞也存在很大的威胁。并且如果用外科手术方法， 费用高且对生命体本身具有伤害性，可能引发很多复杂的并发症。为了减少在肿瘤治疗过 程中对生命体带来的危害，抗肿瘤药物的研发与研制一直是现代生物医药领域的研究要 点。随着科技的发展，抗肿瘤药物的发展也表现出"药物使用从单一到联合、ADC类药物、免 疫治疗类祀向药物、基因治疗"4大趋势。所W，研制选择性更高、对癌症治疗更有效、无毒无 创伤的肿瘤特效药物是国际医药领域的重要研究方向。
[0003] 专利申请号为CN201010158916.1的专利披露了一类喀晚并环衍生物，其结构式 为
其中Ri为未被取代或被1-5个取代基V取代的苯基Ci-6烷基，所述取代基V独立地选自面 素原子、氛基、氛基Cl-6烷基、〔2-6烘基、Cl-6烷基、面代Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、面代Cl-6烷氧基、 簇基、簇基Cl-6烷基、径基、径基Cl-6烷基、氨基、氨基Cl-6烷基、Cl-6烷基胺基、二（Cl-6烷基） 胺基、氨基甲酯基、Cl-6烷基胺基幾基或Cl-6烷基胺基横酷基;R2为氨原子、面素原子、氯基、 氨基、径基、C3-6环烷基或未被取代或被面素原子、径基、氨基、簇基、氯基、氨基甲酯基或氨 基横酷基取代的Cl-6烷基或Cl-6烷氧基;R3选自Cl-6烷基;Q为未被取代或被1-5个取代基W取 代的4-7元饱和或不饱和的含有一个氮原子的杂环基，所述取代基W独立地选自面素原子、 氨基、Cl-6烷基或Cl-6烷基胺基。
[0004] 专利申请号为CN99816278.7的专利披露了如下所示结构的喀晚衍生物，其结构式 为：
基中Rl选自氨气、Cl-6烷基、苄基、2-苯基乙基、C3-5链締基、N-苯二酷亚氨基-Cl-4烷基、 C3-5链烘基或C3-6烷基;RX选自面素、径基、硝基、氨基、氯基、琉基、簇基、氨横酷、甲酯胺基、 脈基或氨基甲酯基或其它含碳原子基团等;Qi、Q2独立选自芳基、5-或6-元单环部分和9或 10-元双环杂环部分。
[0005] 专利申请号为CN96195500.7的专利披露了如下式所示的喀晚核酸衍生物，
其中Ri表示芳基，R2表示低级烷基，R3表示衍生自氨基酸的酷基，R4表示氨原子或氣院 子，*表示其所指的碳原子构型是(S)或(R)。
[0006] 然而上述喀晚类氨基酸衍生物的合成一定程度上存在工艺复杂和收率较低(一般 为10%-30%)的缺点。
【发明内容】
[0007] 本发明解决的技术问题是提供了一种可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物及 其制备方，该喀晚类丙氨酸衍生物能够用于制备治疗肿瘤的药物，喀晚类丙氨酸衍生物是 一种与DNA和RNA相似的化学物质，可进行人工合成，用W进行生物学研究或医学治疗。
[000引本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可用于肿瘤治疗的喀晚类丙 氨酸衍生物，其特征在于包括1-胸腺喀晚-1^-丙氨酸、1-胞喀晚A-丙氨酸和1-尿喀晚丙 氨酸，对应的化学结构式分别为
[0009]本发明所述的可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于1- 胸腺喀晚-k丙氨酸的具体合成步骤为： (1)导入氨基保护基的心丝氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被亲核试剂 取代，同时与径基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内 醋； (2) 在有机碱催化剂的作用下，步骤(1)所得产物N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内醋与 胸腺喀晚化合反应生成胸腺喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 将步骤(2)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。
[0010] 进一步优选，步骤（1)中的氨基保护基为卞氧幾基(饥Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步骤 (2)中的有机碱催化剂为1，8-二氮杂二环(5，4，0)-7-締(D脚)或四甲基脈(TMG)。
[0011] 本发明所述的可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于1- 胞喀晚丙氨酸的具体合成步骤为： (1) 导入氨基保护基的心丝氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被亲核试剂 取代，同时与径基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内 醋； (2) 将氨化钢加入到胞喀晚的有机溶液中，所得悬液于(TC静置后加入氨基保护试剂， 然后用盐酸溶液中和，产生的固体产物经过滤，洗涂，干燥得到导入氨基保护基的胞喀晚化 合物单体； (3) 在有机碱催化剂的作用下，步骤(2)所得产物与N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内醋 化合反应生成胞喀晚的丙氨酸衍生物； (4) 将步骤(3)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涂，干燥得到1-胞喀晚丙 氨酸。
[0012] 进一步优选，步骤（1)中的氨基保护基为卞氧幾基(饥Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步骤 (2)中溶解胞喀晚的有机溶剂为二甲基甲酯胺、四氨巧喃或二甲基亚讽，步骤(2)中的氨基 保护试剂为氯甲酸节醋、氯甲酸-9-巧基甲醋、氯甲酸締丙醋、Ν-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧幾氧 基]班巧酷亚胺或氯甲酸-2,2,2-Ξ氯乙醋，步骤(3)中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环 (5,4,0)-7-締(D脚)或四甲基脈(TMG)。
[0013] 本发明所述的可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于1- 尿喀晚丙氨酸的具体合成步骤为： (1) 导入氨基保护基的心丝氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被亲核试剂 取代，同时与径基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内 醋； (2) 在有机碱催化剂的作用下，步骤(1)所得产物N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内醋与 尿喀晚化合反应生成尿喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 将步骤(2)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。
[0014] 进一步优选，步骤（1)中的氨基保护基为卞氧幾基(饥Z)、叔下氧幾基(Boc)、巧甲 氧基(Fmoc)、締丙氧幾基(Alloc)、S甲基娃乙氧幾基（Teoc)、甲氧幾基或乙氧幾基，步骤 (2)中的有机碱催化剂为1，8-二氮杂二环(5，4，0)-7-締(D脚)或四甲基脈(TMG)。
[0015] 本发明所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物，其特征在于该药物组合物由上述喀 晚类丙氨酸衍生物或其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐和可药用辅料组成。
[0016] 本发明所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0017] 本发明合成的喀晚类丙氨酸衍生物结构形式新颖，与其它的喀晚类氨基酸衍生物 相比，取代位置与结构均有不同，且其产物产率较高，合成产率均在40%W上。
【具体实施方式】
[0018] W下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于W下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0019]实施例1 合成1 -胸腺喀晚-L-丙氨酸的具体反应步骤包括： 步骤1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内醋2:将无水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)与Ξ苯基憐(Ph3P) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并揽拌超过lOmin。由此得到的产物溶液再揽拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k丝氨酸 巧g，24.36mmol)中逐滴加入上述四氨巧喃的混合溶液(25mL)，揽拌超过20min。得到的溶液 在-78°C条件下揽拌20min，再在常溫条件下进一步揽拌2.化。用层析柱(体积比为3:1的正 已烧/乙酸乙醋）除去溶剂纯化粗制品，最后从乙酸乙醋/正已烧中重结晶进一步纯化得到 白色固体化合物2( 2.4g，产率53%)。
[0020] 步骤2)合成N-Boc-β-α-胸腺喀晚）-^丙氨酸3:在氣气气氛下将二氮杂二环 (0811)(0.58邑，3.8111111〇1)加入到胸腺喀晚5(1.31邑，5.：34111111〇1)的无水二甲基甲酯胺（01尸） 巧血)溶液中。在上述二甲基甲酯胺的混合溶液中加入N-(叔-下氧幾基l)-k丝氨酸-丙醋2 (0.5邑，2.67111111〇1)并在15111111内使其溶解。得到产物再在室溫下揽拌反应化，真空条件中除 去二甲基甲酯胺，用层析柱(洗提液:一氧化二碳(DCM)/甲醇(MeOH)/乙酸(Ac0H)=9:l:0.1) 纯化粗制品得到白色固体化合物3 (0.34g，产率40%)。
[0021] 步骤3)合成1-胸腺喀晚-1^-丙氨酸4 :化合物3(0.3g，0.9mmol)加入到Ξ氣乙酸 (TFA)/二氯甲烧(C出C12)/苯甲硫酸(thioani so 1 e )体积比为50:50:0. U 5血)的混合溶液中 揽拌化。反应完成后，在真空中除去溶剂，在盐酸的乙酸溶液中析出产物。由此产生的固体 被过滤和用乙酸洗涂W获得白色固体1 -胸腺喀晚-k丙氨酸4( 0.12g，产率60%)。
[0022] 1-胸腺喀晚-k丙氨酸单体的合成路线如下：
实施例2 合成1-胞喀晚A-丙氨酸的具体反应步骤包括： 步骤1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内醋2:将无水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)与Ξ苯基憐(PhsP) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并揽拌超过lOmin。由此得到的产物溶液再揽拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k丝氨酸 巧g，24.36mmol)中逐滴加入上述四氨巧喃的混合溶液(25mL)，揽拌超过20min。得到的溶液 在-78°C条件下揽拌20min。再在常溫条件下进一步揽拌2.化。用层析柱(体积比为3:1的正 已烧/乙酸乙醋）除去溶剂纯化粗制品，最后从乙酸乙醋/正已烧中重结晶进一步纯化得到 白色固体化合物2( 2.4g，产率53%)。
[0023] 步骤2)合成N-CBZ-胞喀晚6:在氨化钢(化H)(60%分散在油中，1.35g，33.8mmol)溶 液中加入胞喀晚5(2g，8.2mmo 1)的二甲基甲酯胺(DMp·)溶液。悬浮液在0 °C下揽拌45min，用 氯甲酸节醋(C10)2化）（50.7mL，355mmo 1)滴加上述二甲基甲酯胺的混合溶液超过化。所得 溶液在室溫下揽拌16h。由此产生的黄色溶液倒入冰水中，用盐酸溶液中和。经过滤得到固 体产物，经水和乙酸洗涂，干燥后得到白色粉末状固体化合物6( 1.5g，产率75%)。
[0024] 步骤3)合成N-叔下氧幾-β-(Ν4-节氧幾基-1-胞喀晚）A-丙氨酸3:在氣气气氛下 将二氮杂二环(DBU)(0.48g，3. lOmmol)添加到N-CBZ-胞喀晚6( 1.07g，4.37mmol)的二甲基 甲酯胺(4mL)悬浮液中。在15miη内向上述二甲基甲酯胺的混合溶液中加入溶于二甲基甲酯 胺（4mL)的Ν-(叔-下氧幾基l)-レ丝氨酸-内醋2(0.41旨，2.18111111〇1)。在室溫下揽拌反应化 后，在真空条件下除去二甲基甲酯胺，所得粗产物用硅胶层析柱纯化(洗脱液:DCM/MeOH/ AcOH =9:1:0.1)得到固体化合物3巧OOmg，产率53%)。
[00巧]步骤4)合成1-胞喀晚-1^-丙氨酸4:化合物3(0.53旨，1.23111111〇1)加入到^氣乙酸 (TFA) (34mmo 1)的苯甲硫酸(6mmo 1)溶液中揽拌化。反应完成后，在产品中加入盐酸溶液沉 淀并在真空中除去溶剂。由此产生的固体经过滤并用乙酸洗涂W获得白色固体产物1-胞喀 晚-k丙氨酸4(0. llg，产率45%)。
[00%] 1-胞喀晚丙氨酸单体的合成路线如下：
实施例3 合成1-尿喀晚-L-丙氨酸的具体反应步骤包括： 步骤1)合成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内醋2:将无水四氨巧喃(THFKlOOmL)逐滴 加入到偶氮二乙酸乙醋（3.8mL，24.22mmo 1)与Ξ苯基憐(Ph3P) (6.3g，24. OOmmo 1)的溶液物 中，并揽拌超过lOmin。由此得到的产物溶液再揽拌lOmin。在N-(叔-下氧幾基l)-k丝氨酸 (5邑，24.361111]1〇1)中逐滴加入上述四氨巧喃混合溶液（251]1〇，揽拌超过2〇1]1；[]1。得到的溶液 在-78°C条件下揽拌20min。再在常溫条件下进一步揽拌2.化。用层析柱(体积比为3:1的正 己烧/乙酸乙醋）除去溶剂纯化粗制品。最后从乙酸乙醋/正己烧中重结晶进一步纯化得到 白色固体化合物2( 2.4g，产率53%)。
[0027] 步骤2)合成N-Boc-β-α-尿喀晚)-k丙氨酸3:在氣气气氛下将二氮杂二环(DBU) (0.58g，3.8mmo 1)添加到尿喀晚5 (0.50g，2.67mmo 1)的悬浮液中。在上述二甲基甲酯胺的混 合溶液中加入N-(叔-下氧幾基丝氨酸-丙醋2(0.5g，2.67mmol)并在15min内使其溶 解。得到产物再在室溫下揽拌反应化，真空条件中除去二甲基甲酯胺，用层析柱(洗提液:一 氧化二碳（DCM)/甲醇（MeOH)/乙酸（Ac0H)=9:l:0.1)纯化粗制品得到白色固体化合物3 (0.34g，产率 42%)。
[002引步骤3)合成1-尿喀晚-1^-丙氨酸4:化合物3(0.33邑，0.1111111101)加入到^氣乙酸 (了尸4)/二氯甲烧(邸2(：12)/苯甲硫酸(地10曰1113016)体积比为50:50:0.1(6血)的溶液中揽拌 2h。反应完成后，在真空中除去溶剂，在盐酸的乙酸溶液中析出产物。由此产生的固体被过 滤和用乙酸洗涂W获得白色固体1 -尿喀晚丙氨酸4( 0.11 g，产率50%)。
[0029] 1-尿喀晚丙氨酸单体的合成路线如下：
W上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在 不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，运些变化和改进均落入本发 明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物，其特征在于包括1-胸腺喀晚丙氨 酸、1-胞喀晚A-丙氨酸和1-尿喀晚丙氨酸，对应的化学结构式分别为2. -种权利要求1所述的可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于1-胸腺喀晚-k丙氨酸的具体合成步骤为： (1) 导入氨基保护基的心丝氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被亲核试剂 取代，同时与径基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内 醋； (2) 在有机碱催化剂的作用下，步骤（1)所得产物N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内醋与 胸腺喀晚化合反应生成胸腺喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 将步骤(2)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。3. 根据权利要求2所述的可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:步骤（1)中的氨基保护基为卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步骤(2)中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7- 締或四甲基脈。4. 一种权利要求1所述的可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于1-胞喀晚丙氨酸的具体合成步骤为： (1) 导入氨基保护基的心丝氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被亲核试剂 取代，同时与径基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内 醋； (2) 将氨化钢加入到胞喀晚的有机溶液中，所得悬液于(TC静置后加入氨基保护试剂， 然后用盐酸溶液中和，产生的固体产物经过滤，洗涂，干燥得到导入氨基保护基的胞喀晚化 合物单体； (3) 在有机碱催化剂的作用下，步骤(2)所得产物与N-(叔-下氧幾基l)-k丝氨酸-内醋 化合反应生成胞喀晚的丙氨酸衍生物； (4) 将步骤(3)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涂，干燥得到1-胞喀晚-1^-丙 氨酸。5. 根据权利要求4所述的可用于肿瘤治疗的嚷岭类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:步骤（1)中的氨基保护基为卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步骤(2)中溶解胞喀晚的有机溶剂为二甲基甲酯胺、四氨 巧喃或二甲基亚讽，步骤(2)中的氨基保护试剂为氯甲酸节醋、氯甲酸-9-巧基甲醋、氯甲酸 締丙醋、Ν-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧幾氧基]班巧酷亚胺或氯甲酸-2,2,2-Ξ氯乙醋，步骤(3) 中的有机碱催化剂为1，8-二氮杂二环(5，4，0) -7-締或四甲基脈。6. -种权利要求1所述的可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于1-尿喀晚丙氨酸的具体合成步骤为： (1) 导入氨基保护基的心丝氨酸在偶氮二簇酸二乙醋和Ξ苯基麟的作用下被亲核试剂 取代，同时与径基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内 醋； (2) 在有机碱催化剂的作用下，步骤（1)所得产物N-(叔-下氧幾基1)A-丝氨酸-内醋与 尿喀晚化合反应生成尿喀晚的丙氨酸衍生物； (3) 将步骤(2)反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涂，干燥得到1-胸腺喀晚-L- 丙氨酸。7. 根据权利要求6所述的可用于肿瘤治疗的喀晚类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征 在于:步骤（1)中的氨基保护基为卞氧幾基、叔下氧幾基、巧甲氧基、締丙氧幾基、Ξ甲基娃 乙氧幾基、甲氧幾基或乙氧幾基，步骤(2)中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7- 締或四甲基脈。8. -种可用于肿瘤治疗的药物组合物，其特征在于该药物组合物由权利要求1所述的 喀晚类丙氨酸衍生物或其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐和可药用辅料组成。9. 权利要求8所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】C07D239/54GK106083737SQ201610411429
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日 公开号201610411429.9, CN 106083737 A, CN 106083737A, CN 201610411429, CN-A-106083737, CN106083737 A, CN106083737A, CN201610411429, CN201610411429.9
【发明人】徐霆, 赵茜怡, 张全义, 孟竺, 杨刚刚, 吕中原, 史世会, 王绪洋, 徐存拴
【申请人】河南师范大学, 河南新乡华星药厂