一种吡咯类胃酸分泌和抑制剂化合物盐的制备
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物技术领域，具体涉及5- (2-氟苯基）-N-甲基-1- (3-吡啶 基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨无机酸盐或有机酸盐以及水溶性、稳定性及相应盐的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 胃酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，是指一类由于胃酸分泌 过多，或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病的总称，常见的有胃食管反流病，消化性 溃疡、卓-艾综合征及非留体类抗炎药物引起的消化系统疾病。PPI是目前抑酸作用最强 的一类药物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。由于PPI存在着夜间酸反跳现 象，从而影响治疗效果。钾离子竞争型酸阻滞剂（P-CAB)类药物的出现很好地解决了这一 问题，通过竞争型抑制剂质子栗（H +，ATPase)中的K+而起作用，临床上可明显减少夜间酸反 跳的发生，此类药物包括：ΤΑΚ438、瑞伐拉赞（Revaprazan)等。
[0003] TAK438 (5- (2-氟苯基）-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨富 马酸盐）是武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB)，体外实验研究表明该 化合物抑制剂质子栗（H+，ATPase)的能力是兰索拉唑的400倍，可有效抑制胃酸分泌，具有 持续时间长的优点，但该化合物的水溶性差，动物口服生物利用度仅10%，限制了该化合物 发挥其抑酸和治疗胃酸相关性疾病的作用。
[0004] 附图概述 图1:本发明5- (2-氟苯基）-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋 酸盐XRH)谱图。
[0005] 图2 :本发明5- (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲氨 醋酸盐DSC谱图。
[0006] 图3 :本发明5- (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲氨 醋酸盐IR谱图。
[0007] 图4 :本发明5- (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基MH-吡咯-3-甲氨 醋酸盐TG谱图。
【发明内容】
[0008] 本发明目的在于，克服现有技术的不足，提供了水溶性与稳定性较好的5- (2-氟 苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲氨醋酸盐和5- (2-氟苯基)-N-甲 基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲氨硫酸盐，并对5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡 啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐生物活性进行了测定，为以后的剂型研究提供了支 持，从而更有效的治疗胃酸相关性疾病，满足不同的临床用药需求。
[0009] 本发明的技术方案为：公布了具有下列通式的5- (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡 啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨有机酸盐或无机酸盐。
[0010]
is式中η为1或1/2，HA为有机酸或无机酸 其所述的有机酸为：甲磺酸、醋酸、磷酸、硫酸、L-苹果酸、枸橼酸、盐酸。
[0011] 本发明提供上述有机酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤： 方法一(酸为液体盐酸除外）：将5- (2-氟苯基）-N_甲基-1- (3-吡啶基磺酰 基MH-吡咯-3-甲氨与乙酸乙酯、并在搅拌下溶解(一般每克游离胺用4-8 mL)，在室温下 (10-25°C )，将相应的酸(游离胺与相应的酸的摩尔比为1:1. 05)滴加到反应体系中，加入异 丙醇(一般每克游离胺用3-5 mL)，并在该温度下搅拌30分钟，后将体系温度降至3-6°C，搅 拌搅拌30分钟，后将所得固体过滤，固体用乙酸乙酯洗2次(一般每克游离胺用5-6 mL)，并 将得到的固体在真空烘箱中干燥（45°C) 4小时，即制得相关的有机酸盐。
[0012] 方法二(酸为固体）：将5- (2-氟苯基）-N-甲级-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡 咯-3-甲氨与乙酸乙酯、异丙醇混合，并在搅拌下溶解(一般每克游离胺用4-8 mL)，在室 温下（10-25Γ)，将相应的酸溶解于乙醇中（一般每克游离胺用3-5 mL，游离胺与相应的酸 的摩尔比为1:1. 05)，滴加到反应体系中，并在该温度下搅拌30分钟，后将体系温度降至 3-6°C，搅拌搅拌30分钟，后将所得固体过滤，固体用乙酸乙酯洗2次(一般每克游离胺用 5-6 mL)，并将得到的固体在真空烘箱中干燥（45°C) 4小时，即制得相关的有机酸盐。
[0013] 方法三(盐酸盐的制备):将5-(2-氟苯基)-N_甲级-1-(3-吡啶基璜酰基)-1Η-吡 咯-3-甲氨与乙酸乙酯、异丙醇混合(一般每克游离胺用乙酸乙酯3 mL，异丙醇3 mL)，在 室温下（10-25Γ )搅拌溶解，后将体系温度降至3-6°C，并通入干燥过的氯化氢气体，并在 该稳定先搅拌2小时，后将所得固体过滤，固体用乙酸乙酯洗2次(一般每克游离胺用5-6 mL)，并将得到的固体在真空烘箱中干燥（45°C) 4小时. 本发明做了相应有相应盐的水溶性考察，具体内容有： 水溶性(按中国药典要求做)，具体操作：称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，至 于25°C±2°C-定容量的溶剂中，每隔5 min强力振摇30 s，观察30 min内的溶解情况，如 无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。溶解性参考以下标准： 极易溶解 系指溶质1 g(mL)能在溶剂不到1 mL中溶解； 易溶 系指溶质1 g(mL)能在溶剂1~不到10 mL中溶解； 溶解 系指溶质1 g(mL)能在溶剂10~不到30 mL中溶解； 略溶 系指溶质1 g(mL)能在溶剂30~不到100 mL中溶解 微溶 系指溶质1 g(mL)能在溶剂100~不到1000 mL中溶解； 极微溶解 系指溶质1 g(mL)能在溶剂1000~不到10000 mL中溶解； 几乎不溶或不溶系指溶质1 g(mL)在溶剂10000 mL中不能完全溶解。
[0014] 本发明的部分盐类化合物与TAK438在水中的溶解度对比表1所示：
表1.部分盐化合物与TAK438在水中的溶解度
本发明化合物的稳定性考察实验 1.影响因素实验：将其中5 - (2-氟苯基）-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡 咯-3-甲氨醋酸盐、5 - (2-氟苯基）-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨 硫酸盐、5 - (2-氟苯基）-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨甲磺酸盐分 别进行影响因素实验： 高温（40°C )、高温（60°C )分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究(颜色、 溶解度)，用高效液相色谱仪检测有关物质与含量。
[0015] 高湿（75%RH)、高湿（92. 5% RH)分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行 研究(颜色、溶解度)，用高效液相色谱仪检测关物质与含量。
[0016] 光照（4500 lx)分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究(颜色、溶解 度)，用高效液相色谱仪检测关物质与含量。
[0017] 2.加速实验（40°C，75%RH):分别在第1个月、第3个月、第6个月取样，对化合物 性状进行研究(颜色、溶解度)，用高效液相色谱仪检测关物质与含量。
[0018] 通过相关的稳定性的考察发现：5 - (2-氟苯基）-N_甲基-1- (3-吡啶基磺酰 基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐、5 - (2-氟苯基）-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡 咯-3-甲氨硫酸盐稳定性较好，可以作为进一步研究的化合物。
[0019] 5 - (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型 研究。
[0020] 将不同批次制得的5 - (2-氟苯基）-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡 咯-3-甲氨醋酸盐进行粉末X射线衍射，得到该化合物的晶型结构，测试条件：40kv 40mA 狭缝：1.0/1.0/附/0.1步长：0.02。靶型：〇11^即6:3.00-40.00 068 8。3111^^6:10.00 Deg/min〇
[0021] 扫描范围在2Θ区间自3°至40°，获自确定的X-射线衍射图谱的晶格平面间 隔d，下列数值为误差范围为±0.1的平均值： 5. 62、6. 20、7. 62、8. 80、10. 05、11. 01、11. 50、12. 90、14. 07、14. 89、16. 15、16. 52、 16. 79、17· 48、17· 79、18· 59、19· 15、19· 73、20· 18、20· 73、21· 40、21· 78、22· 65、24· 05、 24. 28 X-射线衍射图谱中最强烈的反射显示下列晶格平面间隔： 2 θ [° ] :6· 20、7· 62、8·