新的胃促胰酶抑制剂的制作方法

专利名称：新的胃促胰酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新的化合物，制备化合物的方法，其组合物，中间体及衍生物，以 及用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。更具体来说，本发明化合物是用于治 疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
背景技术：
丝氨酸蛋白酶代表很广的一类蛋白酶解酶，其参与生理过程例如凝血、补体激活、 吞噬作用和受损细胞组织的更新。人胃促胰酶(chymase) (EC. 3. 4. 21. 39)是一种葡糖基化 单体胰凝乳蛋白酶类丝氨酸蛋白酶(MW = 30kDa)，其主要位于肥大细胞分泌颗粒中。据信 胃促胰酶具有很多功能，包括细胞外基质蛋白酶的降解、血管紧张素I裂解成血管紧张素 II (除了在大鼠中)，以及基质蛋白酶和细胞因子的激活。内源性地，胃促胰酶通过serpin α 1-抗胰凝乳蛋白酶和α 1-蛋白酶调控。虽然胃促胰酶的精确病生理作用尚未确定，但是据表明胃促胰酶涉及微血管渗 漏、嗜中性白细胞聚集、刺激粘液分泌以及细胞因子的调节。强效的胃促胰酶选择性抑制剂 可能参与肥大细胞介导的疾病例如哮喘、肺炎症和慢性阻塞性肺病(COPD)。因为胃促胰酶 可能在心脏和血管壁血管紧张素II的产生中起作用，抑制剂可具有作为血管壁损伤和炎 症(动脉粥样硬化/再狭窄)以及心脏肥大的抗高血压治疗剂的潜在用途。因此，胃促胰 酶的小分子抑制剂可能是有用的治疗剂。Beers 等人的 US 专利 5，508，273 和 Bioorganic & Med. Chem. Lett.，1995，5 (16)， 1801-1806描述了用于治疗骨消耗疾病的膦酸化合物。特别是，已描述了下式所示的用作骨 破坏酸磷酸酶抑制剂的1-萘基甲基膦酸衍生物 因此，本发明的目的是提供膦酸和次膦酸化合物，所述化合物是丝氨酸蛋白醇抑 制剂，特别是胃促胰酶抑制剂，可用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症。本发明的另一 个目的是提供制备膦酸或次膦酸化合物的方法，其组合物，中间体及衍生物。本发明的另一 个目的是提供治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。

发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐

式(ι)其中R1选自氢和Ch烷基；
选自芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基、当η是0并且R2或R3当中有一个是苯基时的环丙基和苯并稠合的环烷基，并且环A任选被R2和R3取代；R2是1-2个独立地选自下列的取代基烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、甲氧基、C2_6 烷氧基、CV6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH (CV6)烷基、_N和_6) 二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳 氧基、卤素、羟基和硝基；此外，当环A是杂芳基或苯并稠合的杂环基时，R2任选是氧代基； 并且其中R2的任何含有芳基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代烷基、CV6 烷氧基、C2_6链烯基、C1^6烷硫基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N(CV6) 二烷基、芳基、杂芳基、芳氧 基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；并且其中R2的任何上述含有CV6烷基或C2_6烷氧基的取代基任选被独立地选自下 列的取代基取代-NR"R12、芳基、杂芳基、1-3个卤素和羟基；其中R11和R12独立地为氢；任 选被羟基、芳基、"C( = 烷氧基或-NR15R16取代的Cp6烷基；或芳基；R15和R16是独立地选自氢、C1^6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；R3是1-3个独立地选自下列的取代基烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、 CV6 烷硫基、-OCF3、-OCH2 (C2_6)链烯基、-NH2、-NH(CV6)烷基、"N(C1^6) 二烷基、-NHC ( = 0) Cy,-N(C1^6 烷基)C( = 0)Cy、-(NC( = 0))2NH2、_C( = 0)C1^4 烷氧基、-C( = 0)NR17R18^-C(= 0) NH 环烷基、-C ( = 0) N 和_6 烷基)环烷基、-C ( = 0)NHCy、-C( = 0) Nd6 烷基)Cy、-C (= 0) Cy,-OC ( = 0) C1^6 烷基、-OC ( = 0) NR19R20,-C ( = 0)0 芳基、-C ( = 0) 0 杂芳基、-CO2H、脲 基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳氧基和芳氧基；其中R3的任何上述含有Cp6烷基或CV6烷氧基的取代基任选被1-3个独立地选 自下列的取代基取代-NR21R22、-NH(环烷基)、-N(C1^6烷基)(环烷基)、-NHCy、-N(C1^6烷 基)Cy、芳基、杂芳基、羟基、卤素、-C( = 0)NR23R24、-OC( = 0)NR25R26, _C( = 0)0^ 烷氧基 和-C( = 0)Cy ；其中所述R17、R18、R19、R2°、R21、R22、R23、R24、R25、R26 是独立地选自氢、C^6 烷基和芳基 的取代基，其中CV6烷基任选被下列基团取代羟基、芳基、-C( = OKh烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6 烷基)或-N(Ch6) 二烷基；并且R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24以及R25和R26任选 与它们所连接的原子一起形成5-7元环；Cy是杂环基，所述杂环基任选被选自下列的取代基取代而_6烷基、Cp6烷基C(= ο) CV6 烷基、-C1^6 烷基 c (= ο) CV6 烷氧基、CV6 烷基 c ( = ο)芳基、-C ( = ο) (CV6)烷基、-C (= 0) (CV6)烷氧基、-c( = 0)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代烷基、CV6烷氧基、 CV6烷硫基、卤素、羟基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6烷基)和-N(Cp6) 二烷基；并且其中杂环基任选被芳基、 1-3个卤素原子或1-3个氧代基取代基取代；并且杂环基任选与所述Cy螺稠合；并且其中R3的Cp6链烯基和Cp6炔基取代基任选被芳基或-C ( = 0) NR27R28取代； 其中所述R27和R28独立地为氢；任选被羟基、芳基、_C( = OKh烷氧基、NH2JHd6烷基) 或-N(CV6) 二烷基取代的Cp6烷基；或芳基；并且R27和R28任选与它们所连接的原子一起形 成5-7元环；其中R3的芳基、杂芳基和环烷基取代基任选被1-3个独立地选自R14的取代基取 代；其中R14独立地为氢、Cp6烷基、Cp6烷氧基、C2_6链烯基、CV6烷硫基、-NH2、-NH(CV6) 烷基、-N(Cp6) 二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基；并且R14的任一上述含有C^6烷基或Cp6烷氧基的取代基任选在末端碳原子上被 选自下列的取代基取代-NR29R3°、芳基、杂芳基、1-3个卤素原子或羟基；其中R29和R3tl独立 地为氢；任选被羟基、芳基、_C( = 0)(V4烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6烷基)或-N(Cp6) 二烷基取代 的Cp6烷基；或芳基；并且R29和R3°任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；η 是 或 1 ；W 是 0 或 S ；X是氢或CV3烷基；Y独立地选自被-OSO2NH2或羟基取代的Cp6烷基；S03H、CO2H、杂芳基、-OC ( = 0) NH2和P ( = 0) OR5R6,条件是当Y是CO2H时，A和Z必须都是二环环系；R5选自氢；任选被下列基团取代的CV6烷基NH2、-NH(CV6)烷基、-N(Ch) 二烷基、
1.3-二氧杂环戊烷-2-基、C1^6烷基羰基氧基、C1^6烷氧基羰基氧基、CV6烷基羰基硫基、 (CV6)烷基氨基羰基、二(C1J烷基氨基羰基、1-3个卤素或羟基；和任选被下列基团取代的 芳基而_6烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷硫基、C2_6链烯基、-NH2、-NH(CV6)烷基、-N(Cp6) 二烷基、 芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基；或者，当R6是Cp8烷氧基时，R5和R6与 它们所连接的原子一起形成5-8元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，η是1，R6是0Η，且Z-R4是5_氯-苯并噻 吩-3-基时，R5不是被二(Cp6)烷基氨基-羰基取代的Cp6烷基；并且条件是当环系A是
3.4-二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基时，R5不是被C1^烷 基羰基硫基取代的Cp6烷基；R6选自C"烷基、C"烷氧基、C2_8链烯基、杂芳基、芳基和羟基；
其中C"烷基、C"烷氧基和C2_8链烯基任选被选自下列的取代基取代烷氧 基、芳基、杂环基、杂芳基、NH2、-NH (CV6)烷基、-N沁_6) 二烷基、Cp6烷基羰基氧基、Cp6烷基 羰基硫基、CV6烷氧基羰基氧基、(CV6)烷基氨基羰基、二(C1J烷基氨基羰基、1-3个商素原 子和羟基；并且当R6是C"烷基时，所述CV8烷基任选被1-4个另外的卤素原子取代，使得 1-3个卤素原子任选是氯，并且1-7个卤素原子任选是氟；其中R6的杂芳基和芳基取代基任选被独立地选自下列的取代基取代烷基、 CV6烷氧基、C2_6链烯基、CV6烷硫基、-NH2、-NH(C1^6)烷基、-N(C1^6) 二烷基、芳基、杂芳基、芳 氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；
Z是选自下列的7-15元单环或多环环系芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基或苯并 稠合的环烷基，所述环系任选被R4取代；R4是1-3个选自下列的取代基烷基、Cp6链烯基、CV6烷氧基、Cp6烷硫基、芳基 (CV6)烷基、芳基(C2_6)链烯基、卤素、_C( = 0)Cy、-C( = 0)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰 基；其中所述。烷基、。链烯基和CV6烷氧基任选被_NR33R34、芳基、杂芳基、环烷基、1-3 个卤素原子或羟基取代；并且芳基和杂芳基分别任选被独立地选自下列的取代基取代 烷基、Cp6烷氧基、C2_6链烯基、C1^6烷硫基、-NH2、-NH (CV6)烷基、-N (C1^6) 二烷基、芳基、杂芳 基、芳氧基、杂芳氧基、1-3个卤素原子、羟基和硝基；
其中所述R31、R32、R33和R34是独立地选自氢、C^6烷基和芳基的取代基，其中烷基 任选被羟基、芳基、-c( = 0)。烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6烷基)或-N(Cp6) 二烷基取代；并且R31 和R32以及R33和R34任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环。本发明的实施方案是包含可药用载体与任何上述化合物的药物组合物。本发明的 一个实施方案是通过将任何上述化合物与可药用载体混合而制得的药物组合物。本发明的 一个实施方案是制备药物组合物的方法，包括将任何上述化合物与可药用载体混合。本发明还涉及制备本发明化合物和其药物组合物及药物的方法。本发明还涉及治疗或改善丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。特别是，本发明方法 涉及治疗或改善胃促胰酶介导的病症的方法，所述病症是例如但不限于过敏性鼻炎、病毒 性鼻炎、哮喘、慢性堵塞性肺病、支气管炎、肺气肿、急性肺损伤、牛皮癣、关节炎、再灌注损 伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞有关的心力衰竭损害、心脏肥大、动 脉硬化、结节病(saroidosis)、血管狭窄或再狭窄(例如与血管损伤、血管成形术、血管支 架或血管移植物有关的)、肺纤维化、肾纤维化(例如与肾小球性肾炎有关的)、肝脏纤维 化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动 脉粥样硬化。此外，这些化合物可用于调节伤口愈合与重塑(例如心脏肥大)以及免疫调 节。附图简述

图1表示在自发产生的猪蛔虫(Ascaris suum)抗原诱导的绵羊哮喘模型中，当通 过气雾剂吸入给药时，与对照相比，化合物17在8小时内比肺阻力(SRJ与基线的变化百 分比。图2表示在自发产生的猪蛔虫(Ascaris suum)抗原诱导的绵羊哮喘模型中，与给 药24小时后用卡巴胆碱(后抗原)进行激发相比，在通过气雾剂吸入释放而给予化合物17 后24小时测定的从基线值(BSL)增加400% (PC 400)所需卡巴胆碱累积剂量的变化。图3表示在自发产生的猪蛔虫(Ascaris suum)抗原诱导的绵羊哮喘模型中，当通 过口服给药时，与对照相比，化合物17在8小时内比肺阻力(SRJ与基线的变化百分比。图4表示在自发产生的猪蛔虫(Ascaris suum)抗原诱导的绵羊哮喘模型中，与给 药24小时后用卡巴胆碱(后抗原)进行激发相比，在通过口服给予化合物17后24小时测 定的从基线值(BSL)增加400% (PC400)所需卡巴胆碱累积剂量的变化。发明详述本发明的优选实施方案包括式(I)化合物，其中 R1选自氢和Ch烷基。 更优选地，R1是氢。本发明的优选实施方案包括式⑴化合物，其中(^)选自芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基和苯并稠合的环烷基，所述基团任选被 R2和R3取代。优选地，环系A选自杂芳基、苯并稠合的杂环基或芳基。优选地，A是下式所示的二环环系 其中所述 的a1部分任选被R2取代；并且a2部分任选被R3取代。a2优选是芳环。优选地，当η等于0时，环系A选自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹 啉基、二氢萘基、茚满基、四氢萘基和苯并二氧杂环戊烯基；当η等于1时，A是苯基、批 啶-2-基或吡啶-3-基。在其中二环环系用于A的本发明的实施方案中，a2环是芳环。更优选地，当η等于 0时，环系A选自萘基、苯并噻唑基和苯并噻吩基，当η等于1时，A选自苯基、吡啶-2-基和 吡啶-3-基。本发明的优选实施方案包括其中η等于1的式(I)化合物。本发明的优选实施方案包括式(I)化合物，其中R2是1-3个独立地选自下列的取 代基而_6烷基、甲氧基、C2_6烷氧基、-NH2、NH((V6烷基)、-N(CV6) 二烷基、芳基、杂芳基、卤 素、羟基和硝基；其中CV6烷基和C2_6烷氧基任选被选自-NR"R12、芳基、杂芳基、1-3个卤素 和羟基的取代基取代。更优选地，R2是独立地选自下列的取代基烷基、甲氧基、C2_4烷氧基、羟基、卤 素和-NH2。最优选地，R2是CV4烷基、卤素或-NH2。本发明的优选实施方案包括式(I)化合物，其中R3是1-3个独立地选自下列的取 代基而_6烷基、c2_6链烯基、Cp6烷氧基、-OCH2(C2_6)链烯基、NH2、-NH ((V6烷基)、-N (C1J 二 烷基、-NHC( = 0)Cy,-N(C1^6 烷基)C( = 0)Cy、_C( = 0)烷氧基、-C( = 0)NR17R18^-C(= 0) NH 环烷基、-C ( = 0) N 和_6 烷基)环烷基、-C ( = 0)NHCy、-C( = 0) Nd6 烷基)Cy、-C (= 0)Cy、-OC( = 0)NR19R20,卤素、羟基、硝基、氰基、芳基和芳氧基；其中所述烷基和烷氧基 任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代-NR21R22、-NH环烷基、-N(Cp6烷基)环烷 基、-NHCy、-N (Ch 烷基)Cy、芳基、杂芳基、卤素、-C ( = 0) NR23R24、-OC ( = 0) NR25R26,-C (= 0) (CV4)烷氧基和-c( = 0)Cy ；其中所述链烯基任选在末端碳上被芳基和-c( = 0)NR27R28取代；并且其中所述芳基和环烷基任选被1-3个独立地选自R14的取代基取代。更优选地，R3是1-3个独立地选自下列的取代基(V6烷基、CV6烷氧 基、-NR19R2 、-NHC ( = 0)Cy、-C( = 0) NR17R18^-C ( = 0) NH 环烷基、-C ( = 0) N ((^6 烷基)环烷 基、卤素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任选在末端碳原子上被1-3个氟原子、-NH2, -NHCy 或-N(Ci_4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和环烷基任选被独立地选自R14的取代基取代。甚至更优选地，R3是1-2个独立地选自下列的取代基三氟甲基、任选被1-3个氟 原子取代的Cy烷氧基、-NH2, -NHC( = 0)Cy或卤素。优选地，当R3是NHC ( = 0)Cy时，则Cy优选为哌啶基，并且被选自下列的取代基 取代而_4烷基、Ci_4烷基C ( = 0) C1^4烷基、-Ch烷基C ( = 0) C1^4烷氧基、CH烷基C ( = 0) 芳基、-C( = 0) (Ch)烷基、_C( = 0) (CH)烷氧基、_C( = 0)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基 和杂环基；其中所述芳基和CV4烷基C( = 0)芳基、_C( = 0)芳基和-SO2芳基的芳基部分 任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代烷基、CV4烷氧基、卤素、羟基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6 烷基)和-N(Cy) 二烷基；并且其中所述杂环基任选被芳基、1-3个卤素原子或1个氧代基 取代基。最优选地，R3是三氟甲基、1-2个氟原子、氯、甲氧基、三氟甲氧基或NH2 ；此外，当A是萘基且η等于0时，则R3是(4-{[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基。本发明的优选实施方案包括其中X是氢或CV3烷基的式(I)化合物。更优选地，X是氢。本发明的优选实施方案包括式⑴化合物，其中Y独立地选自CV3烷基、S03H、C02H、 杂芳基、-OC( = 0)ΝΗ2和P( = 0)OR5R6 ；其中烷基被选自-OSO2NH2和羟基的取代基取代。更优选地，Y独立地为SO3H或P ( = 0) OR5R6。最优选地，Y是 P ( = 0) OR5R6。本发明的优选实施方案包括式(I)化合物，其中R5选自氢；C"烷基，所述烷基任 选被下列基团取代NH2、-NH(CV6)烷基、-N(CV6) 二烷基、Ch6烷基羰基氧基、Ch6烷氧基-羰 基氧基、Ch6烷基羰基硫基、沁_6)烷基氨基羰基、二(CV6)烷基氨基-羰基、1-3个卤素或 羟基；和芳基，所述芳基任选被下列基团取代=Ch6烷基、Ch6烷氧基、Ch6烷硫基、c2_6链烯 基、-NH2、-NH(CV6)烷基、-N(CV6) 二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝 基；或者，当R6是Ci_8烷氧基时，则R5和R6与它们所连接的原子一起形成5-8元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，η是1，R6是0Η，且Z-R4是5_氯-苯并噻 吩-3-基时，则R5不是被二(CV6)烷基氨基羰基取代的Cp6烷基；以及条件是当环系A是 3，4-二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基时，则R5不是被CV6 烷基羰基硫基取代的Cp6烷基。更优选地，R5选自氢，任选被下列基团取代的CV3烷基烷基羰基氧基、Cp6烷 氧基羰基氧基、CV6烷基-羰基硫基、沁_6)烷基氨基羰基、二(CV6)烷基氨基羰基、1-3个 卤素或羟基；和芳基；或者，当R6是CV8烷氧基时，则R5和R6与它们所连接的原子一起形成 6-7元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，η是1，R6是0Η，且Z-R4是5_氯-苯并噻 吩-3-基时，则R5不是被二(CV6)烷基氨基羰基取代的Ch烷基；以及条件是当环系A是 3，4-二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基时，则R5不是被CV6烷基羰基硫基取代的Ch3烷基。
最优选地，R5是氢或任选被下列基团取代的CV3烷基(V6烷基羰基氧基、C^6烷氧 基羰基氧基、Ch6烷基羰基硫基、(CV6)烷基氨基-羰基或二(CV6)烷基氨基羰基；或者，当 R6是Ci_8烷氧基时，则R5和R6与它们所连接的原子一起形成6元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，η是1，R6是0Η，且Z-R4是5_氯-苯并噻 吩-3-基时，则R5不是被二(CV6)烷基氨基羰基取代的Ch烷基；以及条件是当环系A是 3，4-二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基时，则R5不是被CV6 烷基羰基硫基取代的Cu烷基。本发明的优选实施方案包括式⑴化合物，其中R6选自C"烷基、C"烷氧基、C2_8 链烯基、杂芳基、芳基和羟基；其中所述烷基、烷氧基和链烯基任选在末端碳原子上被独立 地选自下列的取代基取代(；_4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、Ch6烷基羰基氧基、Ch6烷基羰 基硫基、Ch6烷氧基羰基氧基、(CV6)烷基氨基羰基、二(CV6)烷基-氨基羰基和羟基；并且 其中所述杂芳基和芳基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代芳基、羟基、CV6烷氧 基和卤素。更优选地，R6选自CV6烷基、CV8烷氧基、杂芳基、芳基和羟基；其中所述烷基任选在 末端碳原子上被选自下列的取代基取代=Ch烷氧基、芳基或羟基；并且所述烷氧基任选在 末端碳原子上被选自下列的取代基取代=Ch6烷基羰基氧基和二(CV6)烷基-氨基羰基；并 且其中所述杂芳基和芳基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代芳基、羟基、CV6烷 氧基和卤素。最优选地，R6选自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3] 二氧杂环戊 烯-5-基-丙基、羟基和任选被CV6烷基羰基氧基和二(CV6)烷基氨基羰基取代的CV3烷氧基。本发明的优选实施方案包括式(I)化合物，其中Z是二环芳基或二环杂芳基；其中 所述芳基和杂芳基任选被基团R4取代；条件是，当Y是CO2H时，则A必须是二环。更优选地，Z选自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基和苯并噻唑酮。最优选地，Z选自吲哚基、苯并噻吩基和萘基。本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R4是1-3个独立地选自下列的取代 基氢、CV6烷基、CV6链烯基、CV6烷氧基、芳基(c2_6)链烯基、卤素、-c( = 0)Cy、-c( = 0) NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述烷基和烷氧基任选在末端碳原子上被选自下 列的取代基取代芳基、-NR33R34、l-3个卤素或羟基；其中所述芳基任选被1-3个独立地选 自下列的取代基取代氢、Cp6烷基、Cp6烷氧基、C2_6链烯基、-NH2、-NH(Ch6)烷基、-N(CV6) 二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、商素、羟基和硝基。优选地，R4是1-3个独立地选自下列的取代基(V6烷基、Cp6链烯基、Cp6烷氧基、 芳基(c2_6)链烯基、卤素、-c( = 0)Cy、-C( = 0)NR31R32、芳基、-C02H、氧代基和氰基；其中所 述烷基和烷氧基任选被独立地选自下列的取代基取代-NR33R34、芳基、1-3个卤素原子或羟 基；其中所述芳基任选被独立地选自下列的取代基取代氢、CV6烷基、Cp6烷氧基、芳基、卤 素、羟基和硝基。更优选地，R4是1-3个独立地选自下列的取代基CV6烷基、CV6链烯基、芳基(C2_6) 链烯基、卤素和-C( = 0)Cy ；其中所述芳基任选被选自卤素和Ci_4烷氧基的取代基取代。
最优选地，R4是1-2个独立地选自下列的取代基氟、氯、溴、甲基、苯基(C2_6)链烯 基和-C ( = 0) (2- (4-苯基-哌啶-1-基羰基))。本发明的膦酸和次膦酸化合物的实施方案包括其中取代基如上所定义(包括上 面列出的优选取代基的任何组合)的式(Ia)化合物。本发明实施方案的实例如表I所示 表 I 本发明实施方案包括表II所示的式(II)化合物 表 II 本发明的膦酸和次膦酸化合物的优选实施方案包括其中取代基如上所定义的式 (Ib)化合物(包括优选实施方案的任何组合)。这些实施方案的某些实例如表III所示 本发明的膦酸和次膦酸化合物的优选实施方案包括表IV所示的式(Ic)化合物 表IV 本发明的优选实施方案包括表V中所示的代表性化合物。表V 本发明化合物也可以可药用盐的形式存在。用于药物的本发明化合物的盐指无毒 性的“可药用盐”。经FDA批准的可药用盐形式(参阅International J. Pharm. 1986,33, 201-217 J. Pharm. Sci.，1977, Jan, 66 (1)，第1页)包括可药用酸性/阴离子或碱性/阳离 可药用酸性/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒 石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸 盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glyc印tate、葡萄糖酸盐、谷 氨酸盐、羟乙酰基氨苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、 羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲 磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟 萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥 珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐和三乙基碘化 物(triethiodide)。有机或无机酸还包括但不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇 酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对_甲苯磺酸、环己氨磺酸、糖精酸和三氟乙酸。可药用碱性/阳离子盐包括但不限于铝、2-氨基-2-羟基甲基-丙-1，3_二醇(又 称为三(羟基甲基)氨基甲烷、三(羟基甲基)甲基胺、氨丁三醇)、氨、苄星、叔丁胺、钙、 氯普鲁卡因、胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH40H、N-甲 基-D-葡糖胺、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、SEH、钠、三乙醇胺(TEA)、咪唑和锌。
本发明化合物可与选自下列的可药用阳离子接触以形成盐铝、2-氨基-2-羟基 甲基-丙-1，3-二醇(又称为三(羟基甲基)氨基甲烷、三(羟基甲基)甲基胺、氨丁三 醇)、氨、苄星、叔丁胺、钙、氯普鲁卡因、胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、L-赖氨酸、镁、 葡甲胺、NH3、NH40H、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、SEH、钠、三乙醇胺(TEA)、 咪唑和锌。优选用于本发明化合物的阳离子选自苄星、叔丁胺、钙、胆碱、环己胺、二乙醇胺、 乙二胺、L-赖氨酸、NH3、NH40H、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、普鲁卡因、奎宁、钠、三乙醇胺、 咪唑和三(羟基甲基)甲基胺(氨丁三醇)。更优选用于本发明化合物的阳离子选自选自叔丁胺、NH40H、咪唑、钠和三(羟基甲 基)甲基胺(氨丁三醇)。最优选用于本发明化合物的阳离子是氨丁三醇和钠。本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前药为化合物的官 能衍生物，它们在体内容易转变为活性化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给药”(施 用)将包括用具体公开的化合物或前药化合物治疗所述各种病症，尽管未具体公开，但前 药化合物显然包括在本发明范围内。选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述在例如 "Design of Prodrugs，，，编者 H. Bundgaard，Elsevier，1985 中所述。膦酸前药(描述在 De Lombaert S.等，中性内肽酶24. 11的非肽类抑制剂；口服活性膦酸酯前药的设计和药理 学，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，1995，5(2)，151-154 ；禾口 De Lombaert s.等，N-膦酰基甲基二肽及其膦酸酯前药，新一代中性内肽酶(NEP，EC 3.424. 11)抑制剂， J.Med. Chem.，1994，37，498-511中所述)和次膦酸前药将包括在本发明范围内。本发明化合物可具有至少一个手性中心，因此可存在对映体。此外，本发明化合物 还可具有两个或多个手性中心，因此还可存在非对映体。其中制备本发明化合物的方法产 生立体异构体的混合物，可通过常规技术例如制备色谱来分离这些异构体。因此，此类化 合物可制备为外消旋混合物，或通过对映体专一性合成或拆分为单一对映体。可通过标准 技术将化合物例如从外消旋混合物拆分为它们的组分外消旋体，例如用旋光性碱形成盐， 随后通过分级结晶和使本发明化合物再生形成非对映体对。还可通过形成非对映体酯或酰 胺，随后色谱分离和除去手性助剂来拆分外消旋混合物。或者，可使用手性HPLC柱拆分此 类化合物。可理解所有这样的异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。在制备本发明化合物的任何方法中，可能必须和/或需要在任何有关分子 上保护敏感或反应基团。这可通过常规保护基实现，例如在“有机化学中的保护基”， ed. J. F. ff. McOmie, Plenum Press, 1973 ；和 T. ff. Greene & P. G. M. Wuts，“有机合成中的保护 基”.John Wiley & Sons，1991中描述的那些保护基。可使用本领域已知的方法，在合适的 后续阶段中除去这些保护基。此外，本发明化合物的某些结晶形式可作为多晶型存在，多晶型同样包括在本发 明中。此外，某些本发明化合物可与普通有机溶剂或水(即水合物)形成溶剂合物，且这样 的溶剂合物也将包括在本发明范围内。除非另有说明，否则本文中所用的“烷基”无论单独或作为取代基的一部分使用是 指具有1至8个碳原子或在该范围内任何数目碳原子的直链和支链碳链。术语“烷氧基” 指-0-烷基取代基，其中烷基定义同上。类似地，术语“链烯基”和“炔基”是指具有2至8
72个碳原子或在该范围内任何数目碳原子的直链和支链碳链，其中链烯基链在链中具有至少 一个双键，炔基链在链中具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可在末端碳原子上被取代，或 作为连接基团时，可在碳链内被取代。术语“环烷基”是指3至20个碳原子成员(优选3至12个碳原子成员)的饱和 或部分饱和的单环或多环烃环。另外，环烷基环可任选与一个或多个环烷基环稠合。此类 环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。术语“杂环基”是指其中1-4个成员为氮的5元至10元非芳族环，或其中0、1或2 个成员为氮以及最高达2个成员为氧或硫的5元至10元非芳族环；其中任选环含0、1或2 个不饱和键。或者，杂环基环可与苯环稠合(苯并稠合的杂环基)、与5元或6元杂芳基环 (含1个0、S或N，和任选1个另外的氮)稠合、与5元至7元环烷基或环烯基环稠合、与5 元至7元杂环基环(定义同上，但不存在另外稠合环的选择)稠合，或者与环烷基、环烯基 或杂环基环的连接碳稠合以形成螺环部分。对于本发明化合物，形成杂环基环的碳原子环 成员是完全饱和的。本发明的其它化合物可具有部分饱和杂环基环。另外，杂环基可桥接形 成双环。优选的部分饱和杂环基环可具有1-2个双键。这样的化合物不认为是完全芳族的 并且不被称为杂芳基化合物。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡 咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、 吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。术语“芳基”是指6个碳成员的不饱和芳族单环，或10至20个碳成员的不饱和芳 族多环。这样的芳基环的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。对于本发明的实施，优选的 芳基是苯基和萘基。术语“苯并稠合的环烷基”是指二环或三环结构，其中至少一个环取代基是苯基或 萘基，并且至少一个其它取代基是环烷基环(环烷基如上所定义)。对于这些定义的目的， 环烷基环可以与另外的苯环稠合(以提供稠合的多环系例如芴)。这样的苯并稠合的环烷 基的实例包括但不限于茚满基、1，2，3,4-四氢萘基和芴基。术语“杂芳基”是指5元或6元芳环，其中环包括碳原子并且具有至少一个杂原子 成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。在5元环的情形中，杂芳基环含有一个氮、氧或硫，此 外可含有最高达三个另外的氮。在6元环的情形中，杂芳基环可含有1至3个氮原子。在 其中6元环具有3个氮的情形中，至多两个氮原子相邻。任选地，杂芳基环与苯环稠合(苯 并稠合的杂芳基)、与5元或6元杂芳基环稠合(含1个0、S或N，和任选1个另外的氮)、 与5元至7元环烷基环或5元至7元杂环稠合(定义同上，但不存在另外稠合环的选择)。 杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁 唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂 芳基包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉 基或喹唑啉基。术语“芳基烷基”表示被芳基(例如苄基和苯乙基)取代的烷基。类似地，术语“芳 基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。被多个卤素取代的取代基是以提供稳定化合物 的方式被取代。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们任一个的前缀词根出现在取代基名称(例如芳 基烷基和烷基氨基)中时，应将其解释为包括那些以上给出的对“烷基”和“芳基”的限制。 规定数目的碳原子(例如Ci-Q)应当独立指烷基部分中的碳原子数或指其中烷基作为其前 缀词根出现的较大取代基的烷基部分。对于烷基和烷氧基取代基，规定数目碳原子包括所 有独立成员，这些独立成员包括在单独规定的范围以及在所规定范围内的范围的所有组合 中。例如，Cm烷基包括单独的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如(V2、 。1-3、C卜4、C卜5、。2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5 等)。然而，为了明确，在术语“c9-c14苯并稠合的环烷 基”、“(9-(14苯并稠合的环烯基”、“C9-C14苯并稠合的芳基”中；(9-(14是指苯环(6)中的碳 原子数以及与苯环稠合的环中的原子数，但不包括可为这些多环系侧链的碳原子。与“任 选被1至5个取代基取代的”部分连接的取代基的数量限制为可以被取代部分上的自由价 (open valences)的数量。一般而言，在本文公开内容全文中使用的标准命名原则下，首先描述指定侧链的 末端部分，随后描述朝着连接位点的邻近官能团。因此，例如“苯基Ci-C；烷基酰氨基Ci-Ce 烷基”取代基是指下式基团 在分子中的某一具体位置上的任何取代基或变量的定义将独立于其在该分子中 其它位置的定义。可理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方 式，以提供化学稳定的和可用本领域已知技术及本文中描述的那些方法容易合成的化合 物。本发明的一个实施方案为包含可药用的载体和任何上述化合物的组合物。本发明 的又一个实施方案为通过将任何上述化合物和可药用载体混合而制备的组合物。本发明 的再一个实施方案为制备组合物的方法，所述方法包括将任何上述化合物与可药用载体混 合。本发明还提供了包含与可药用载体混合的一种或多种本发明化合物的组合物。本发明化合物为用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的有益的丝氨酸蛋白 酶抑制剂(尤其为胃促胰酶抑制剂)。已认识到，肥大细胞产生的丝氨酸蛋白酶例如胃促胰 酶涉及多种炎症和伤口愈合事件(例如血管生成、胶原沉积和细胞增殖)。胃促胰酶通过激 活存在于肥大细胞周围的微环境中的预存在因子而起这些作用。例如，仅举这些相互作用 当中的一些，胃促胰酶激活SCF、血管紧张素I至血管紧张素II、内皮素1、1型前胶原、金属 蛋白酶、IL-lB、TGF-3，以及降解细胞外基质(de Paulis 等人.Int Arch Allerg Immunol 118(1999)422-425 ;Longley 等人 Proc Natl Acad Sci USA 94(1997)9017-9021)。因此， 胃促胰酶的释放在与血管增殖、纤维化、组织重建、炎症等有关的多种病理状况中起显著作 用。其中炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症包括但不限于过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮 喘、慢性堵塞性肺病、支气管炎、肺气肿、急性肺损伤(例如成人(急性)呼吸窘迫综合征)、 牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞有关的心 力衰竭损害、心脏肥大、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄(例如与血管损伤、血管成形 术、血管支架或血管移植物有关的)、肺纤维化、肾纤维化(例如与肾小球性肾炎有关的)、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天 疱疮和动脉粥样硬化。此外，这些化合物还可用于调节伤口愈合和重建(例如心脏肥大) 以及免疫调节。通过下面关于提出的胃促胰酶作用机制的非限制性讨论来阐明本发明化合 物治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的用途。可用胃促胰酶抑制剂治疗的其它病症可根 据本文描述的方法以及使用动物剔除模型等来确定。如上所述，胃促胰酶将血管紧张素I转化成血管紧张素II，并且该活性与血管增 殖有关。在人的血管提取物中，血管紧张素转化酶抑制剂(赖诺普利)仅抑制了约8%的血 管紧张素II活性，而胃促胰酶抑制剂抑制了 95%的血管紧张素II活性。在静脉移植物、 与插管有关的血管损伤或囊性损伤中，胃促胰酶诱导狗中的血管增生和再狭窄(Takai和 Miyazaki, 21 (2003) 185-189).这一相同作用机制预计还适用于与使用血管支架有关的再 狭窄。与血管紧张素II有关的病理性丝氨酸蛋白酶介导的病症包括但不限于高血压、心肥 大性心肌梗塞、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄(例如与血管损伤、血管成形术、血管 支架或血管移植物有关的)等。病理性纤维化可以与器官(例如皮肤、心脏、肾或肝脏)变性或不利的手术后果有 关。在很多疾病中，预防形成病理性纤维化将是有益的。例如，肥大细胞胃促胰酶涉及肺纤 维化、肾纤维化、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕等。在心脏中，肥大细胞与心脏肥大有关，心脏肥大涉及纤维化和重建。心脏肥大通 过让室壁应力恢复正常而发展以保持起功能。有人表明肥大细胞参与心肌纤维化以及收 缩压超负荷诱导的肥大的发展(Hara等人，J. Exp. Med. 195(2002)375-381)。据信，在这些 状态下相关的心脏重建涉及肥大细胞胃促胰酶，胃促胰酶激活内皮素1、基质金属蛋白酶 和TGF-0。有人表明胃促胰酶抑制剂在心脏肥大的狗模型中施加了有利的心脏保护作用 (Matsumoto 等人，Circulation 107 (2003) 2555-2558)。在肾肥大细胞中，胃促胰酶与病理性纤维化有关。例如，据报道，肾小球性肾 炎涉及肥大细胞(Ehara 和 Shigematsu, Kidney Inter. 54 (1998) 1675-1683)。在 IgA 肾炎患者的间质中，发现肥大细胞是一个构成性细胞类型，并且导致间质性纤维化，从 而导致肾功能衰退。类似地，肝脏纤维化与肥大细胞有关(Yamashiro等人，Virchows Arch. 433(1998)471-479)。虽然，肾和肝脏的纤维化机制没有像冠状动脉纤维化机制一样 得到良好确定，但是非常有可能的是，胃促胰酶通过类似信号传导途径起作用而引起纤维 化(尤其是在肝脏纤维化中，其中当肥大细胞在胃促胰酶方面的染色呈阳性时，纤维化发 生的频率似乎更高)。胃促胰酶还涉及与外科手术有关的纤维粘连形成。已经在两种不同动物 模型中测试了胃促胰酶抑制剂，并且发现降低粘连的数目(Okamoto等人，J. Surg. Res. 107 (2002) 219-222 和 Lucas 等人，J. Surg. Res. 65 (1999) 135)。已经有人提出，防止粘 连与通过胃促胰酶阻断潜伏TGF- 0的激活有关(Yoa等人，J. Surg. Res. 92 (2000) 40-44)。胶原诱导的关节炎小鼠表现出肥大细胞数目增加以及纤维增殖性炎症中胃促 胰酶的表达增加(Kakizoe等人，Inflamm. Res. 48 (1999) 318-324)。在人类风湿性关节 炎中，表面滑膜中的肥大细胞密度增加与疾病严重程度有关(Grotis-Graham和McNeil， Arthritis & Rheumatism^ (1997) 479-489)。这些作者推论，胃促胰酶及其激活金属蛋白 酶的能力在类风湿性关节炎中观察到的迅速功能衰退中起显著作用。
肥大细胞胃促胰酶通过其裂解LDL的载脂蛋白B-IOO的能力与动脉粥样硬 化有关，该载脂蛋白促进脂蛋白聚集以及巨噬细胞的摄取(Paananen等人，J.Biol. Chem. 269(1994)2023-2031)。胃促胰酶还降解HDL的载脂蛋白A，该载脂蛋白将降低胆固醇 流出以及增加脂质沉积(Lindstedt等人，J. Clin. Invest. 97 (1996) 2174-2182)。因此，胃 促胰酶通过两种不同机制参与动脉粥样硬化。
本发明的一个实施方案为在有此需要的受体中治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的 病症的方法，该方法包括给予所述受体治疗有效量的上述任何化合物或组合物。式(I)化 合物在制备用于在有此需要的受体中治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的药物中的用 途也包括在本发明中。本文中使用的术语“治疗”是指改善、停止、延迟或缓解有此需要的 受体的炎性或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。所有这样的治疗方法都在本发明范围内。按照本发明方法，本文中所述组合物的各个成分也可以在疗程中于不同时间单独 给药或同时以分开或单一组合形式给药。因此可理解，本发明包括所有此类同时或交替治 疗的方案，相应地解释术语“给药(施用)”。本文中所用的术语“受体”是指为治疗、观察或实验对象的动物(优选哺乳动物； 最优选人)。本文中所用的术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻找 的活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引起生物或医学反应的量，包括缓解治疗的 疾病或病症的症状。本文中所用的术语“组合物”将包括含有规定量的特定成分的产品和由规定量的 特定成分组合直接或间接产生的任何产品。为制备本发明组合物，将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐按常 规药物混合技术与药用载体充分混合，载体可采用多种形式，取决于给药需要的制剂形式 (例如口服或胃肠外给药)。合适的可药用载体在本领域中众所周知。对这些可药用载体 中的一些的描述可参见 American Pharmaceutical Association 禾口 the Pharmaceutical Societyof Great Rritain HjAfe的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients。配制组合物的方法已在大量出版物例如Pharmaceutical DosaReForms =Tablets, 第二版，修订和扩充后的，第1-3卷，由Lieberman等编辑^Pharmaceutical DosaRe Forms Parenteral Medications,第 1-2 卷，Avis 等人编辑禾口 Pharmaceutical Dosage Forms Disperse Systems, H 1-2 卷，由 Lieberman 等人编辑；Marcel Dekker, Inc.出版中描述。在制备本发明组合物的口服、局部、吸入/吹入和胃肠外给药的液体剂型中，可使 用任何普通药用介质或赋形剂。因此，对于液体剂型例如混悬液(即胶体、乳液和分散体) 和溶液而言，合适的载体和添加剂包括但不限于可药用的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、 PH控制剂(即缓冲剂)、等渗剂、着色剂、调味剂、芳香剂、防腐剂(即用于控制微生物生长 等)，可使用液体载体。不是每一种液体剂型都需要所有以上列举的组分。在固体口服制剂例如散剂、颗粒剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊、丸剂和片剂(各 自包括即释、定时释放和缓释制剂)中，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒 齐U、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂是最有利的口服 单位剂型，在这种情形中，显然使用固体药用载体。如需要，用标准技术给片剂包糖衣、明胶 衣、薄膜衣或肠溶衣。
优选这些组合物为通过口、鼻内、舌下、眼内、透皮、肠胃外、直肠、阴道、吸入或吹 入方式给药的单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、无菌肠胃外给药溶液 或悬浮液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂。或者，可提供适 用于每周一次或每月一次给药的组合物形式；例如活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐可适 合提供肌内注射的缓释制剂。为制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药用载体例如常规压片成分例 如稀释剂、粘结剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂混合。合适的稀释剂包括但不 限于淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，它们可被水解)、乳糖(颗粒状，喷雾干燥或无水)、 蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(精制细砂糖；蔗糖加约7%至10%重量转化糖；蔗糖加约3%重 量改性糊精；蔗糖加转化糖、约4%重量转化糖、约0. 至0. 2%重量玉米淀粉和硬脂酸 镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即可自FMC Corp.得到的AVICEL 微晶 纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘结剂和粘合剂包括但不 限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄芪胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素制品(即甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或水分散性粘合 剂(即藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即可从Hoechst Celanese得到的TYL0SE ]、 聚乙二醇、多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉等。合适的崩解剂 包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维 素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、胶 (即琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、梧桐胶、果胶和黄芪胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润 滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠)、硬脂酸、滑石粉、 蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇(carbowax) 4000、聚乙二醇6000、油酸 钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑 石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即可从Cabot得到的CAB-0-SIL 二氧化硅，可从W. R. Grace/ Davison得到的SYL0ID 二氧化硅和可从Degussa得到的AER0SIL 二氧化硅)等。可将 甜味剂和 矫味剂加入咀嚼固体剂型以改善口服剂型的口感。此外，可加入着色剂和包衣材 料或应用于固体剂型，以便于识别药物或用于美观目的。这些载体与药物活性成分一起配 制，提供具有治疗释放特征的药物活性成分的准确合适剂量。通常，将这些载体与药物活性成分混合以形成含有本发明药物活性成分或其可药 用的盐的均勻混合物的固体预制剂组合物。通常，通过以下三种常用方法之一形成该预制 剂(a)湿法制粒，(b)干法制粒和(c)干燥混合。当称这些预制剂组合物均勻时，表示活性 成分均勻地分散在整个组合物中以致组合物可方便地细分为同等有效的剂型，例如片剂、 丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分为含约0. Olmg至约500mg本发明活性成 分的上述种类的单位剂型。也可将含有新组合物的片剂或丸剂配制成提供缓释的多层片剂 或丸剂或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，后者为包 封前者的形式。两种成分可通过肠溶层隔离，肠溶层用作阻止在胃中崩解并使内部成分完 整地通过进入十二指肠或延迟释放。有多种物质可用于此类肠溶层或包衣，所述物质包括 许多聚合物例如虫胶、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟 丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙 烯酸酯共聚物等。还可通过使用在溶液中微溶或不溶物质(对于湿法制粒，其起粘合剂作用)或熔融形式的低熔点固体(在湿法制粒中，其可与活性成分混合)薄膜包衣或湿法制 粒制备缓释片剂。这些物质包括可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶 解性以获得延长释放或缓释产品的天然和合成聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴 西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇等)、脂肪酸金属皂酯和其它可接受的物质。
可将本发明新组合物加入其中用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水 溶液、适当调味的糖浆、水或油悬浮液、用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味 的乳液和酏剂及类似药用载体。用于水悬浮液的合适悬浮剂包括合成和天然胶例如阿拉伯 胶、琼脂、藻酸盐(即丙烯藻酸盐、藻酸钠等)、瓜耳胶、梧桐胶、刺槐豆胶、果胶、黄芪胶和黄 原胶，纤维素制品例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基 纤维素和羟丙基甲基纤维素及其组合；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧基 聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、水辉石、绿坡缕石或海泡石；以及其它可药用的悬浮 剂例如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山 梨醇酯、辛苯聚糖_9、壬苯聚醇-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨 醇酯80、pOlyOXamer 188, polyoxamer 235及其组合。合适的抗絮凝剂或分散剂包括药用 级卵磷脂。合适的抗絮凝剂包括但不限于简单中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高电荷 不溶聚合物和聚合电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和 磷酸盐(其可作为PH缓冲剂和絮凝剂在制剂中联合使用)。合适的防腐剂包括但不限于 尼泊金酯(即尼泊金甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲 酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有很多可用于液体药用剂型的液体载体，但是，用于具体剂 型的液体载体必须与悬浮剂配伍。例如，非极性液体载体例如脂肪族酯和油液体载体最好 与悬浮剂例如低HLB (亲水-亲油平衡值)表面活性剂、司拉氯铵水辉石(stearalkonium hectorite)、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等共用。相反，极性液体例如水、醇、多元 醇和二醇最好和悬浮剂例如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、胶、水溶性纤维素制品、水溶 性聚合物等联用。对于胃肠外给药，需要无菌悬浮液和溶液。可用于胃肠外给药的液体形式 包括无菌溶液、乳液和悬浮液。当需要静脉内给药时，使用通常含合适防腐剂的等渗制剂。另外，可通过局部使用合适的鼻内载体或通过透皮贴剂以鼻内剂型施用本发明化 合物，本领域普通技术人员熟知这种剂型组合物。为按透皮释放系统的形式给药，在整个剂 量方案中，给予的治疗剂量自然连续而非间断。本发明化合物还可按适用于鼻内或吸入疗法的形式给药。对于这种疗法，本发明 化合物可适宜地以溶液或悬浮液的形式从压缩或泵送泵喷雾容器中释药或以气雾剂喷雾 形式从加压容器或喷雾器(例如定量吸入器、干粉吸入器或用于吸入释药的其它常规或非 常规方式或装置)释药，利用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙 烷、二氧化碳或其它合适的气体)。在加压气雾剂的情形中，可通过提供阀门以释放计量的 量来确定剂量单位。加压容器或喷雾器可含有活性化合物溶液或悬浮液。可配制用于吸入 器或吹入器的含有本发明化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物的胶囊 和药筒(例如用明胶制备的那些胶囊和药筒)。本发明化合物还可以脂质体释药系统的形式例如小单层囊、大单层囊、多层囊等 给药。脂质体可用多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱等形成。还可以通过使用与化合物分子偶联的作为单一载体的单克隆抗体释放本发明化合物。本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括但 不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯 酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明化合物还可偶联到一类用于 获得控释药物的可生物降解的聚合物上，例如丙交酯(包括乳酸d-、ι-和内消旋丙交酯) 的均聚物和共聚物(表示含两个或多个不同化学重复单元)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε -己 内酯、对_ 二氧杂环己酮(1，4_ 二氧杂环己-2-酮)、碳酸1，3-丙二醇酯(1，3- 二氧杂环 己-2-酮)；碳酸1，3-丙二醇酯的烷基衍生物、δ -戊内酯、β - 丁内酯、Υ -丁内酯、ε -癸 内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1，4- 二氧杂环庚-2-酮(包括其二聚体1，5，8，12-四氧杂 环十四烷_7，14- 二酮)、1，5- 二氧杂环庚-2-酮、6，6- 二甲基-1，4- 二氧杂环己_2_酮、聚 原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶及其共混物的交联或两亲性嵌段共 聚物。治疗有效量的化合物或其组合物可为约0. OOlmg/kg/剂至约300mg/kg/剂。优选 治疗有效量可为约0. 001mg/kg/剂至约100mg/kg/剂。更优选治疗有效量可为约0. OOlmg/ kg/剂至约50mg/kg/剂。最优选治疗有效量可为约0. OOlmg/kg/剂至约30mg/kg/剂。因 此，例如对于平均重量为70kg的受体，本文中所述每剂量单位(例如片 剂、胶囊、散剂、注射 齐U、栓剂、一茶匙的量等)所含活性成分的治疗有效量范围在约Img/日至约21，OOOmg/日。 用于口 服时，优选提供含 0. 01,0. 05,0. 1,0. 5,1. 0,2. 5,5. 0,10. 0,15. 0,25. 0,50. 0、100、 150,200,250和500毫克活性成分的片剂形式的组合物，根据接受治疗受体的症状调整剂 量。本领域技术人员可容易地确定最佳给药剂量，最佳给药剂量随具体使用的化合 物、给药模式、制剂的浓度和疾病状况的发展而定。此外，与具体接受治疗受体有关的因素 包括受体年龄、体重、饮食和给药时间致使需要将剂量调节至合适的治疗水平上。有利的 是，本发明化合物按单日剂量给药，或可将总日剂量分为每日两次、三次或四次的分剂量给 药。用由 Advanced Chemistry Development, Inc. ， Toronto, Ontario, Canada 供的 ACD/LABS SOFTWARE Index Name Pro Version 4. 5 命名软件程序或由 Beilstein Informationssysteme提供的AutoNomVersion 2. 1得到本发明化合物的代表性IUPAC名。用于本说明书、尤其是用于反应方案和实施例中的缩写如下Boc=叔丁氧基羰基B0C-0N = 2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)_2_苯基乙腈BuLi=正丁基锂t-BuOH =叔丁醇Cpd 或 Cpd =化合物d=天DCC= 二环己基碳二亚胺DIPEA = 二异丙基乙胺EtOH=乙醇h=小时HOBt=羟基苯并三唑
KH=氢化钾LDA= 二异丙基氨基锂M=摩尔Mel=甲基碘
MeOH=甲醇min=分钟NT=未测试PPA=多磷酸rt/RT=室温THF=四氢呋喃TFA=三氟乙酸TMSBr=溴三甲基硅烷
具体实施例方式一般合成方法可按下述一般合成方法合成本发明代表性化合物，并在随后的反应方案中更具体 地描述这些化合物。因为该反应方案为举例说明，所以本发明不受表达的化学反应和条件 的限制。反应方案中所用的各种原料的制备方法完全在本领域技术人员的技能范围内。下列反应方案描述了一般合成方法，由此可制备中间体和本发明目标化合物。另 外的代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体可使用依据一般反 应方案制得的中间体以及本领域技术人员已知的其它材料、化合物和试剂合成。所有这样 的化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体都包括在本发明范围内。因为 该反应方案为举例说明，所以本发明不受表达的化学反应和条件的限制。反应方案中所用 的各种原料的制备方法完全在本领域技术人员的技能范围内。反应方案A描述了用于制备本发明化合物的一般方法，其是将膦酸根或次膦酸根 阴离子(由其相应的膦酸酯或次膦酸酯化合物A2与有机金属碱例如正丁基锂而制得的) 与在溶剂例如THF的异氰酸酯Al中反应以获得酰氨基膦酸酯或酰氨基次膦酸酯化合物A3。 本领域技术人员应当认识到，可使用常规化学转化来制备本发明的一些R2和R3取代基。例 如，为了制备其中R3是氨基的化合物，可在钯催化剂存在下用胼水合物将硝基还原；或者， 为了制备其中R3是脲基的化合物，可将其中R3是氨基的化合物与氰酸盐等反应。其中R5和R6是如前所限定的化合物A2可根据已知方法制得(Katr i tsky等 A. Org. Prep. Proced. Int.，1990，22 (2)，209-213 J. Am. Chem. Soc.，2002，124，9386-9387 ； 和Chem. Ber.，1963，96,3184-3194)。氟代R6化合物可根据本领域已知的方法制得，例如类 似于在Garabadzhia等人，Journal General Chemistry USSR,Englishtranslation, 1981, p. 1905-1910中描述的方法。可在溶剂例如吡啶中使用溴三甲基硅烷将化合物A3脱烷基 化，然后用稀盐酸处理，以获得化合物A4。反应方案A 其中Z是杂芳基或芳基环的化合物A2可由商购获得的或已知的卤代烷基取代的 杂芳基环制得。制备化合物A2的另一种方法使用季铵盐而不是烷基卤。反应方案B 反应方案B 表明 了使用文献(J. Organomet. Chem. 2002,643-644，154-163 ； J. Amer. Chem. Soc. 2002，124，9386-9387)中描述的方法制备其中R6是烷基或链烯基取代 基的化合物Α2的方法。制备这样的化合物的另一种方法描述在文献(Med. Chem. 1995， 38(17)，3297-3312 ；Bioorg. Med. Chem. 1999，7，2697-2704)中。反应方案C 反应方案C描述了制备本发明化合物的一般方法，其中式(I)的环系A是芳基取 代基，并且式(I)的η等于1。将α/β不饱和羧酸化合物C3与叠氮基膦酸二烷基酯化合 物C4反应，以获得化合物C5。然后可让化合物C5经历Curtius重排以获得异氰酸酯中间 体，化合物C6。可在非质子溶剂例如THF中将化合物C6用膦酸根或次膦酸根阴离子(如上 面反应方案A中所述)处理，以获得酰氨基膦酸酯或酰氨基次膦酸酯化合物C7。可用溴三 甲基硅烷将化合物C7脱烷基化，然后用稀盐酸处理，以获得化合物C8。反应方案D 反应方案D进一步描述了其中式(I)的Y是杂芳基取代基的本发明化合物的制 备。可将化合物Dl溶解在非质子溶剂中，用有机金属碱例如n-BuLi处理，然后与异氰酸酯 化合物Al反应，以获得化合物D2。可将化合物D2与叠氮化钠进行环加成反应，以获得化合 物D3。反应方案E 反应方案E表明了其中式(I)的Y是磺酸的本发明化合物的制备。可将化合物B2 用亚硫酸钠处理，以获得化合物E2。然后可将化合物E2用有机金属碱例如溴化异丙基镁处 理，并且与异氰酸酯化合物Al反应，获得化合物E3。反应方案F 反应方案F描述了其中式(I)的Y是羧酸的本发明化合物的制备。可将化合物Fl 与异丁烯在酸性条件下反应，以获得酯化合物F3。然后可将化合物F3用强碱例如二乙基氨 基锂处理，并进一步与异氰酸酯化合物Al反应，以获得化合物F4。通过用TFA处理将化合 物F4转化成其相应的羧酸化合物F5。反应方案G 反应方案G描述了其中式(I)的Y是氨基甲酸酯的本发明化合物的制备。化 合物Gl可通过文献中描述的方法制得(J.Med. Chem. 1989，32 (12)，2548-2554，J. Het. Chem. 1998，25，1271)。可通过文献中描述的方法(Eur. J. Med. Chem. 2001，36 (1)，55-62)将 化合物Gl转化成化合物G2。可使用二氧化硒将化合物G2氧化，以生成所得羧酸化合物G3。 可在合适的偶联剂、碱、活化剂和溶剂存在下将化合物G3与胺化合物G4偶联，以获得酰胺 化合物G5。在本发明中，在DCC和HOBt存在下将化合物G3与化合物G4偶联，以形成化合 物G5。可在氢化物源例如硼氢化钠将化合物G5还原，以生成醇化合物G6，可将其用异氰酸 酯化合物G7处理，以生成化合物G8。可在叔丁醇和碳酸钾存在下将化合物G8脱保护，以生 成氨基甲酸酯化合物G9。反应方案H 反应方案H描述了其中式⑴的Y是羟基甲基的本发明化合物的制备。可在HCl 气体存在下将腈化合物D2转化成亚胺酸酯(imidate)，然后水解，以获得化合物HI。可在 氢化物源例如硼氢化钠存在下将化合物Hl还原成伯醇，以生成甲基醇化合物H2。反应方案I 反应方案I描述了其中式(I)的Y是氨基磺酸甲基的本发明化合物的制备。可将化合物H2用碱例如氢化钠处理，然后加入氨基磺酰氯，以获得化合物II。反应方案T 反应方案J描述了其中R3是如本发明所定义的环A上的酰胺取代基的本发明化合 物的制备。可通过在钯催化剂存在下氢化将二硝基取代的化合物Jl还原，获得化合物J2， 其然后可以用BOC-ON酰化，以获得化合物J3。可用酰氯化合物J5将化合物J4酰化，生成化合物J6，然后将化合物J6皂化，获得 羧酸化合物J7。化合物J8可通过使用合适的偶联剂、激活剂和溶剂将化合物J3与化合物 J7偶联来制得。在酸性条件下将化合物J8的Boc保护基除去，获得游离胺化合物J9。将化合物 Α2用有机金属碱例如正丁基锂处理，然后与二氧化碳反应，获得羧化膦酸酯化合物J10。通 过用亚硫酰氯处理将化合物JlO转化成其酰氯，然后与胺化合物J9缩合，获得酰胺化合物 Jll0使用溴三甲基硅烷将化合物Jll脱烷基化并用HCl处理，获得化合物J12。反应方案K 反应方案K描述了制备其中Z是如上所定义的N-取代的吲哚的本发明化合物的 一般方法。可将化合物Kl与烷基化剂例如甲基碘或芳基化剂例如溴苯以及氧化铜反应，获 得化合物Κ2。可将化合物Κ2用碘化N，N- 二甲基亚甲基铵处理，以获得化合物Κ3。可使用 甲基碘将化合物Κ3转化成化合物Κ4，然后与亚磷酸酯或次膦酸酯反应，以获得化合物Κ5。 可将化合物Κ5与化合物Al反应，并且如上所述进行脱烷基化，获得化合物Κ6。任选地，可将化合物Κ2的苯基部分用烷氧基羰基取代。在该实例中，可使用本领 域技术人员已知的技术和试剂将该酯还原成相应的甲基醇，并转化成甲基卤。然后将该卤 化物转化成其中Z是如本发明上面所定义的吲哚的化合物Α2。之后可将化合物Α2根据反 应方案A进行反应，以生成其中膦酸是通过吲哚Z的芳基部分连接的式(I)化合物。反应方案L 反应方案L描述了用于制备其中R4是杂环基羰基取代基的本发明化合物的一般 方法。化合物 Ll 可通过 JACS 1963，6，711-716 和 JACS1971，93 (12)，2897-2904 中描述的 方法制得。可将化合物Ll与有机金属碱例如丁基锂反应，然后用二碳酸二叔丁酯处理，获得 化合物L2。可使用如上所述的方法将化合物L2转化成化合物L4。可在酸性条件下将化合物L4脱保护，以获得化合物L5。可在合适的偶联剂、碱、活化剂和溶剂存在下，将化合物L5 的羧酸基团用胺例如4-苯基哌啶处理，以获得化合物L6。如上所述将化合物L6脱烷基化， 获得化合物L7。反应方案M 反应方案M描述了制备本发明化合物的一般方法。可在氢化物源存在下将其中R3 是烷氧基羰基取代基的化合物Ml还原成相应的醇化合物Μ2。可将化合物Μ2氧化成醛化合 物Μ3。将化合物Μ3与Wittig试剂反应，以获得烯烃化合物Μ4。将化合物Μ4皂化，获得羧 酸化合物Μ5，可在如上所述的合适的偶联剂存在下将其与胺例如苄基胺偶联，以获得酰胺 化合物Μ6。可使用上面反应方案A中描述的方法将化合物Μ6脱烷基化，以获得化合物Μ7。或者，其中R3是烷氧基或_C( = 0)NR11R12的其它本发明化合物可由化合物M2获 得。可使用本领域技术人员已知的试剂和方法将化合物M2的羟基烷基化，以获得其中R3是 烷氧基的化合物。或者，可将化合物M2的羟基与本领域技术人员已知的各种酰化剂例如异 氰酸酯反应，以获得其中R3是氨基甲酸酯的本发明化合物。反应方案N 如反应方案N所示，可在氢化物源存在下于酸性条件下将化合物M3与各种胺反 应，以获得化合物m。通过反应方案A中描述的方法将化合物m脱烷基化，获得化合物N2。反应方案P
其中R3是如上所定义的_C( = 0)Cy,并且所述Cy是通过氮原子连接的本发明化 合物的制备如反应方案P所示。可在碱性条件下将化合物Ml皂化，以获得化合物P1，将其 用亚硫酰氯处理，获得化合物P2。可将化合物P2与杂环胺反应，以获得化合物P3。使用上 述方法将化合物P3脱烷基化，获得化合物P4。反应方案Q 反应方案Q描述了制备其中R5和R6是如本文所定义的适当取代的烷氧基取代基 的本发明化合物的方法。可将其中R5是氢且R6是羟基的式Ql化合物与适当取代的醇在 MSNT (1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑)存在下偶联以获得其中R5是如本 文所定义的取代的烷基且R6是如本文所定义的取代的烷氧基的式Q2化合物。或者，可使用适当取代的烷基化剂构建式Ql化合物，以获得其中膦酸的1个或2 个羟基被烷基化的本发明化合物。在该实例中，烷基化剂是任选如关于R5或R6所定义被取 代的烷基取代基，并且所述烷基取代基被离去基团取代。离去基团定义为这样的取代基，其 朝向亲核置换反应而被活化，包括卤化物、甲苯磺酸酯等。反应方案R 反应方案R描述了其中R5和R6 (当R6是烷氧基)与它们所连接的原子一起形成 单环的本发明化合物的制备。可将式Rl的二醇用二氯亚磷酸苄基或低级烷基酯处理以形 成式R2的环膦酸酯。可将式R2化合物在回流条件下与式B2化合物缩合，以形成式R3化 合物。可使用反应方案A所述方法将式R3化合物构建成式R4化合物。具体合成实施例给出下列实施例以帮助理解本发明，并且不应以任何方式视为限定以下权利要求书中描述的本发明。所述中间体也可用于随后的实施例，以生成本发明的其它化合物。没有 进行任何尝试来优化在任何反应中获得的收率。本领域技术人员知道如何通过反应时间、 温度、溶剂和/或试剂的常规改变来提高收率。所有化学品都得自供应商，使用时不再进一步纯化。用Me4Si作内标，在Bruker AC 300B (300MHz 质子)或 Bruker AM-400 (400MHz 质子)光谱仪上记录 1H 和 13C NMR 图谱 (s =单峰，d =双峰，m =多峰，t =三峰，br =宽峰)。ES-MS是在Micromass 质谱仪或 Agilent HPLC质谱仪上记录的。TLC是用Whatman 250-μ m硅胶板进行的。制备TLC是 用Analtech 锥形硅胶GF板进行的。制备HPLC分离是在使用Phenomenex Kromasil 100A C18 柱(25cmX50mm 或 10cmX21. 2mm)的 Gil son HPLC 上进行的，使用 CH3CN/水/0. 2% TFA 进行梯度洗脱；分析HPLC分离是在 Supelco ABZ+Plus 柱(5cmX2. 1mm)或YMC J' Sphere H80 S4柱(5cmX2mm)上进行的，在HewlettPackard 1100UV检测器上于 220nm和 254nm进 行检测。所用梯度洗脱剂是10%-90% CH3CN/水/0.1% TFA，6分钟。报告的纯度百分比 数据是基于220nm数据。微量分析是由Robertson MicrolitLaboratories, Inc.进行的。对于本发明化合物，代表性化学文摘服务(CAS)索引样名称是用Autonom Version 2. 1命名软件获得的。实施例1[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_ (萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]_膦酸，化合物 9将化合物Ia (5. Olg, 19. 2mmol)和化合物lb (IOmL)的溶液回流105分钟。将该溶 液在高度真空下于90°C浓缩，获得了 6. Olg化合物lc，为浅黄色粘稠油状物；HPLC 3. 51分 钟；MS(ES)m/z 319 (MH+) ο在-78°C，用15 分钟向 2. 5M 己烷中的 n-BuLi(4. 73mL，12mmol)在 THF(30mL)内 的溶液中滴加化合物Ic (3. 77g，12mmol)在THF(30mL)中的溶液。再搅拌30分钟后，用5 分钟将在THF(30mL)中的化合物Id (异氰酸萘-2-基酯)(2. Og, 12mmol)滴加到该混合物 内。加入完成后，让该溶液到达室温，并搅拌过夜。加入过量饱和NH4Cl (水溶液)，并分离 各层。将水部分用EtOAc (3X 20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，并在 室温减压浓缩。将残余物置于CH3CN(IOmL)内，收集固体并在N2/真空下干燥，获得了化合 物 Ie (4. 3g)，为白色粉末:HPLC 4. 25 分钟；MS (ES) m/z 488 (MH+)。Tffe A 将fllil酉旨禾町欠fllil酉旨脱,乙基化的一fl受方法向膦酸酯或次膦酸酯(χ mmol)在吡啶内的溶液(5mL/mmol膦酸酯或次膦酸酯)中 以15分钟的间隔分三批加入过量溴三甲基硅烷(5X-8Xmmol)。最后一次加入后，将该混合 物搅拌60分钟，然后减压浓缩。将残余物与过量IN HCl (水溶液)一起搅拌60分钟。收 集白色沉淀，依次用IN HCl (水溶液)和水洗涤，然后在N2/真空下干燥。通过用合适的溶剂研制、形成盐、重结晶或反相色谱法来纯化粗产物。
根据方法A将化合物le(4. 3g，8. 8mmol)脱乙基化。进一步纯化粗产物将白色固 体与CH3CN —起搅拌60分钟，收集，用CH3CN洗涤，在N2/真空下干燥，获得了 3. 2g化合物 9，为白色粉末HPLC 4. 47 分钟；MS (ES) m/z 432 (MH+)。向化合物9(2.68g，6. 2mmol)在CH3OH (IOmL)内的溶液中加入三(羟基甲基)氨基 甲烷(1. 5g，12. 4mmol)在CH3OH(IOmL)中的溶液。将该溶液浓缩，将所得白色固体从i_PrOH 中重结晶，获得了 4. Og化合物9的氨丁三醇盐，为灰白色固体。HPLC :4. 4分钟，94% ；MS (ES) m/z (MH+) = 432 ；1H NMR(DMS0-d6) δ 3. 32 (s, 10H) , 4. 59 (d, 1H), 7. 30-7. 42 (重叠峰 m，3H)，7. 56 (d, 1H)，7. 71-7. 80 (重叠峰 m, 3H)，7. 94-7. 05 (重叠峰 m, 3H), 8. 28 (s，1H)，11. 40 (s, 1H)；元素分析 C20H16NO4PSCl · 1. 6C4HnN03 · 1. 0 i-PrOH ‘ 0. 25H20 计算值:C, 51. 16 ；H, 6. 01 ；N, 5. 28 ；H20,0. 66.实测值C，51. 21 ；H, 5. 92 ；N, 5. 22 ；H20,0. 74. 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例1所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例2[(苯并[b]噻吩-2-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]_膦酸，化合物140在-781，向化合物2&(3.5g，26. Immo 1)在 25mL THF 内的溶液中加入 2. 5M n-BuLi 的己烷溶液(13mL，32.6mm0l)。将该反应温热至0°C，搅拌25分钟，然后缓慢地加入4mL DMF。将该溶液加热回流1小时。将该反应冷却至室温，倒入水内，用Et2O萃取3次。将合 并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将该粗油状物溶解在 25mL MeOH中，冷却至0°C，加入NaBH4(1.6g，42mmol)，并搅拌2小时。用过量丙酮中止反应 后，将该混合物浓缩，把残余物在EtOAc与盐水之间分配。将盐水用EtOAc萃取2次，将合 并的有机萃取液用盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将该粗油状物 与6 1 CH2Cl2/己烷一起搅拌，然后收集，获得了化合物2b (2. 52g)为灰白色粉末HPLC : 2. 85分钟。向化合物2b (2. 52g，16. 8mmol)中加入IOmL亚硫酰氯并回流1. 5小时。将该反 应在室温减压浓缩，用己烷处理残余物。浓缩后，将残余物用过量亚磷酸三乙酯化合物Ib 处理，并回流1.5小时。将该反应在90°C减压浓缩，并通过快速柱色谱法纯化(二氧化 硅，0-40% EtOAc/ 己烷)，获得了化合物 2c (2. 5g)，为油状物=HPLC 3. 32 分钟；MS (ES)m/z 285 (MH+)。根据方法A由化合物2c (0. 64g，2. 25mmol)制得了化合物140 HPLC 3. 87 分钟；MS (ES)m/z 398 (MH+)。 实施例3[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_ (萘-2-基硫代氨基甲酰基)_甲基]_膦酸，化 合物45使用实施例1中描述的方法，用2-萘基硫代异氰酸酯代替异氰酸2-萘基酯，合成 了化合物45，为浅黄色粉末HPLC 4. 89分钟；MS (ES)m/z 448 (MH+)。实施例4
[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-1-(萘-2-基氨基甲酰基)_乙基]-膦酸，化 合物125在-78°C,向2. 5M己烷中的n-BuLi (0. 44mL, 12mmol)在THF (7mL)内的溶液中滴 加化合物Ic (3. 77g，1. lmmol)在THF (7mL)中的溶液。搅拌30分钟后，通过注射器滴加甲 基碘(0. 068mL, 1. lmmol)。将该反应温热至0°C，然后温热至室温。让该溶液返回-78 V， 滴加2. 5M n-BuLi在己烷中的溶液(0. 44mL, 12mmol)。搅拌30分钟后，向混合物中滴加在 THF (7mL)中的化合物Id (0. 19，1. lmmol)。加入完成后，让该溶液到达室温，并搅拌过夜。加 入过量饱和NH4C1(水溶液)，并分离各层。将水部分用EtOAc (3 X 5mL)萃取。将合并的有 机萃取液干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将残余物溶解在CH3CN (5mL)中，并过滤。 将滤液通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，CH2Cl2)，获得了化合物4a (0. 036g)HPLC 4. 62分 钟；MS(ES)m/z 502 (ΜΗ+)。使用方法A将化合物4a转化成化合物125 =HPLC 4. 34分钟(94% ) ；MS (ES) m/z 444(MK)。 实施例5[ (5-氯-1，1-二氧代-1H-1 λ 6-苯并[b]噻吩_3_基)-(萘_2_基氨基甲酰基)-甲 基]-膦酸，化合物86将化合物Ie (0. 20g，0. 41mmol)悬浮在乙酸(5mL)中，并加热至47. 5°C，用15分钟 分批加入过硼酸钠四水合物化合物5a(0. 31g，2. Ommol)，将该反应在47. 5°C搅拌过夜。将 该反应在水与EtOAc之间分配，分离各层。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机相依次用饱 和碳酸氢钠(水溶液)、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通 过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-40% EtOAc/己烷)，获得了化合物5b (0. 052g) =HPLC 3. 87 分钟；MS (ES)m/z520 (MH+)。通过方法A 将化合物 5b (0. 052g, 0. IOmmol)转化成化合物 86 (0. 0185g) =HPLC 3. 25 分钟，95% ；MS (ES)m/z 462 (ΜΓ)。 实施例6{[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]_甲 基}_甲基-次膦酸，化合物17将化合物la(l. 96g，7. 48mmol)在过量二乙基甲基次膦酸酯中的溶液回流3小时。 将该溶液在高度真空下于90°C浓缩，将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100% EtOAc/己烷)，获得了 1. 88g化合物6a，为轻微浑浊浅黄色粘稠油状物HPLC 3. 19分钟；MS (ES) m/z290 (MH+)。向化合物6b (5. Og, 27. 2mmol)在无水苯(20mL)内的悬浮液中加入三乙胺 (3. 74mL, 27. 2mmol)。将该溶液冷却至0°C，迅速滴加化合物6c (5. 86mL, 27. 2mmol)，移去冷 却。将该反应搅拌18小时，然后倒入水内。将该混合物用EtOAc萃取3次，将合并的有机 萃取液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色 谱法纯化(二氧化硅，0-100% EtOAc/己烷)，获得了 4. 88g化合物6d，为白色固体HPLC 3. 65分钟。
化合物6d(3. 4g，16. 3mmol)溶解在苯(30mL)中，并回流3小时。将该溶液在室温 减压浓缩，所得化合物6e的粗产物不用纯化直接用于下一反应。在-78°C,向2. 5M 己烷中的 n-BuLi (8. 9mL，22. 3mmol)在 THF(30mL)内的溶液中 用15分钟滴加化合物6a(4. 7g，16. 3mmol)在THF(30mL)中的溶液。再搅拌30分钟后，用5 分钟向该混合物中滴加化合物6d(3.4g，16. 3mmol)在THF(30mL)中的溶液。加入完成后， 将该溶液在_78°C搅拌30分钟，然后用过量NH4Cl (饱和水溶液)进行冷猝灭，并在室温搅 拌过夜。分离各层，将水部分用EtOAc (2 X 20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤1 次，干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅， 0-50% EtOAc/己烷)，获得了 4. Ig浅黄色固体，将其与15mL CH3CN—起搅拌，收集，在N2/ 真空下干燥，获得了 3. 5g化合物6f，为白色粉末=HPLC 4. 04分钟，97%，宽峰；MS (ES)m/z 470 (MH+)。根据方法A将化合物6f (3. 5g，7. 46mmol)脱乙基化。将该固体通过置于MeOH内， 然后收集沉淀来进一步纯化，获得了化合物17(2.93g)，为白色粉末HPLC 4. 0分钟。向化合物17 (2. 93g，6. 2mmol)在CH3OH(IOmL)内的混合物中加入三(羟基甲基) 氨基甲烷(0.75g，6.2mmol)在CH3OH(IOmL)中的溶液。将该溶液过滤，并在室温减压浓缩， 将所得白色固体从CH3CN/EtOAc中重结晶，获得了化合物17的氨丁三醇盐(3. 35g)，为白色 固体。HPLC 4. 02 分钟，100% ；MS (ES) 442 (MH+) ；1H NMR(DMS0-d6) δ 1. 07(d,3H) ,3. 45(s,6H) ,4. 48 (d, 1H), 6. 12 (d, 1H)，7. 12-7. 18 (brm, 1H)，7. 24-7. 45 (重叠峰 m，4H)，7. 92-8. 00 (重叠峰 m，3H)， 10. 92 (d, 1H)；元素分析 C19H15NO3PSCl F2 · 1. OC4H11NO3 · 0. 15H20 计算值:C，48. 84 ；H, 4. 69 ； N, 4. 96 ；H2OjO. 48.实测值:C，48. 99 ；H, 4. 62 ；N, 4. 97 ；H2OjO. 42. 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。
使用实施例6所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 下列化合物可通过使用实施例6并且改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术 人员制得化合物 300、301、302、303、304、305、306 和 307。实施例7[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(2-氨基-4-噻唑-6-基氨基甲酰基)_甲基]-膦 酸，化合物69使用实施例6中描述的用于将化合物6b转化成化合物17的方法，将化合物7a转 化成化合物7b。将化合物7b悬浮在少量体积的1，4- 二氧杂环己烷内，并鼓泡入HCl气体， 获得了澄清黄色溶液，将所得溶液搅拌1小时。将该反应在室温减压浓缩，把残余物与IN HCl (水溶液)一起搅拌45分钟，并收集固体，获得了化合物69，为黄色粉末；HPLC 2. 58分 钟；MS (ES) m/z 454 (MH+)。 实施例82-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-n-萘-2-基-2-(lh-四唑-5-基)_乙酰胺，化 合物88在_78°C，将化合物8a(l. 15g，5. 53mmol)在THF (IOmL)中的溶液滴加到2. 5M己烷 中的n-BuLi(2. 40mL，6. 08mmol)在THF(IOmL)内的溶液中。在_78°C搅拌30分钟后，滴加 化合物ld(0. 94g，5. 60mmol)在THF(IOmL)中的溶液。1小时后，在_78°C用过量NH4Cl (水 溶液)中止反应。逐渐温热至室温后，分离各层，将水相用EtOAc (3 X IOmL)萃取。将合并 的有机萃取液干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将残余物与MeOH—起搅拌，收集沉 淀，获得了化合物8b (1. 5g)，为灰白色粉末=HPLC 4. 39分钟。
将化合物8b(0. 28g，0. 75mmol)、叠氮化钠(0. 15g,2. 24mmol)和三乙胺盐酸盐 (0. 31g,2. 24mmol))在甲苯(7mL)中的悬浮液回流过夜。冷却至室温后，加入EtOAc (IOmL) 和IN HCl (IOmL)，剧烈搅拌该混合物。过滤该双相混合物，收集黄褐色固体。分离各层，将 有机层在室温减压浓缩。把残余物用CH3CN处理，收集该黄褐色固体。将合并的固体用热 的CH3CN(IOOmL)处理，冷却，并收集固体，获得了化合物88 =HPLC 4. 11分钟；MS (ES) m/z420 (MH+) = 420 ；1H 匪R(DMS0_d6) δ 6. 15 (s，1Η)，7· 41-7. 62 (重叠峰 m， 4H)，7. 82-7. 93 (重叠峰 m, 5H)，8. 10 (d, 1H, J = 8. 6Hz)，8. 32 (s, 1H)，10. 92 (s, 1H) ·
实施例9 [ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_ (萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]_磺酸，化合物 50向化合物la(l. Og, 3. 85mmol)在丙酮(5mL)内的溶液中加入亚硫酸钠(0. 49g， 3. 85mmol)和KI (碘化钾)(0. 13g,0. 77mmol)在水(IOmL)中的溶液。将该溶液回流3. 5 小时，然后冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用IN HCl(15mL)处理，过滤，将滤液用 EtOAc (3 X IOmL)萃取。将合并的有机萃取液过滤，并在室温减压浓缩，获得了 0. 60g化合物 9a,为白色粉末:HPLC 3. 38 分钟；MS (ES)m/z 261 (MF)。在-5 °C，向化合物9a (0. 29g，1. 1 Immo 1)在THF (7mL)内的悬浮液中加入2M -PrMgBr在Et2O中的溶液(1. 39mL, 2. 77mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后冷却 至-10°C，之后用化合物Id (0. 20g, 1. 17mmol)在THF (7mL)中的溶液处理。在室温搅拌过 夜后，用3mL INHCl (水溶液)中止反应，用EtOAc (3X IOmL)萃取。将合并的有机层用盐水 (IOmL)洗涤，干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将所得黄褐色泡沫状物溶解在最小 体积的CH3CN中，让其静置过夜。将该溶液过滤，将滤液减压浓缩，通过反相HPLC纯化残余 物(20-90% CH3CN/H20)。把所得白色粉末溶解在CH3CN中，过滤，并在室温减压浓缩，获得 了化合物50 (0. 14g)，为白色固体=HPLC 3. 14分钟；MS (ES)m/z 430 (MH) ；1H NMR(DMS0_d6) δ 5. 35 (s，1H)，7. 28-7. 51 (重叠峰 m，4H)， 7. 72-7. 80 (m, 3H)，7. 92-8. 05 (重叠峰 m, 3H)，8. 24 (s, 1H)，10. 40 实施例10{[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (4-氨基-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]_甲 基}-甲基-膦酸，化合物12使用在实施例6中描述的方法，用对硝基肉桂酸来代替3，4_ 二氟肉桂酸，用化合物Ic代替化合物6a，制得了化合物10a。向化合物10a(0. 115g，0. 226mmol)在6mL 1 1 EtOH/CH2Cl2 内的溶液中加入 10% Pd/C(0. 060g)和胼水合物(0. 173mL，3. 35mmol)。2 小时 后，将该反应过滤，在室温减压浓缩，将所得黄色固体置于热的乙腈中，并过滤。将滤液在室 温减压浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，1 % CH30H/CH2C12)，获得了化 合物 IOb (0. 064g)，为嫩黄色固体:HPLC 2. 94 分钟；MS (ES)m/z 479 (MH+)。
通过方法A将化合物IOb (0. 064g, 0. 134mmol)脱乙基化，获得了化合物 12(0. 036g)，为橙色固体HPLC 2. 41 分钟；MS (ES)m/z423 (MH+)。 {[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]_甲 基}-甲基-膦酸，化合物2使用实施例6中描述的方法，用膦酸酯化合物Ic (0. 75g，2. 34mmol)代替化合物 6a，然后通过方法A进行脱乙基化，制得了化合物2(0. 116g)，为白色固体HPLC :3. 98分 钟；MS (ES) m/z444 (MH+)；元素分析 C18H13NO3PSCl F2 ‘ 1. OC4H11NO3 ‘ 0. 10 H2OC4H11NO3 · 0. 33C2H60 计算值C，46. 34 ；H, 4. 43 ；N, 4. 87 ；H20,1. 04.实测值C，46. 47 ；H, 4. 09 ；N, 4. 65 ；H20,1. 34. 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例11所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 下列化合物可通过使用实施例11并且改变所用的原料、试剂和条件由本领域 技术人员制得化合物 192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、 207、208、209、308、309、310、311、312、313、314 和 315。实施例12[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]-苯基-次膦 酸，化合物89按照Aust. J. Chem. 1983，36，2517-2536 中描述的方法制得了化合物 12a(0. 35g， 1. 17mmol)。使用在实施例1中描述的方法和方法A，用化合物12a代替化合物lc，制得了 化合物 89，为白色固体=HPLC 4. 19 分钟；MS (ES)m/z 490 (MH_)。 实施例13[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_ (萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]_甲酸，化合物 84将异丁烯(气体)化合物13b物流通入化合物13a(1.07g，4. 71mmol)在含有 H2SO4(0. 026mL,0. 94mmol)的丙酮(15mL)内的悬浮液中。40分钟后，将该浑浊溶液用 塞子塞住，并搅拌过夜。将该反应倒入INNaOH(水溶液)内，并分离各层。将水部分用 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(IOmL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在 室温减压浓缩，获得了化合物13c (1. 20g) =HPLC 4. 37分钟。在-40°C,向二异丙基胺(0. 26mL，1. 84mmol)在THF(7mL)内的溶液中加入2. 5M n-BuLi在己烷中的溶液(0. IAmL, 1. 84mmol)。将温度降至-70 V，缓慢地滴加化合物 13c (0. 38g，1. 34mmol)在THF (7mL)中的溶液。将该混合物搅拌30分钟，同时滴加化合物 ld(0. 24g, 1. 41mmol)在THF(7mL)中的溶液。45分钟后，用3mL NH4Cl (水溶液)中止该反 应，然后用EtOAc (2X IOmL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(IOmL)洗涤，干燥(Na2SO4), 过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10% EtOAc/己 烷)，获得了化合物 13d (0. 18g) =HPLC 4. 73 分钟；MS (ES)m/z 452 (MH+)。将化合物13d(0. 10g，0. 22mmol)在 ImL 1 1 CH2C12/TFA 中的溶液静置 65 分 钟。将该溶液在室温减压浓缩，把残余物在真空于室温保持过夜。将残余物溶解在CH3CN
实施例14氨基甲酸[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]酯， 化合物80按照J.Med· Chem. 1989，32 (12)，2548-2554 和 J. Het. Chem. 1998，25，1271 中描述 的方法由化合物14a制得了化合物14d =HPLC 3. 95分钟。使用Eur. J. Med. Chem. 2001,36 (1)，55-62)中描述的方法将化合物14d转化成化 合物14e。通过英国专利1399089(1971)中描述的方法，使用二氧化硒将化合物14e氧化， 获得了化合物 14f =HPLC 3. 78 分钟；MS(ES)m/z 239 (MF)。向化合物 14f(2. 0g,8. 22mmol)、化合物 14g(l. 18g，8. 22mmol)和 HOBT(1. llg,
8.22mmol)在DMF (15mL)内的溶液中加入DCC (1. 69g，8. 22mmol)，将该反应搅拌48小时。过 滤该浆液，把滤液在高度真空下于室温浓缩。通过从煮沸的CH3CN中研制来纯化残余物，获 得了化合物 14h(l. 41g)，为浅黄色粉末=HPLC 4. 91 分钟；MS (ES)m/z 364 (MH_)。向化合物14h(l. 02g，2. 79mmol)在 20mL 1 1 THF/MeOH 内的悬浮液中加入 NaBH4 (0. 32g，8. 42mmol)。将该反应搅拌1小时，然后用IN HCl (5mL)中止反应。在室温于 减压下将体积减小约50%，用EtOAc (2X IOmL)萃取该溶液。将合并的有机萃取液用盐水 (IOmL)洗涤，干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。通过从CH3CN中重结晶来纯化残余 物，获得了化合物 14i (0. 70g) =HPLC 4. 18 分钟；MS (ES)m/z 368 (MH+)。在0°C，向化合物14i (0. 25g，0. 68mmol)在CH2Cl2 (IOmL)内的悬浮液中加入化合物 14j (0. llmL,0. 88mmol)。在室温搅拌3小时后，收集白色固体，用最小体积的CH2Cl2洗涤， 然后在N2/真空下干燥，获得了 0. 36g化合物14k =HPLC 4. 56分钟；MS (ES) m/z 554 (MW)。将化合物14k (0. 36g，0. 65mmol)在饱和 K2CO3 水溶液(6mL)和 t_Bu0H(3mL)中的 悬浮液回流2小时，然后在室温搅拌24小时。将该反应在室温减压浓缩，用IN盐酸(IOmL) 水溶液处理，并用EtOAc (3X IOmL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(IOmL)，干燥 (Na2SO4)，过滤，并在室温减压浓缩，获得了化合物80 (0. 105g) =HPLC 4. 29分钟；MS (ES)m/z 410 (MF) ；1H NMR(DMS0_d6) δ 6. 16 (s，1H)，7. 38-7. 49 (重叠峰 m，3H)，7. 57-7. 61 (m, 1H)，7. 77-7. 86 (重叠峰m，3H)，7. 97 (s, 1H)，8. 07 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，8. 13 (s, 1H)，8. 22 (d, 1H, J = 2Hz)，10. 02 (s, 1H) · 实施例15 2- (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-3-羟基-N-萘_2_基-丙酰胺，化合物136在-78°C，将化合物8b(1.23g，3. 27mmol)在 1，4_ 二氧杂环己烷 / 甲醇(1 1， 50mL)中的悬浮液用HCl (气体)饱和。将该混合物在-20°C保持过夜，然后真空浓缩， 这样将温度保持在20°C以下。把残余物在EtOAc (IOmL)与水(IOmL)之间分配。将有机 层干燥(Na2SO4)，过滤，并在室温减压浓缩，把所得残余物从CH3CN重结晶，获得了化合物 15a(l. 47g)，为白色粉末:HPLC 4. 31 分钟。向化合物 15a (0. 23g, 0. 56mmol)在 THF (5mL)内的溶液中加入 NaBH4 (0. 043g, 1. 12mmol)、LiCl(0. 048g, 1. 12mmol)和 EtOH (IOmL)。将该反应搅拌 90 分钟，然后用几滴 IN HCl (水溶液)中止反应。将该混合物冷却至-10°C，并用IOmL IN HCl处理。将该混合物 用EtOAc(4X)萃取，将合并的有机萃取液用盐水(4X)洗涤，干燥(Na2SO4),过滤，并在室 温减压浓缩，获得了白色固体。将固体用CH3CN研制，获得了化合物136(0. 14g)，为雪白色 固体=HPLC 4. 11分钟；MS (ES) m/z 382 (MH+) ；1H 匪R (DMS0_d6) δ 3. 69-3. 75 (m, 1H)，4. 11-4. 19 (m, 1H)， 4. 33-4. 37 (m, 1H)，5. 17 (t, 1H, J = 5Hz)，7. 37-7. 49 (m, 3H)，7. 59-7. 63 (m, 1H)，7. 76 (s, 1H)，7. 80-7. 88 (m, 3H)，8. 05 (d, 1H, J = 8Hz)，8. 18 (d, 1H, J = 2Hz)，8. 35 (s, 1H)，10. 46 (s, 1H). 实施例16氨基磺酸2-(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-2_(萘-2-基氨基甲酰基)_乙基酯， 化合物120在0°C，向95% NaH(0. 017g，0. 68mmol)在DMF(2mL)内的悬浮液中滴加化合物 136(0. IOg, 0. 26mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该悬浮液在0°C搅拌1小时，然后加入作 为固体的氨基磺酰氯(0. 067g，0. 58mmol)。在0°C搅拌1小时后，将该混合物用过量氨基磺 酰氯处理。搅拌过夜后，用水中止反应，用Et0Ac(3X5mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗 涤，干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅， 0-40% EtOAc/己烷)，获得了化合物120 (0. IOg)，为白色泡沫状物=HPLC 4. 12分钟；MS(ES)m/z 461 (MH+) ；1HNMR (DMS0_d6) δ 4. 29—4. 34 (m，1H)，4. 65—4. 75 (m，2H)， 7. 39-7. 50 (m, 3H)，7. 57-7. 64 (m, 1H)，7. 81-7. 90 (m, 4H)，8. 09 (d, 1H, J = 8. 5Hz) ,8. 215 (d, 1H, J = 2Hz)，8. 34 (s, 1H)，10. 55 (s, 1H) · 实施例17[(4-{[1_(萘-2-羰基)_哌啶-4-羰基]氨基}_萘-2-基氨基甲酰基)_萘-1-基 甲基]膦酸，化合物8将化合物17a(10g,45. 9mmol)在 Me0H(200mL)中的溶液加到 10 % Pd/C 中，在 40-50psi氢化3. 5小时。将该混合物过滤(硅藻土)并在室温减压浓缩，将所得材料用 EtOAc研制，获得了化合物17b，为黑色固体粗产物。将化合物17b (1. 36g，约8. 61mmol)溶 解在DMF(20mL)和TEA(1.32mL，9. 46mmol)中。向该溶液中加入2-(叔丁氧基羰基氧基亚 氨基)-2_苯基乙腈(BOC-ON) (2. 33g，9. 46mmol)，将该反应在55°C加热过夜。将该溶液在 室温减压浓缩，并通过硅胶塞过滤。将粗产物与CH2Cl2搅拌并过滤，获得了 0. 18g化合物 17c =HPLC 2. 68 分钟；MS(ES)m/z 259 (MH+)。将异哌啶甲酸乙酯，化合物17d(2. 04g, 13. Ommol)和 DIPEA (2. 3mL，13. Ommol)在 IOmL CH2Cl2中的溶液用2-萘甲酰氯，化合物17e (2. 48g，13. Ommol)处理。搅拌1. 5小时 后，将该混合物依次用IN HCl (2 X IOmL)、饱和Na2CO3 (水溶液)(2 X IOmL)和盐水(IOmL)洗 涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将残余物溶解在1，4-二氧杂环己 烷(41mL)中，用LiOH ·Η20(1.638，39πιπιο1)在5mL水中的溶液处理。2小时后，将该反应在 室温减压浓缩，把残余物用IN HCl (水溶液)酸化，用CH2Cl2 (3X IOmL)萃取。将合并的有 机萃取液用盐水(IOmL)洗涤，干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩，获得了 3. 57g化合 物 17g =HPLC 2. 77 分钟；MS (ES)m/z 284 (MH+)。
向化合物 17c (0. 18g，0. 70mmol)、化合物 17g (0. 20g，0. 70mmol)和 HOBT (0. 094g， 0. 70mmol)在DMF (8mL)内的溶液中加入DCC (0. 14g，0. 70mmol)，将该反应搅拌6天。将该 混合物过滤，并在室温减压浓缩，把残余物悬浮在最小体积的CH2Cl2中，并再次过滤。将该 澄清溶液用IN KHSO4 (水溶液)洗涤，将有机相过滤，依次用饱和Na2CO3 (水溶液)和盐水 洗涤。然后将有机相干燥(Na2SO4),过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱 法纯化(二氧化硅，0-3% MeOH/CH2Cl2)，获得了化合物 17h (0. 20g，0. 382mmol)。将 17h 在 TFA(3mL)中的溶液搅拌50分钟。将该混合物在室温减压浓缩，把残余物悬浮在CH2Cl2中， 用饱和Na2CO3 (2 X 5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在室温减压浓缩，获得了 0. 17g化合物 17i。在-78°C，向IOOmL THF禾口 2. 5Mn_BuLi (79. 2mL，0. 198mol)中滴加化合物 17j (50g， 0. 18mol)的溶液。30分钟后，向该反应中鼓泡入二氧化碳达1小时，然后将该混合物温热 至室温。将该冰浴冷却的混合物用过量饱和Na2CO3(水溶液)猝灭，在室温减压除去挥发性 溶剂。将所得溶液用Et2O(3X)洗涤，用3N HCl (水溶液)酸化，并用EtOAc (4X)萃取。将 合并的有机萃取液用水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤(硅藻土)，并在室温减压浓缩，获得 了 32. 59g 化合物 17k =HPLC 3. 06 分钟，MS (ES)m/z 323 (MH+)。将化合物17k (0. 13g，0. 40mmol)与ImL亚硫酰氯一起搅拌30分钟，将该混合物在 室温减压浓缩。将残余物用己烷处理，并在室温再次减压浓缩。在_78°C将残余物溶解在 THF (5mL)中，用化合物17i (0. 17g，0. 40mmol)在吡啶(3. 5mL)中的溶液处理。将该溶液在 室温搅拌过夜，然后在室温减压浓缩。将残余物置于CH2Cl2(5mL)中，依次用IN KHSO4(水 溶液)、饱和Na2CO3 (水溶液)(3 X 5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在室温减 压浓缩。通过制备平板色谱法纯化残余物(75% EtOAc/己烷)，获得了 0. Ilg化合物171 HPLC 4. 02 分钟；MS (ES) m/z 728 (MH+)。通过方法A将化合物171脱乙基化，获得了化合物8 (0. 063g) =HPLC 3. 91分钟；MS (ES) m/z 424 {M_ [COCH(I-Naph) P ( = 0) (OH) J ；1H 匪R(DMS0_d6) δ 1. 6-2. 2 (br 重叠峰m，4H)，2. 7-3. 3 (br 重叠峰m，3H)，3. 6-4. 0 (br m, 1H)，4. 45-4. 75 (br m, 1H)，5. 32 (d, 1H, J = 24Hz)，7. 39-7. 60 (重叠峰 m，8H)，7. 79-8. 0 (重叠峰 m，9H)，8. 24 (s, 1H)，8. 31 (d, 1H, J = 7Hz)，8. 38 (d, 1H, J = IOHz)，9. 95 (s, 1H)，10. 6 (s, 1H) · 实施例18[ (4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘_2_基氨基甲酰基)_甲基]_膦酸，化合 物63在0°C，向95%氢化钠(0. 35g，13. 85mmol)在THF (3mL)内的搅拌着的混合物中加 入4-氯吲哚化合物18a (0. 35g，6. 59mmol)在THF (3mL)中的溶液，将该混合物搅拌15分 钟。加入甲基碘(1.03g，7. 26mmol)，将该反应搅拌过夜。用饱和NaHCO3 (水溶液)中止该 反应，在室温减压除去挥发物，将所得混合物用EtOAc (3 X)萃取。将合并的有机萃取液用 盐水洗涤，干燥(Na2SO4),过滤(硅藻土)，并在室温减压浓缩，获得了 1. Ilg化合物18b，为 油状物:HPLC 3. 37分钟，77%。向化合物18b (1. 09g，6. 59mmol)在CH2Cl2(IOmL)内的搅拌着的悬浮液中加入化 合物18c(1.58g，8. 57mmol)。搅拌过夜后，收集固体，依次用CH2Cl2和Et2O洗涤。将固体 溶解在IN NaOH(水溶液)中，用CH2C12(3X)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干 燥(Na2SO4)，过滤(硅藻土)，并在室温减压浓缩，获得了 0. 95g化合物18d，为澄清油状物 HPLC 1. 18 分钟，97% ；MS (ES)m/z 223 (MH+)。在0°C，向化合物18b (0. 944g，4. 24mmol)在EtOH(IOmL)内的搅拌着的溶液中加 入甲基碘(0.66g，4.66mmol)。在室温搅拌过夜后，通过过滤收集固体，依次用EtOH和Et2O洗涤，获得了 1.46g化合物18e，为白色固体HPLC:1.93分钟，68%。将化合物18e(l. Og, 2. 74mmol)在亚磷酸三乙酯(8mL)中的混合物回流过夜，在高 度真空下于90°C浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，用水洗涤，干燥(Na2SO4),过滤(硅藻土)， 并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-l%Me0H/CH2Cl2)，获 得了 0. 82g 化合物 18f，为油状物=HPLC 3. 39 分钟；MS (ES)m/z 316 (MH+)。使用实施例1中描述的用于将化合物Ic转化成化合物9的方法，包括通过方法A 进行脱乙基化，将化合物18f转化成化合物63。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例18所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例19{(5-氯-1_甲基-IH-吲哚-3-基)-[2-(4-氟-苯基)_乙烯基氨基甲酰基]-甲 基}_膦酸，化合物4使用实施例18中描述的方法，用5-氯吲哚代替4-氯吲哚，制得了化合物19a。使用实施例11中描述的方法，制得了化合物4 =HPLC 3. 60分钟；MS (ES)m/z 423 (MH+)。 实施例20[(5-氯-1_甲基-IH-吲哚-3-基)_(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]-甲基-次 膦酸，化合物1使用实施例18中描述的方法，用5-氯吲哚代替4-氯吲哚，制得了化合物20a。使用实施例18中描述的方法，用化合物20a代替化合物18b，制得了化合物20b。使用实施例1中描述的方法，然后通过方法A进行脱乙基化，将化合物20b转化成 化合物 1 :HPLC 3. 77 分钟，97% ；MS (ES)m/z 427 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例20所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例211-甲基-3-[(萘-2-基氨基甲酰基)-膦酰基_甲基]-IH-吲哚_5_甲酸，化合物 56使用实施例18中描述的方法，制得了化合物21a。在-78°C，向2. 5M己烷中的 n-BuLi (0. 56mL, 1. 40mmol)在 THF(2mL)内的溶液中滴加化合物 21a(0. 27g，0. 79mmol) 在THF(ImL)中的溶液。再搅拌45分钟后，向该混合物中滴加在THF(1.5mL)中的化合物 Id(0. 15g，0.87mmol)。加入完成后，将该溶液在_78°C搅拌2小时。将该混合物温热至室 温，加入过量饱和NaHC03(水溶液)，通过过滤收集固体。将固体洗涤(THF)，并风干，获得 了化合物 21b (0. 12g) =HPLC 3. 77 分钟。通过方法A将化合物21b (0. 060g, 0. 12mmol)脱乙基化，获得了化合物 56(0. 042g) =HPLC :3· 19 分钟；MS(ES)m/z 420 (M-H2O)。 实施例22[[5-(4_氟-苯基)-1-甲基-IH-吲哚-3-基]_(萘-2-基氨基甲酰基)_甲 基]-膦酸，化合物98将通过Synlett Jan. 1994，93的方法制得的化合物22a (0. 27g，0. 75mmol)如实施 例 18所述甲基化，获得了 0. 27g化合物 22b =HPLC 3. 65 分钟，96. 5%;MS (ES)m/z 362 (MH+)。使用实施例1中描述的方法，然后通过方法A脱乙基化，将化合物22b转化成化合 物 98 =HPLC 4. 46 分钟；MS (ES) m/z 487 (MF)。 实施例23[(萘-2-基氨基甲酰基)_(I-苯基-IH-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，化合物128将化合物23a(5. 0g,29mmol)、氧化铜(II) (4. 9g,63mmol)、碳酸钾(5. 0g,36mmol) 和溴苯(30mL)的混合物回流13小时。冷却至室温后，将该混合物过滤(淡水硅藻土， dicalite)并在室温减压浓缩。将残余物用己烷研制，获得了 5. 2g化合物23b，为棕色固体 HPLC 4. 44 分钟，93% ；MS (ES) m/z 252 (MH+)。在0°C，向氢化锂铝(1. 0g,26mmol)在THF(30mL)内的悬浮液中加入在THF (25mL) 中的化合物23b (5. 2g,20mmol)。将该反应搅拌1小时，然后在0°C用湿润Na2SO4中止反应。 将该混合物用THF稀释，并过滤(淡水硅藻土，dicalite)。将滤液在室温减压浓缩，并将残 余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，25% EtOAc/己烷)，获得了 2. 7g化合物23c，为白 色固体=HPLC 3. 62 分钟，99% ；MS (ES)m/z 224 (MH+)。在0°C，向化合物23c在DMF(15mL)和CCl4(4mL)内的溶液中加入三苯基膦(3. 4g， 13mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应在室温减压浓缩，溶解在EtOAc中，通过短 的硅胶塞(30% EtOAc/ 己烷)，获得了 1.3g 化合物 23d =HPLC 4. 19 分钟，91% ；MS(ES)m/ z513 (MH+)。使用实施例1中描述的方法，用化合物23d代替化合物la，制得了化合物128 HPLC 4. 23 分钟，83% ；MS (ES) m/z 479 (M+Na)。 实施例24甲基-{(萘-2-基氨基甲酰基)-[2_(4-苯基-哌啶-1-羰基)_苯并[b]噻 吩-3-基]-甲基} _次膦酸，化合物32根据JACS 1963，6，711-716 和 JACS 1971，93 (12)，2897-2904 中描述的方法制得 了化合物24a。在-78°C,向2. 5M 己烷中的 n-BuLi (8. 5mL，21. 2mmol)和 THF(33mL)的溶液中滴 加化合物24a (3. 52g，18. 4mmol)在THF(33mL)中的溶液。将所得黄色浆液搅拌45分钟 后，向该混合物中滴加在THF(33mL)中的二碳酸二叔丁酯(4. 14g，19. Ommol)。加入完成 后，让该溶液到达室温，然后用50mL饱和NH4C1 (水溶液)猝灭。分离各层，将水部分用 Et0Ac(2X20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2S04)，过滤，并在室温减压浓缩。将残余 物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-75 % EtOAc/己烷)，获得了 3. 68g化合物24b HPLC 2. 74 分钟，90% ；MS (ES)M/Z (MH+) = 292。使用实施例18中描述的方法，用化合物24b (3. 68g，12. 65mmol)代替化合物18d， 用二乙基甲基膦酸酯代替亚膦酸三乙酯，制得了化合物24c (3. 36g) :HPLC 3. 67分钟。使用实施例1中描述的方法，然后通过方法A脱乙基化，将化合物24c(3.36g， 9. 5mmol)转化成化合物 24d(2. 18g) :HPLC 4. 24 分钟；MS(ES)m/z 524 (MH+)。向化合物24d(2. 18g，4. 17mmol)中加入5mL TEA。50分钟后，将该混合物在室温 减压浓缩，将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-20% MeOH/EtOAc)，获得了 0. 30g 化合物 24e :HPLC 3. 63 分钟，91% ；MS (ES)m/z 468 (MH+)。向化合物 24e(0. 20g，0. 43mmol)、化合物 24f (0. 07g，0. 45mmol)和 H0BT (0. 061g, 0. 45mmol)在DMF(2mL)内的溶液中加入DCC(0. 093g，0. 45mmol)。1小时后，将该反应混合 物过滤，将残余物悬浮在最小体积的CH2C12中并过滤。将滤液依次用IN HC1(2X)U0% 妝20)3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2S04)，过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通过快速 柱色谱法纯化(二氧化硅，0-60% EtOAc/庚烷)，获得了 0. 12g化合物24g :HPLC 4. 44分 钟；MS(ES)m/z 611 (MH+)。通过方法A将化合物24g (0. 12g，0. 197mmol)脱乙基化，获得了化合物 32(0. 086g) :HPLC :4. 49 分钟，92% ；MS (ES)m/z 583 (MH+)。
106 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得c 使用实施例24所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例25[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]-(3-苯基-丙 基)_次膦酸，化合物36根据JACS 2002，124，9386-9387 和 J. Organomet. Chem 2002，643-644，154-163 中 描述的方法制得了化合物25a。在-78°C，向化合物25a(0. 51g，2. 58mmol)在 THF(lOmL)内的溶液中加入 2.5M n-BuLi在己烷中的溶液(1.29mL，3.22mmol)。搅拌30分钟后，滴加化合物la(0. 225g, 0. 86mmol)在THF(7mL)中的溶液。35分钟后，用过量饱和NH4C1 (水溶液)中止该反应，并 分离各层。将水层用Et0Ac(3X)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过 滤并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-30% EtOAc/己烷)， 获得了 0. 070g 化合物 25b :HPLC 3. 93 分钟，88% ；MS (ES)m/z 379 (MH+)。使用在实施例1中描述的方法，并通过方法A脱乙基化，将化合物25b转化成化合 物 36 :HPLC 4. 70 分钟，90% ；MS (ES)m/z 520 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例25所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例263- (2-萘-1-基-2-膦酰基-乙酰基氨基)_萘-2-甲酸甲酯，化合物75使用实施例17中描述的方法，将化合物17k转化成化合物75 :HPLC 4. 13分钟； MS (ES)m/z 450 (MH+)。其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例26所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例27[ (3-苄基氨基甲酰基氧基甲基_萘-2-基氨基甲酰基)_萘-1-基-甲基]-膦 酸，化合物72在0°C，向化合物75(7. 6g，15. 03mmol)在THF(150mL)内的悬浮液中滴加1M氢 化二异丁基铝在甲苯(90mL)中的溶液，并在室温搅拌过夜。将该反应冷却至0°C，用饱和 NH4C1(水溶液)猝灭，用Et0Ac(2X)萃取。将合并的有机萃取液过滤(硅藻土)，用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-3%Me0H/ CH2C12)。将产物从MeOH中重结晶，获得了化合物27a(l. 85g)，为固体结晶:HPLC 3. 66分 钟；MS (ES)m/z 478 (MH+)。向化合物27a(0. 30g，0. 63mmol)在THF(4mL)内的溶液中加入三乙胺(28 yl， 0.20mmol)，然后滴加在THF(2mL)中的异氰酸苄酯(0. 084g，0. 63mmol)。将烧瓶用箔片 包裹，在室温搅拌96小时。再加入异氰酸苄酯(0.042g，0.032mmol)和三乙胺(60 yl， 0. 43mmol)，将该反应再搅拌48小时。将该混合物在室温减压浓缩，把残余物置于CH2C12 中，依次用IN KHS04(水溶液)(2X)、盐水洗涤，干燥(Na2S04)，然后过滤，并在室温减压浓 缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0_3%Me0H/CH2Cl2)，获得了 0.22g化合 物 27b :HPLC 4. 19 分钟，95% ；MS (ES)m/z 611 (MH+)。通过方法A将化合物27b (0. 22g，0. 36mmol)脱乙基化，获得了化合物72 (0. 16g) HPLC 3. 80 分钟；MS (ES)m/z 555 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得c 使用实施例27所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 {[3- (2-苄基氨基甲酰基_乙烯基)_萘-2-基氨基甲酰基]-萘-1-基-甲基}_膦 酸，化合物109将化合物27a (3. 9g，8. lmmol)在 CHC13 (50mL)中的溶液用活化的 Mn02 (7. 0g， SOmmol)处理，搅拌48小时。将该混合物过滤(硅藻土)，并在室温减压浓缩。将残余物用Et20研制，获得了 3g化合物28a,为浅黄色粉末:HPLC 4. 35分钟；MS (ES)m/z 476 (MH+)。将化合物28a(1.0g，2.0mmOl)、甲基三苯基亚正膦基乙酸酯(1.5g,4. 5mmol)和 THF(25mL)的溶液回流7小时，然后在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二 氧化硅，5% MeOH/CH2Cl2)，获得了 1. 4g 化合物 28b :HPLC 4. 33 分钟；MS (ES)m/z 531 (MH+)。向化合物28b(1.0g，1.89mmol)在3 1 二氧杂环己烷_H20(20mL)内的溶液中 加入Li0H(0. 18g，7. 50mmol)，将该混合物搅拌3小时。分离各层，将水层用3N HC1酸化， 用EtOAc反复萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2S04)，并过滤。将滤液在室温减压浓缩， 获得了 0. 52g化合物28c，为白色泡沫状物HPLC泡沫状物3. 89分钟，70% ；MS(ES)m/z 518 (MH+)。将化合物28c (0. 40g)、苄基胺(0. 10g, 0. 93mmol)和 HOBt (0. 104g, 0. 77mmol)在 DMF(5mL)中的溶液用在DMF (lml)中的DCC(0. 16g，0. 77mmol)处理。将该混合物搅拌24小 时，然后过滤(硅藻土)并在室温减压浓缩。将残余物置于012(12中，依次用饱和NaHC03(水 溶液)、H20、1N KHS04(水溶液)和吐0洗涤，然后干燥(Na2S04)并过滤。将残余物通过快速柱 色谱法纯化(二氧化硅，5% MeOH/CH2Cl2)，获得了 0. 22g 化合物 28d :MS (ES)m/z 607 (MH+)。通过方法A，将化合物28d脱乙基化，获得了化合物109 :HPLC 3. 64分钟；MS (ES) m/z (MH+) =551。 实施例29[ (3-环己基氨基甲基_萘-2-基氨基甲酰基)_萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物 70向化合物 28a (0. 125g，0. 263mmol)和环己胺(0. 031g，0. 316mmol)在 DCE(4mL)内
的搅拌着的溶液中加入NaB(0Ac)3H(0. lllg，0. 526mmol)和冰醋酸(0. 017g,0. 316mmol)，将
该混合物搅拌48小时。将该反应用3N NaOH处理，并分离各层。将水层用CH2C12 (3X)萃
110取，将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤(硅藻土)，并在室温减压浓缩。将残 余物用IN HC1(水溶液)处理，并收集固体，用水洗涤，并风干。将产物溶解在CH3CN中，用 Et20沉淀，并收集固体并用Et20洗涤，获得了 0. 084g化合物29a :HPLC 3. 27分钟；MS(ES) m/z 559 (MH+)。通过用方法A脱乙基化，由化合物29a(0. 079g)制得了化合物70。将该粗产物溶 解在1 1 CH2C12/TFA中并浓缩。将残余物与Et20—起搅拌，收集固体并用Et20洗涤，获 得了化合物 70 (0. 046g) :HPLC 2. 91 分钟；MS (ES)m/z 503 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得c 使用实施例29所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例30{[3-({甲基-[1_(萘-2-羰基)_哌啶-4-基]-氨基}_甲基)_萘-2-基氨基甲 酰基]-萘-1-基-甲基} _膦酸，化合物102使用实施例29的方法，用(4-甲基氨基-哌啶-1-基)_萘-2-基-甲酮代替环 己胺，制得了化合物 102 :HPLC 3. 12 分钟；MS (ES)m/z 672 (MH+)。实施例31({3-[(l-苯甲酰基-哌啶-4-基氨基)_甲基]-萘-2-基氨基甲酰基}_萘-1-基-甲基)_膦酸，化合物44使用实施例29的方法，用(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基-甲酮代替环己胺，制得 了化合物 44 =HPLC 2. 84 分钟；MS (ES) m/z608 (MH+)。实施例32({3- [4- (6-氯-2-氧代_2，3_ 二氢-苯并咪唑基)_哌啶羰基]-萘_2_基 氨基甲酰基} _萘-1-基-甲基)_膦酸，化合物60使用实施例17的方法，将化合物17k转化成化合物32a。向化合物32a (9. 02g, 17. 9mmol)在1，4_ 二氧杂环己烷(200mL)内的悬浮液中加 入LiOH · H2O (2. 25g，53. 6mmol)在水(25mL)中的混合物。将该混合物搅拌4. 5小时，然 后在室温减压浓缩。将残余物在INHCl与EtOAc之间分配，将水部分用EtOAc (5 X)萃取。 将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4),过滤并在室温减压浓缩。将该固体悬浮 在MeOH中，收集，用MeOH洗涤，在N2/真空下干燥，获得了 6. 87g化合物32b，为白色粉末 HPLC 3. 99 分钟。将化合物32b (2. 85g，9. 79mmol)和过量亚硫酰氯的混合物搅拌直至溶液变澄清。 将该溶液在室温减压浓缩，并将残余物置于己烷中，在室温减压浓缩。将残余物与CH3CN — 起搅拌，收集固体，在N2/真空下干燥，获得了 2. 45g化合物32c =HPLC 4. 10分钟，87%。将化合物32c(0. 31g，0. 66mmol)、化合物 32d(0. 33g，1. 311mmol ;J. Med. Chem. 1987, 30 (5), 814-819)在CH3CN(15mL)中的混合物回流1小时。将该混合物冷却至 室温，过滤，并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-3% MeOH/ CH2Cl2)，获得了 0. 38g 化合物 32e =HPLC 3. 98 分钟。通过方法A将化合物32e (0. 18g,0. 25mmol)脱乙基化，获得了化合物60 (0. 14g) HPLC 3. 65 分钟；MS (ES)m/z 669 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例32所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例33({3-[甲基-(4-苯基-环己-3-烯基)_氨基甲酰基]-萘-2-基氨基甲酰 基}_萘-1-基-甲基)_膦酸，化合物46向化合物 33a (0. 68g，3. 96mmol ;Syn. Comm. 1994，24(6)，799-808)和 2mL 2M 在THF(6mL)中的甲基胺溶液的搅拌着的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1. 30g， 5. 94mmol)，然后加入冰醋酸(0. 24g，3. 96mmol)。搅拌2. 5小时后，将该混合物用水处理， 用CH2Cl2 (3 X)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4),过滤(硅藻土)并在室温减压浓 缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10%Me0H/CH2Cl2)，获得了 0.25g化合 物33b，为浅棕色粘性固体=HPLC 1. 91分钟；MS (ES)m/z 188 (MH+)。使用实施例32中描述的方法，将化合物33b转化成化合物46 =HPLC 3. 97分钟； MS (ES) m/z 605 (MH+)。 实施例34[ (3-苄基氨基甲酰基_萘-2-基氨基甲酰基)_萘-1-基-甲基]_膦酸，化合物 119
通过标准B0P-CI/TEA偶联以及用方法A脱乙基化，由化合物32b制得了化合物 119 =HPLC 3. 81 分钟，90% ；MS (ES)m/z 525 (MH+)。实施例35[ (5-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]_膦酸，化合物 23通过J.Med. Chem 1998，41，4486-4491中描述的方法制得了化合物35a(6_溴苯 并噻吩)。通过上面引用的参考文献中描述的方法将化合物35a(3. 45g，16. 2mmol)转化成 3. 68g化合物35b的粗产物=HPLC 4. 14分钟，53% 0按照实施例1的用于将化合物Ic转化成化合物9的方法，将化合物35b转化成化 合物 23 ；HPLC 4. 53 分钟；MS (ES) m/z 475 (MH)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例35所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例36 [ (5-苯基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]-膦酸，化合 物71 在氩气下，向热枪干燥的烧瓶中依次加入甲苯(15mL)、化合物35a(0.33g， 0. 91mmol)和四-三苯基膦Pd(O) (0. 053g，0. 046mmol)。搅拌30分钟后，将该混合物用苯 基硼酸，化合物36a (0. 17g，1. 36mmol)在EtOH(5mL)中的溶液处理，然后用饱和NaHCO3 (水 溶液)(7.5mL)处理。回流4小时后，将该混合物冷却至室温，用盐水(15mL)处理。分离各 层，将水部分用EtOAc (3X)萃取，并将合并的有机萃取液依次用0. INNaOH(水溶液)(3X)、 盐水洗涤，干燥(Na2SO4),过滤并在室温减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(二 氧化硅,0-3% MeOH/CH2Cl2)，获得了 0. 27g 化合物 36b =HPLC 3. 91 分钟，95% ；MS (ES)m/z 361 (MH+) ο
按照实施例35的用于将化合物35a转化成化合物35b的方法，将化合物36b转化 成化合物36c。按照实施例1以及方法A的用于将化合物Ic转化成化合物9的方法，将化合物 36c 转化成化合物 71 =HPLC 4. 84 分钟；MS (ES) m/z 572 (MH)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例36所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例37[(萘-2-基氨基甲酰基)_(1-苯基-IH-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，化合物82通过JOC 2001,66 (23), 7729-7737中描述的方法制得了 N-苯基吲哚化合物37a。使用实施例18中描述的方法，用化合物37a代替化合物18b，制得了化合物82 HPLC 4. 04 分钟；MS (ES) m/z 457 (MH+)。 实施例38[ (3-苄氧基-萘-2-基氨基甲酰基)_萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物122使用实施例17中描述的方法，用化合物38a(0. 30g, 1. 89mmol)代替化合物17i，制 得了化合物 38b(0. 38g) :HPLC :3· 85 分钟，95% ；MS(ES)m/z 464(MH+) 使用JACS 1998，110(14)，4789 中描述的方法，将化合物3813(0.228，0.4811111101)转 化成化合物 38c (0. 16g) =HPLC :4· 43 分钟，98%。通过方法A将化合物38c (0. 14g，0. 25mmol)脱乙基化，获得了化合物 122(0. 114g) =HPLC :4· 08 分钟；MS (ES) m/z498 (MH+)。
其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例38所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例39[萘-1-基-(3-苯基氨基甲酰基氧基-萘-2-基-氨基甲酰基)_甲基]_膦酸， 化合物95使用实施例27中描述的方法，用化合物38b(0. 19g，0. 41mmol)代替化合物27a 以及用异氰酸苯酯代替异氰酸苄酯，制得了化合物39a(0. 18g) :HPLC:4.30分钟，95% ； MS (ES) m/z 583 (ΜΗ+)。通过方法A将化合物39a (0. 18g，0. 31mmol)脱乙基化，获得了化合物95(0. 12g) HPLC 4. 16 分钟；MS (ES) m/z 527 (MH+)。 实施例40[(3-{[1-(萘-2-羰基)_哌啶-4-羰基]-氨基}_萘-2-基氨基甲酰 基)_萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物141通过JACS 1993，115 (4) ,1321-1329中描述的方法合成了化合物40a。使用实施例17中描述的方法，用化合物40a (0.80g，3. llmmol)代替化合物17c，制 得了化合物 40b (0. 53g) =HPLC :4· 20 分钟。将化合物40b (0. 28g，0. 50mmol)溶解在TFA (ImL)中，静置30分钟。将该溶液在室温减压浓缩，获得了 0. 47g化合物40c，为4. 2TFA溶剂化物HPLC 3. 40分钟；MS (ES)m/z 463 (MH+)。向化合物 40c (0. 47g)、二异丙基胺(0. 37mL，2. Immo 1)、HOBt (0. 068g，0. 50mmol) 和 Boc-异哌啶甲酸(0. 115g,0. 50mmol)在 CH2Cl2 (5mL)内的溶液中加入 DCC (0. 103g， 0. 50mmol)。搅拌72小时后，将该混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将滤液依次用IN KHSO4, 饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4),过滤并在室温减压浓缩。将残余 物从CH3CN中结晶，获得了 0. 14g化合物40d，为白色固体HPLC 4. 08分钟；MS (ES)m/z 674 (MH+)。将化合物40d(0. 14g，0. 21mmol)与TFA(ImL) —起搅拌45分钟，然后浓缩。将残 余物溶解在含有DIPEA(0.21mL，1.2mmOl)的CH2Cl2 (5mL)中。向该混合物中加入2-萘甲酰 氯(0.04g，0. 21mmol)，将该反应搅拌20分钟。将该混合物依次用IN KHSO4 (水溶液)、饱 和NaHCO3 (水溶液)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在室温减压浓缩，获得了 0. 15g 化合物40e，为白色固体=HPLC 4. 01分钟。通过方法A将化合物40e脱乙基化，获得了化合物141 =HPLC 3. 75分钟；MS (ES) m/z 672 (ΜΗ+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例40所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例41[2- (2-萘-1-基-2-膦酰基-乙酰基氨基)_萘基氧基]_乙酸甲酯，化合物
使用实施例38中描述的用于将化合物38a转化成38c的方法，用溴乙酸甲酯代替 苄基溴，将化合物41a反应，获得了化合物41b。通过方法A将化合物41b脱乙基化，获得了化合物134 =HPLC 4. 23分钟；MS (ES) m/z 498 (MH+)。 实施例42(萘-1-基-{1-[2-氧代-2- (4-苯基-哌啶基)-乙氧基]-萘_2_基氨基甲 酰基}_甲基)_膦酸，化合物114使用实施例32中描述的用于将化合物32a皂化成32b的方法，将化合物 41b (1. Olg, 1. 89mmol)转化成化合物 42a (1. 12g) =HPLC :3· 78 分钟；MS (ES)m/z 522 (MH+)。使用实施例24中描述的方法，用化合物42a (0. 25g，0. 48mmol)代替化合物24e，制 得了化合物 42b(0. 27g) :HPLC :4· 54 分钟，97% ；MS (ES)m/z 665 (MH+)。通过方法A将化合物42b (0. 15g，0. 23mmol)脱乙基化，制得了化合物 114(0. 096g) =HPLC :4· 19 分钟；MS(ES)m/z 609 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例40所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 实施例43
([ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (4-羟基-苯基)_乙烯基氨基甲酰基]-甲 基}-甲基-膦酸，化合物66通过方法A将如实施例11所述制得的化合物43a (0. 100g,0. 192mm)脱乙基化， 将粗产物溶解在5mL甲醇中，用0. 210g KOH处理。将该混合物搅拌7. 5小时，然后用IN HCl (水溶液)酸化，在室温减压浓缩，通过反相HPLC纯化(12-90% MeCN/H20)，获得了 0. 014g 化合物 66，为灰色粉末=HPLC 3. 04 分钟；77% ；MS (ES)m/z 422 (MH)。 实施例44{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (2-羟基-苯基)_乙烯基氨基甲酰基]-甲 基}_甲基-次膦酸，化合物149将化合物44a (0. 29g，0. 63mmol ；根据实施例6制得的)在含有5mL IN NaOH(水溶 液)的15mL甲醇中的溶液搅拌25分钟。将该溶液减压浓缩，将残余物悬浮在IN HCl (水 溶液)中，搅拌1小时。收集固体，依次用IN HCl和水洗涤，然后在氮气流下干燥，获得了 0. 23g 化合物 149，为浅黄色粉末:HPLC 3. 71 分钟；MS (ES)m/z 422 (MH+)。 实施例45[ [2- (2-氨基-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]_ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲 基]-甲基-次膦酸，化合物151通过实施例10的方法将化合物45a(根据实施例6制得的)转化成化合物45b。 根据方法A将化合物45b脱乙基化，通过用IN HCl (水溶液)研制来纯化，获得了化合物 151 =HPLC 2. 78 分钟；MS (ES)m/z421 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例45所述的方法，制得了下列化合物，不用进一步纯化 {(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (2-脲基-苯基)_乙烯基氨基甲酰基]-甲 基}_甲基-次膦酸，化合物158向化合物45b (0. 14g，0. 31mmol)、乙酸(0. 4mL)和水(1. 6mL)的悬浮液中加入5倍 过量氰酸钠。将该反应在60°C搅拌1小时，收集粗产物，用水洗涤，在氮气流下干燥，通过 方法A脱乙基化。将产物通过反相HPLC纯化(25-90% MeCN/H20)，获得了 0. 026g化合物 158，为白色粉末=HPLC 3. 22分钟；MS (ES)m/z 464 (MH+)，禾口 0. 037g化合物159，为白色粉 末HPLC 3. 46 分钟；MS (ES)m/z 507 (MH+)。 实施例47(萘-1-基-苯乙烯基氨基甲酰基-甲基)_膦酸二二乙基氨基甲酰基甲基酯，化合物180向化合物 37(0. 21g，0. 53mmol)和 N，N-二乙基 _2_ 羟基乙酰胺(0. 15g, 1. 17mmol) 在吡啶(5mL)内的溶液中加入1-(均三苯-2-磺酰基)-3_硝基-1，2，4-三唑(MSNT ；0. 47g， 1. 59mmol)，将该混合物在室温搅拌3. 5小时。将该反应减压浓缩，把残余物置于EtOAc中。 将该溶液依次用IN KHSO4 (水溶液)、饱和NaHCO3 (水溶液)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)， 并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0-30%丙酮/庚烷)，获得了 0. 07g 化合物 180，为黄色固体:HPLC 3. 88 分钟；MS (ES)m/z 594 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例47所述的方法，制得了下列化合物 实施例482-萘-1-基-2-(2_氧代-2/5-[1，3，2] 二氧杂磷杂环己烷_2_基)_Ν_苯乙烯 基-乙酰胺，化合物178使用实施例47中描述的方法，在吡啶(5ml)中，化合物37(0. 10g，0. 27mmol)、1， 3_ 丙二醇(0. 02g,0. 27mmol)和 MSNT(0. 48g，1. 62mmol)生成了 0. Olg 化合物 178，为白色 粉末HPLC 3. 52 分钟；MS(ES)m/z408(MH+)。其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例48所述的方法，制得了下列化合物 实施例49{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_ 二氟-苯基)_乙烯基氨基甲酰基]-甲 基}_甲基-次膦酸二乙基氨基甲酰基甲基酯，化合物185使用实施例47中描述的方法，在吡啶(5ml)中，化合物17(0. 25g，0. 57mmol)、N，N-二乙基-2-羟基乙酰胺(0. 37g,2. 86mmol)和 MSNT (0. 25g,0. 86mmol)生成了 0. 14g 化合物185，为白色粉末(约3 1非对映体混合物)。HPLC 4. 03分钟(24% )，4. 11分钟 (76% ) ;MS(ES)m/z555(MH+)。其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。 使用实施例49所述的方法，制得了下列化合物 实施例50{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_ 二氟-苯基)_乙烯基氨基甲酰基]-甲 基} _甲基-次膦酸2-氨基-乙基酯，化合物184使用实施例47中描述的方法，在吡啶(5mL)中，化合物17 (0. 27g，0. 61mmol)、 N-Boc-乙醇胺(0. llg，0. 67mmol)和 MSNT (0. 54g, 1. 83mmol)生成了 0. 27g 化合物 50a，为白 色粉末(约2 1非对映体混合物)。HPLC 4. 17分钟(22% )，4· 20分钟(46% ) ；MS (ES) m/z 585 (MH+)。将化合物50a (0. 27g，0. 46mmol)在3mL TFA中的溶液搅拌30分钟，然后减压浓 缩。通过反相HPLC纯化残余物(30-90% MeCN/H20)，获得了 0. 12g化合物184，为白色粉末 (TFA 盐；1H NMR 表明约 1 1 非对映体混合物)；HPLC 3. 17 分钟；MS (ES)m/z 485 (MH+)。 实施例512，2-二甲基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_ 二氟-苯基)_乙 烯基氨基甲酰基]-甲基}-(2，2_ 二甲基-丙酰基氧基甲氧基)-膦酰基氧基甲基酯，化合 物186和2，2_ 二甲基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_ 二氟-苯基)_乙 烯基氨基甲酰基]-甲基}_羟基-膦酰基氧基甲基酯，化合物187将化合物2 (0. 25g，0. 56mmol)、三乙胺(0. 3ImL, 2. 24mmol)和新戊酸氯甲酯 (0. 32ml, 2. 24g)在DMF(2ml)中的溶液于60°C加热2. 5小时。将该混合物冷却至室温，并 减压浓缩。粗产物混合物经反相HPLC(37. 5-90% MeCN/H20)获得了 0. 035g化合物186，为白色粉末；HPLC 4. 77分钟；MS (ES) m/z 672 (MH+)，和0. 16g化合物187，其通过将化合物
186的甲醇溶液用1当量三_(羟基甲基)甲基胺处理而被转化成它的氨丁三醇盐。将该混
合物减压浓缩，获得了化合物187的氨丁三醇盐，为白色粉末HPLC 5. 13分钟；MS(ES)m/z
558 (MH+)。 其它本发明化合物可通过改变所用的原料、试剂和条件由本领域技术人员制得。
使用实施例51所述的方法，制得了下列化合物 使用实施例51的方法，用化合物37代替化合物2，制得了下列化合物 使用实施例51的方法，用化合物17代替化合物2，制得了下列化合物
下列化合物可通过使用实施例6的方法，然后使用实施例51的方法，并且改变所 用的原料、试剂和条件而由本领域技术人员制得化合物210，211，212，213，214，215，216， 217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，316，317，318，319，320，321，322，和 323。下列化合物可通过使用实施例11的方法，然后使用实施例51的方法，并且改变所 用的原料、试剂和条件而由本领域技术人员制得化合物228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242， 243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261， 262，263，282，283，284，285，286，287，288，289，290，291，292，293，294，295，296，297，298， 299，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，337，338，339，348，349， 350, 351, 352, 353, 354,^P 355。实施例522-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-N-[2-(3，4-二氟-苯基)_ 乙烯基]-2-(2-氧 代-2 λ5-[1，3，2] 二氧杂磷杂环己烷-2-基)-乙酰胺，化合物189将化合物la(l. 75g，6. 69mmol)和化合物 52a (根据 JACS 1969，91 (24)，6838-6841 制得的；1.36g，10. (Mmmol)在甲苯(15mL)中的溶液回流24小时。冷却至室温后，将该混 合物减压浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅；0-30%丙酮/庚烷)，获得 7 1. Og 化合物 52b，为粘稠油状物:HPLC 3. 03 分钟；MS (ES)m/z 303 (MH+)。通过实施例1的方法，由化合物52b (0. 51g，1. 69mmol)制得了 0. 28g化合物189 HPLC 3. 96 分钟；MS (ES)m/z 484 (MH+)。 下列化合物可通过使用实施例52的方法，并且改变所用的原料、试剂和条件而由本领域技术人员制得
化合物264，265，266，267，268，269，270，271，272，273，274，275，276，277，278， 279，280，281，340，341，342，343，344，345，346，和 347。牛物实验实施例本发明化合物作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是作为胃促胰酶抑制剂用于治疗炎 性或丝氨酸蛋白酶介导的病症的用途可按本文中所述方法测定。实施例1酶催化水解试验使用人皮肤胃促胰酶(CortexBiochem)、显色底物(Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem)在水缓冲液(450mM Tris, 1800mM NaCl, ρΗ 8.0)和微量板读出器(Molecular Devices)，通过分光光度法测量酶催化水解速度。通过固定酶和底物浓度(IOnM酶，0. 7mM 底物)，和改变抑制剂浓度进行IC50实验。加入酶后，有和无抑制剂存在下，在37°C保持30 分钟，用软件程序Softmax (Molecular Devices)监测405nM处的吸光度变化。通过对比不 含抑制剂和含抑制剂样品的初始反应斜率，来计算抑制百分率。用四参数拟合对数模型测 定IC5tl值。术语“NT”表示未测试化合物。表VI总结了本发明化合物抑制胃促胰酶的试验结果表 VI
实施例2
在哮喘绵羊模型中的抗哮喘作用在经确证的猪蛔虫(Ascaris suum)抗原诱发的清醒绵羊哮喘反应模型中，评价化 合物17治疗哮喘的效力(AbrahanuW.M.，在过敏绵羊中过敏原诱发的早期和晚期气道反应 和抗原诱发的气道高反应药理学，Pulmonary Pharmacology, 1989，2，33-40)。实验方案在抗原激发前，由历史对照响应得到卡巴胆碱气雾剂的基线(BSL)剂量响应曲 线。得到比肺阻力(SRJ基线值，然后在抗原激发前，在特定的时间给予绵羊一特定量(mg) 测试化合物，测试化合物作为吸入的气雾剂或口服剂量。得到给药后的测量值，然后用 猪蛔虫(Ascarissuum)抗原激发绵羊。激发后，立即测量，随后1_6小时，每小时测一次，从
6/2 -8小时，每半小时测量一次，得到SRL测量值。激发24小时后得到SRL的测量值，随后
用卡巴胆碱进行24小时后激发，测量气道高反应性。将化合物17作为气雾剂以4. 5mg/剂(约0. lmg/Kg/剂，基于45Kg绵羊计)在连 续3天内以每日两次(BID)给药，然后在第4天于抗原激发0. 5小时之前给予一份剂量。在 0时间点给予猪蛔虫(Ascaris suum)抗原激发。将化合物17作为口服溶液以15mg/Kg/剂在连续3天内以每日两次(BID)给药，然 后在第4天于抗原激发2小时之前给予一份剂量。在0时间点给予猪蛔虫(Ascaris suum) 抗原激发。图1表明，气雾剂给药后，早期(抗原激发后0-2小时)气道响应没有改变，而晚 期(抗原激发后6-8小时)气道响应完全被阻断(η = 2只绵羊/组)。图2表明，在抗原激发后24小时用卡巴胆碱激发，测量的延迟的气道高反应性也 完全被作为气雾剂给药的化合物阻断。图3表明，口服给药后，早期(抗原激发后0-2小时)气道响应没有改变，而晚期 (抗原激发后6-8小时)气道响应完全被阻断(η = 2只绵羊/组)。图4表明，在抗原激发后24小时用卡巴胆碱激发，测量的延迟的气道高反应性也 完全被口服给药的化合物阻断。实施例3用于评估口服吸收潜在过程概况的药动学试验将250_300g重的雄性Sprague Dawley大鼠禁食过夜，然后通过口服管饲法以 15mg/kg的水平给予化合物。将化合物在20%羟基- β -环葡聚糖中配制。在给药后0. 5,1. 0和2. 0小时，通过眼窝窦穿刺将血样(0. 5mL)收集到锂肝素化 管中。将血样以2000rpm离心约3分钟以除去细胞，然后将约200 μ L血浆上清液转移到干 净的瓶中，冷冻，之后置于干冰上，并交付给SFBC Analytical Labs, Inc.以用于分析。如下所述制备血浆样本。将含有1 μ M内标的200微升乙腈加到100 μ L血浆中以 沉淀出蛋白。将样本以5000g离心5分钟，取出上清液，通过LC-MS进行分析。加入200微 升水以调节样本溶剂强度和防止峰分裂。通过将适当体积的贮备液直接加到血浆中并同样 处理以收集血浆样本来制备校准标准物。制备0. 1-10 μ M范围的校准标准品来定量分析。 对于每一候选药物和内标，使用特征离子的MRM(多反应监测)检测来进行LC-MS分析。PK 数据(N = 2)
虽然前述说明书教导了本发明的原则，并提供实施例进行举例说明，但可理解本 发明的实施包括所有通常的变化、改变和/或修改，这类变化、改变和/或修改在权利要求 书及其等同权利要求范围内。
权利要求
式(I)化合物及其可药用盐式(I)其中R1选自氢和C1-4烷基；选自芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基、当n是0并且R2或R3当中有一个是苯基时的环丙基和苯并稠合的环烷基，并且环A任选被R2和R3取代；R2是1-2个独立地选自下列的取代基C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、甲氧基、C2-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；此外，当环A是杂芳基或苯并稠合的杂环基时，R2任选是氧代基；并且其中R2的任何含有芳基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；并且其中R2的任何上述含有C1-6烷基或C2-6烷氧基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代-NR11R12、芳基、杂芳基、1-3个卤素和羟基；其中R11和R12独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；R15和R16是独立地选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；R3是1-3个独立地选自下列的取代基C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)链烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O杂芳基、-CO2H、脲基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳氧基和芳氧基；其中R3的任何上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代-NR21R22、-NH(环烷基)、-N(C1-6烷基)(环烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、杂芳基、羟基、卤素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26是独立地选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基任选被下列基团取代羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基；并且R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24以及R25和R26任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；Cy是杂环基，所述杂环基任选被选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基、NH2、NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基；并且其中杂环基任选被芳基、1-3个卤素原子或1-3个氧代基取代基取代；并且杂环基任选与所述Cy螺稠合；并且其中R3的C1-6链烯基和C1-6炔基取代基任选被芳基或-C(＝O)NR27R28取代；其中所述R27和R28独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R27和R28任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；其中R3的芳基、杂芳基和环烷基取代基任选被1-3个独立地选自R14的取代基取代；其中R14独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基；并且R14的任一上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任选在末端碳原子上被选自下列的取代基取代-NR29R30、芳基、杂芳基、1-3个卤素原子或羟基；其中R29和R30独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R29和R30任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；n是0或1；W是O或S；X是氢或C1-3烷基；Y独立地选自被-OSO2NH2或羟基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、杂芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6，条件是当Y是CO2H时，A和Z必须都是二环环系；R5选自氢；任选被下列基团取代的C1-6烷基NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3个卤素或羟基；和任选被下列基团取代的芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基；或者，当R6是C1-8烷氧基时，R5和R6与它们所连接的原子一起形成5-8元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基时，R5不是被二(C1-6)烷基氨基-羰基取代的C1-6烷基；并且条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基时，R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-6烷基；R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8链烯基、杂芳基、芳基和羟基；其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8链烯基任选被选自下列的取代基取代C1-6烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、C1-6烷氧基羰基氧基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3个卤素原子和羟基；并且当R6是C1-8烷基时，所述C1-8烷基任选被1-4个另外的卤素原子取代，使得1-3个卤素原子任选是氯，并且1-7个卤素原子任选是氟；其中R6的杂芳基和芳基取代基任选被独立地选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基和硝基；Z是选自下列的7-15元单环或多环环系芳基、杂芳基、苯并稠合的杂环基或苯并稠合的环烷基，所述环系任选被R4取代；R4是1-3个选自下列的取代基C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)链烯基、卤素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述C1-6烷基、C1-6链烯基和C1-6烷氧基任选被-NR33R34、芳基、杂芳基、环烷基、1-3个卤素原子或羟基取代；并且芳基和杂芳基分别任选被独立地选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、1-3个卤素原子、羟基和硝基；其中所述R31、R32、R33和R34是独立地选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任选被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且R31和R32以及R33和R34任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环。FSA00000046632100011.tif,FSA00000046632100012.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1的化合物，其中 独立地选自芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基，所述 基团任选被R2和R3取代。
4.权利要求1的化合物，其中 是下式所示的二环环系 其中所述a、2的a1部分任选被R2取代；并且a2部分任选被R3取代。
5.权利要求4的化合物，其中a2是芳族的。
6.权利要求1的化合物，其中当n等于0时， 选自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢萘基、茚满基、四氢萘基和苯并二氧杂环戊烯基；当n等于1时，A选 自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
7.权利要求1的化合物，其中当n等于0时， 选自萘基和苯并噻唑基；当n等于1时，A选自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
8.权利要求1的化合物，其中R2是1-3个独立地选自下列的取代基烷基、甲氧基、 C2_6烷氧基、-M^MKCh烷基)、-则(^6) 二烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基和硝基；其中(V6 烷基和C2_6烷氧基任选被选自-NR"R12、芳基、杂芳基、1-3个卤素和羟基的取代基取代。
9.权利要求1的化合物，其中R2是独立地选自下列的取代基烷基、甲氧基、C2_4烷 氧基、羟基、卤素和-NH2。
10.权利要求1的化合物，其中R2是Ci_4烷基、卤素或-NH2。
11.权利要求1的化合物，其中R3是1-3个独立地选自下列的取代基烷基、C2_6 链烯基、烷氧基、-OCH2 (C2_6)链烯基、NH2、-MKC^ 烷基)、-Mc^) 二烷基、-NHC( = 0) Cy、-N ((V6 烷基)C ( = 0) Cy、-C ( = 0) 烷氧基、-C ( = 0) NR17R18、-C ( = 0) NH 环烷基、-C (= 0) N(Ch 烷基)环烷基、_C ( = 0) NHCy、_C ( = 0) N(。烷基)Cy、-C ( = 0) Cy、_0C ( = 0) NR19R2°、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基和芳氧基；其中所述烷基和烷氧基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代-NR21R22、-NH环烷基、-N (CV6烷基)环烷基、-NHCy、-N 烷基) Cy、芳基、杂芳基、卤素、_C( = 0)NR23R24、-0C( = 0)NR25R26、-C( = 0)沁_4)烷氧基和 _C(= 0)Cy ；其中所述链烯基任选在末端碳上被芳基和_C( = 0)NR27R28取代；并且其中所述芳基 和环烷基任选被1-3个独立地选自R14的取代基取代。
12.权利要求1的化合物，其中R3是1-3个独立地选自下列的取代基(V6烷基、Cm烷 氧基、-NR19R20、-NHC ( = 0) Cy、-C ( = 0) NR17R18、_C ( = 0) NH 环烷基、_C ( = 0) N 烷基)环烷 基、卤素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任选在末端碳原子上被1-3个氟原子、_NH2、-NHCy 或-N(Ci_4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和环烷基任选被独立地选自R14的取代基取代。
13.权利要求1的化合物，其中R3是1-2个独立地选自下列的取代基三氟甲基；任选 被1-3个氟原子取代的烷氧基；-NH2 ；-NHC( = 0)Cy ；或卤素。
14.权利要求1的化合物，其中R3是NHC(= 0乂7，且〔7为哌啶基；其中所述哌啶基被 选自下列的取代基取代而_4烷基、Ch烷基C ( = 0) (V4烷基、-cv4烷基C ( = 0) 烷氧基、 Ch 烷基 C( = 0)芳基、_C( = 0) (CH)烷基、_C( = 0) (CH)烷氧基、_C( = 0)芳基、_S02 芳基、芳基、杂芳基和杂环基；其中所述芳基和Ci_4烷基c( = o)芳基、-c( = 0)芳基和-so2 芳基的芳基部分任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代烷基、Ci_4烷氧基、卤素、 羟基、NH2、NH(C1_6烷基)和-N(Ch) 二烷基；并且其中所述杂环基任选被芳基、1-3个卤素 原子或1个氧代基取代基取代。
15.权利要求1的化合物，其中R3是三氟甲基、1-2个氟原子、氯、甲氧基、三氟甲氧基或 外，当A是萘基且n等于0时，则R3是(4-{[1-(萘-2-基-羰基)-哌啶-4-基-羰基]-氨基}_萘-2-基。
16.权利要求1的化合物，其中X是氢或烷基。
17.权利要求1的化合物，其中X是氢。
18.权利要求1的化合物，其中Y独立地选自。烷基、S03H、C02H、杂芳基、-0C(= 0) NH2和P( = O)OR5R6 ；其中烷基被选自-OSO2NH2和羟基的取代基取代。
19.权利要求1的化合物，其中Y独立地选自S03H和P( = 0) 0R5R6。
20.权利要求1的化合物，其中Y是P( = 0) 0R5R6。
21.权利要求1的化合物，其中R5选自氢；(V3烷基，所述烷基任选被下列基团取代 NH2、-NH((V6)烷基、-MCH) 二烷基、C^e烷基羰基氧基、C^e烷氧基羰基氧基、C^e烷基羰 基硫基、(CV6)烷基氨基羰基、二(CV6)烷基氨基羰基、1-3个卤素或羟基；和芳基，所述芳 基任选被下列基团取代烷基、Cm烷氧基、(V6烷硫基、c2_6链烯基、-NH2、-MKCH)烷 基、-MCh) 二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基或硝基；或者，当R6是cv8 烷氧基时，则R5和R6与它们所连接的原子一起形成5-8元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 时，则R5不是被二沁_6)烷基氨基羰基取代的Cy烷基；以及条件是当环系A是3，4_ 二 氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基时，则R5不是被烷基羰 基硫基取代的Ci_3烷基。
22.权利要求1的化合物，其中R5选自氢，任选被下列基团取代的(V3烷基(V6烷基羰 基氧基、(V6烷氧基羰基氧基、烷基羰基硫基、(Cm)烷基氨基羰基、二(CM)烷基氨基羰 基、1-3个卤素或羟基；和芳基；或者，当R6是(V8烷氧基时，则R5和R6与它们所连接的原子一起形成6-7元单环；条件是当R5是被二沁_6)烷基氨基羰基或(V6烷基羰基硫基取代的(V3烷基，以及当 n是1，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基时，环系A不是3，4- 二氟-苯基。
23.权利要求1的化合物，其中R5是氢或任选被下列基团取代的Ci_3烷基(V6烷基羰 基氧基、烷氧基羰基氧基、(V6烷基羰基硫基、(C^e)烷基氨基羰基或二(Cm)烷基氨基 羰基；或者，当R6是Ci_8烷氧基时，则R5和R6与它们所连接的原子一起形成6元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 时，则R5不是被二沁_6)烷基氨基羰基取代的Ci_3烷基；以及条件是当环系A是3，4_ 二 氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基时，则R5不是被烷基羰 基硫基取代的Ci_3烷基。
24.权利要求1的化合物，其中R6选自Ci_8烷基、Ci_8烷氧基、C2_8链烯基、杂芳基、芳基 和羟基；其中所述烷基、烷氧基和链烯基任选在末端碳原子上被独立地选自下列的取代基 取代义㈠烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、(V6烷基羰基氧基、Cm烷基羰基硫基、CM烷氧基 羰基氧基、(Cm)烷基氨基羰基、二(CM)烷基氨基羰基和羟基；并且其中所述杂芳基和芳 基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代芳基、羟基、(V6烷氧基和卤素。
25.权利要求1的化合物，其中R6选自Cm烷基、(V8烷氧基、杂芳基、芳基和羟基；其 中所述烷基任选在末端碳原子上被选自下列的取代基取代cv3烷氧基、芳基或羟基；并且 所述烷氧基任选在末端碳原子上被独立地选自下列的取代基取代烷基羰基氧基和二 (CV6)烷基氨基羰基；并且其中所述杂芳基和芳基任选被1-3个独立地选自下列的取代基 取代芳基、羟基、Cm烷氧基和卤素。
26.权利要求1的化合物，其中R6选自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二 氧杂环戊烯-5-基-丙基、羟基和任选被(V6烷基羰基氧基和二(Cm)烷基氨基羰基取代的3焼氧基。
27.权利要求1的化合物，其中Z是二环芳基或二环杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任 选被基团R4取代；条件是，当Y是C02H时，则A和Z必须都是二环。
28.权利要求1的化合物，其中Z独立地选自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉 基和苯并噻唑酮。
29.权利要求1的化合物，其中Z是吲哚基、苯并噻吩基或萘基。
30.权利要求1的化合物，其中R4是1-3个选自下列的取代基(V6烷基、(V6链烯基、 (V6烷氧基、芳基(C2_6)链烯基、卤素、-c( = 0)Cy、-c( = 0)NR31R32、芳基、_C02H、氧代基和 氰基；其中所述烷基和烷氧基任选被独立地选自下列的取代基取代-NR33R34、芳基、1-3个 卤素原子和羟基；其中所述芳基任选被独立地选自下列的取代基取代氢、(V6烷基、Cm烷 氧基、芳基、卤素、羟基和硝基。
31.权利要求1的化合物，其中R4是1-2个选自下列的取代基氟、氯、溴、甲基、苯基 (c2_6)链烯基和-c ( = 0) (2- (4-苯基-哌啶-1-羰基))。
32.式(la)化合物及其可药用盐 其中 独立地选自芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基，所述基团任选被R2和R3取代；R2是1-3个独立地选自下列的取代基烷基、甲氧基、C2_6烷氧基、NH2、NH((V6烷 基)、-则(^_6) 二烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基和硝基；其中(V6烷基和C2_6烷氧基任选被选 自下列的取代基取代-NR"R12、芳基、杂芳基、1-3个卤素和羟基；其中R2的Ci_4烷基和C2_6 烷氧基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代-NR"R12、芳基、杂芳基、1-3个卤素 和羟基；其中R11和R12是独立地选自氢、C^e烷基和芳基的取代基；其中R11或R12的。烷 基取代基任选被选自下列的取代基取代羟基、芳基、_C( = 0)(V4烷氧基和-NR15R16 ；其中所述R15和R16是独立地选自氢、(V6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任选 与它们所连接的原子一起形成5-7元环；R3是1-3个独立地选自下列的取代基而_6烷基、C2_6链烯基、烷氧基、-0CH2(C2_6)链 烯基、-NHy-MKC^ 烷基 K-MCh) 二烷基、_NHC( = 0)07、-则(1_6烷基)((=0)Cy、_C(= 0) Ch 烷氧基、-C ( = 0) NR17R18、-C ( = 0) NH 环烷基、-C ( = 0) N 和_6 烷基)环烷基、-C (= 0)NHCy、-C( = C^MCh 烷基)Cy、-C( = 0)Cy、_0C( = 0)NR19R2°、卤素、羟基、硝基、氰基、芳 基和芳氧基；其中烷基和烷氧基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代-NR21R22、-NH 环烷基、-MCh烷基)环烷基、-NHCy、-N((V6烷基)Cy、芳基、杂芳基、卤素、_C( = 0) NR23R24、-0C( = 0)NR25R26、_C( = 0) (Ch)烷氧基和-C( = 0)Cy ；其中链烯基任选在末端碳 上被芳基和_C( = 0)NR27R28取代；并且其中芳基和环烷基任选被1-3个独立地选自R14的 取代基取代；Cy是杂环基，所述杂环基任选被选自下列的取代基取代烷基、(V6烷基C ( = 0) (V6 烷基、-(V6 烷基 c( = oKh 烷氧基、(V6 烷基 c( = o)芳基、-c( = o) (Ci-6)烷基、-c( = o) (cv6)烷氧基、-c( = o)芳基、-so2芳基、芳基、杂芳基和杂环基；其中芳基和(V6烷基c(= 0)芳基、-c( = 0)芳基和-S02芳基的芳基部分任选被1-3个独立地选自下列的取代基取 代烷基、(V6烷氧基、卤素、羟基、nh2、NH(C1_6烷基)或-N(cv6) 二烷基；并且其中杂环 基任选被芳基、1-3个商素原子或1-3个氧代基取代基取代；并且其中杂环基任选与所述Cy 螺稠合；R5选自氢；任选被下列基团取代的Ci_3烷基NH2、-MKCh)烷基、-MCH) 二烷基、(V6 烷基羰基氧基、(V6烷氧基羰基氧基、Cm烷基羰基硫基、(CM)烷基氨基羰基、二(CM)烷基 氨基羰基、1-3个卤素或羟基；和任选被下列基团取代的芳基烷基、(V6烷氧基、Cm烷 硫基、C2_6链烯基、-NHy-MKU烷基、-N((V6) 二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、卤 素、羟基或硝基；或者，当R6是Ci_8烷氧基时，R5和R6与它们所连接的原子一起形成5-8元 单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 时，R5不是被二(CV6)烷基氨基羰基取代的(V3烷基；并且条件是当环系A是3，4_二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基时，R5不是被烷基羰基硫基取代 的Ci_3烷基；R6选自(V6烷基、Ci_8烷氧基、杂芳基、芳基和羟基；其中烷基任选在末端碳原子上被选 自(V3烷氧基、芳基或羟基的取代基取代；烷氧基任选在末端碳原子上被独立地选自(V6烷 基羰基氧基和二(CV6)烷基氨基羰基的取代基取代；并且其中杂芳基和芳基任选被1-3个 独立地选自芳基、羟基、C^e烷氧基和卤素的取代基取代；Z是二环芳基或二环杂芳基；其中芳基和杂芳基任选被R4取代；条件是当Y是C02H 时，A和Z必须都是二环；R4是1-3个选自下列的取代基而_6烷基、(V6链烯基、烷氧基、芳基(C2_6)链烯基、 卤素、-C( = 0)Cy、-C( = 0)NR31R32、芳基、-C02H、氧代基和氰基；其中所述烷基和烷氧基任 选被独立地选自_NR33R34、芳基、1-3个卤素原子和羟基的取代基取代；其中芳基任选被独立 地选自下列的取代基取代氢、Cm烷基、CM烷氧基、芳基、卤素、羟基和硝基；其中所述R31、R32、R33和R34是独立地选自氢、烷基和芳基的取代基，其中烷基任选 被羟基、芳基、_C( = 0)。烷氧基、NH2、NH(C1_6烷基)或-MCJ 二烷基取代；并且R31和 R32以及R33和R34任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环。
33.权利要求32的化合物，其中当n等于0时， 选自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢萘基、茚满基、四氢萘基和苯并二氧杂环戊烯基；当n等于1时， A选自苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
34.权利要求32的化合物，其中当n等于1时， 选自苯基、吡啶-2-基或吡
35.权利要求34的化合物，其中R2是独立地选自下列的取代基(V4烷基、甲氧基、C2_4 烷氧基、羟基、卤素和-NH2。
36.权利要求35的化合物，其中R3是1-3个独立地选自下列的取代基烷基、(V6烷 氧基、-NR19R20、-NHC ( = 0) Cy、-c ( = 0) NR17R18、_C ( = 0) NH 环烷基、_C ( = 0) N 烷基)环烷 基、卤素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任选在末端碳原子上被1-3个氟原子、_NH2、-NHCy 或-N(Ci_4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和环烷基任选被独立地选自R14的取代基取代。
37.权利要求36的化合物，其中R5是氢或任选被下列基团取代的(V3烷基(V6烷基羰 基氧基、烷氧基羰基氧基、(V6烷基羰基硫基、(C^e)烷基氨基羰基或二(Cm)烷基氨基 羰基；或者，当R6是Ci_8烷氧基时，则R5和R6与它们所连接的原子一起形成6元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 时，则R5不是被二沁_6)烷基氨基羰基取代的Cy烷基；以及条件是当环系A是3，4_ 二 氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基时，则R5不是被烷基羰 基硫基取代的Ci_3烷基。
38.权利要求37的化合物，其中R6选自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二 氧杂环戊烯-5-基-丙基、羟基和任选被Cm烷基羰基氧基和二(CM)烷基氨基羰基取代的3焼氧基。
39.权利要求38的化合物，其中Z独立地选自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啶-3-基。8 啉基和苯并噻唑酮基。
40.权利要求39的化合物，其中R4是1-3个选自下列的取代基(V6烷基、Cm链烯基、 芳基(C2_6)链烯基、卤素和-C ( = 0) Cy ；其中所述芳基任选被选自卤素或(V4烷氧基的取代 基取代。
41.权利要求32的化合物，其中 是下式所示的环系 其中所述a、2的a1部分任选被R2取代；并且a2部分任选被R3取代，且n是0。
42.权利要求41的化合物，其中a2是芳族的，且 选自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢萘基、茚满基、四氢萘基和 苯并二氧杂环戊烯基。
43.权利要求42的化合物，其中R2是独立地选自下列的取代基(V4烷基、甲氧基、C2_4 烷氧基、羟基、卤素和-NH2。
44.权利要求43的化合物，其中R3是1-3个独立地选自下列的取代基烷基、(V6烷 氧基、-NR19R20、-NHC ( = 0) Cy、-C ( = 0) NR17R18、_C ( = 0) NH 环烷基、_C ( = 0) N 烷基)环烷 基、卤素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任选在末端碳原子上被1-3个氟原子、_NH2、-NHCy 或-N(Ci_4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和环烷基任选被独立地选自R14的基团取代。
45.权利要求44的化合物，其中R5是氢或任选被下列基团取代的(V3烷基(V6烷基羰 基氧基、烷氧基羰基氧基、(V6烷基羰基硫基、(C^e)烷基氨基羰基或二(Cm)烷基氨基 羰基；或者，当R6是Ci_8烷氧基时，则R5和R6与它们所连接的原子一起形成6元单环；条件是当环系A是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 时，则R5不是被二沁_6)烷基氨基羰基取代的Cy烷基；以及条件是当环系A是3，4_ 二 氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基时，则R5不是被烷基羰 基硫基取代的Ci_3烷基。
46.权利要求45的化合物，其中R6选自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二 氧杂环戊烯-5-基-丙基、羟基和任选被Cm烷基羰基氧基和二(CM)烷基氨基羰基取代的3焼氧基。
47.权利要求46的化合物，其中Z独立地选自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹 啉基和苯并噻唑酮。
48.权利要求47的化合物，其中R4是1-3个选自下列的取代基(V6烷基、Cm链烯基、 芳基(C2_6)链烯基、卤素和-C ( = 0) Cy ；其中所述芳基任选被选自卤素或(V4烷氧基的取代 基取代。
49.组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。
50.通过将权利要求1的化合物与可药用载体混合而制得的组合物。
51.权利要求1的化合物在制备用于治疗或改善胃促胰酶介导的病症的药物中的用途。
52.权利要求51的用途，其中所述病症选自过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性堵塞 性肺病、支气管炎、肺气肿、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌 梗塞、与心肌梗塞有关的心力衰竭损害、心脏肥大、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄 (例如与血管损伤、血管成形术、血管支架或血管移植物有关的)、肺纤维化、肾纤维化(例 如与肾小球性肾炎有关的)、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、 类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化。
53.权利要求51的用途，其中所述胃促胰酶介导的病症选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性堵 塞性肺病、支气管炎、肺气肿、肺纤维化、或急性肺损伤。
54.权利要求53的用途，其中所述胃促胰酶介导的病症是哮喘。
55.权利要求53的用途，其中所述胃促胰酶介导的病症是过敏性鼻炎。
56.权利要求53的用途，其中所述胃促胰酶介导的病症是肺纤维化。
57.权利要求51的用途，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为0.001mg/kg/ 天-1000mg/kg/天。
58.组合物，其包含权利要求32的化合物和可药用载体。
59.通过将权利要求32的化合物与可药用载体混合而制得的组合物。
60.权利要求32的化合物在制备用于治疗或改善胃促胰酶介导的病症的药物中的用途。
61.权利要求60的用途，其中所述病症选自过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性堵塞 性肺病、支气管炎、肺气肿、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌 梗塞、与心肌梗塞有关的心力衰竭损害、心脏肥大、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄 (例如与血管损伤、血管成形术、血管支架或血管移植物有关的)、肺纤维化、肾纤维化(例 如与肾小球性肾炎有关的)、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、 类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化。
62.权利要求60的用途，其中所述胃促胰酶介导的病症选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性堵 塞性肺病、支气管炎、肺气肿、肺纤维化、或急性肺损伤。
63.权利要求62的用途，其中所述胃促胰酶介导的病症是哮喘。
64.权利要求62的用途，其中所述胃促胰酶介导的病症是过敏性鼻炎。
65.权利要求62的用途，其中所述胃促胰酶介导的病症是肺纤维化。
66.权利要求60的用途，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为0.001mg/kg/ 天-1000mg/kg/天。
全文摘要
本发明涉及新的胃促胰酶抑制剂。本发明涉及式(I)化合物，制备这些化合物的方法，其组合物、中间体以及衍生物，以及用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。
文档编号A61K31/453GK101863923SQ20101013569
公开日2010年10月20日 申请日期2005年1月18日 优先权日2004年1月23日
发明者B·E·马亚诺夫, E·鲍威尔, L·德加拉维拉, M·J·霍金斯, M·N·格雷科 申请人:詹森药业有限公司