专利名称：金属蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物以及这类化合物在医药上的应用。这些化合物特别地是与组织退化有关的金属蛋白酶的抑制剂。发明背景能抑制诸如胶原酶、基质溶素和明胶酶等与结缔组织破坏有关的金属蛋白酶(称为“基质金属蛋白酶”，这里用MMP表示)作用的化合物，被认为对治疗或预防涉及这类组织破坏的疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、诸如骨质疏松症的骨质减少、牙周炎、牙龈炎、角膜上皮溃疡或胃溃疡以及肿瘤转移、侵袭和生长是有潜在用途的。MMP抑制剂对包括髓磷脂降解的神经炎症性疾病如多发性硬化症的治疗以及包括关节疾病和实体瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤等血管生成依赖性疾病的治疗也有潜在价值。
金属蛋白酶的特征在于在活性位点以锌(II)离子结构存在。现在已知存在有一系列的包括成纤维细胞胶原酶(1型)、PMN-胶原酶、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素、基质溶素-2和PUMP-1(L.M.Matrisian，TrendsinGenetics，1990，6，121-125)的金属蛋白酶。
许多已知的MMP抑制剂是基于天然氨基酸的多肽衍生物，也是胶原分子裂解位点的类似物。最近Chapman等在论文中(J.Med.Chem.1993，36，4293-4301)报道了在一系列N-羧基烷基多肽中发现一些通用结构/活性。其它已知的MMP抑制剂有较少的多肽结构，而看作假肽或肽拟似物更为适当。这类化合物一般有能与MMP中锌(II)位点结合的官能团，已知的类型包括结合锌的基团为异羟肟酸、羧酸、巯基和己氧化的磷基团(如次膦酸和膦酸)。
两类已知的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂分别具有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们的结合锌的基团。除少数例外之外，这些已知的MMP可用下式(IA)代表 其中X是与锌结合的异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，根据现有技术揭示的这类化合物，基团R1-R5是可变的。下列专利公报揭示了基于异羟肟酸和/或基于羧基的MMP抑制剂US4599361(Searle)EP-A-2321081(ICI)EP-A-0236872(Roche)EP-A-0274453(Bellon)WO 90/05716(British Bio-technology)WO 90/05719(British Bio-technology)WO 90/02716(British Bio-technology)WO92/09563(Glycomed)US 5183900(Glycomed)US 5270326(Glycomed)WO 92/17460(SmithKline Beecham)EP-A-04895 77(Celltech)EP-A-0489579(Celltech)EP-A-0497192(Roche)US 5256657(Sterling Winthrop)WO 92/13831(British Bio-technology)WO 92/22523(Research Corporation Technologies)WO 93/09090(Yamanouchi)WO 93/09097(Sankyo)WO 93/20047(British Bio-technology)WO 93/24449(Celltech)WO 93/24475(Celltech)EP-A-0574758(Roche)
WO 94/02447(British Biotech)WO 94/02446(British Biotech)发明简述本发明可得到一类新的MMP抑制剂，它们与上述专利公报已知的通式(I)的化合物相关，它们也有异羟肟酸或羧酸锌结合基团，但主要的结构变化在“骨架”上。与通式(I)骨架部分相应的本发明化合物骨架部分可由部分式(IIA)代表 其中Y是羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(-S(＝O)2-)。
本发明化合物进一步的优点是它们能抑制原-增殖细胞因子TNF的产生。相关的专利公报EP-A-0606046(Ciba-geigy)，1994年7月13日公开，揭示了也有部分结构(IIA)的化合物，其中Y是磺酰基。发明详述本发明提供了通式(II)的化合物或它们的盐、水合物或溶剂化物 其中X是-CO2H或-CONHOH基团；R1代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；R2代表(i)Z1-Q-W-基团，或(ii)(Z1-Q-W-)2CH-，其中两个Z1-Q-W-中的每个可相同或不同，在情况(i)和情况(ii)中Z1代表氢或任意取代的芳基、芳杂基、非芳族杂环、环烷基或环烯基，-Q-W-一起代表一个键，或Q代表一个键或-O-或-S-，W代表二价的C1-C20直链或支链的烷基或C2-C20烯基，它(a)可被一个或多个非相邻的醚或硫醚连锁隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢或C1-C6烷基，和/或(b)可带有一个或多个取代基，它们选自-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、卤素、-NH2、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Alk)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH和-NHCO(Alk)，其中Alk代表C1-C6烷基；Y是羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(-(SO2)-)；Z代表(A)如上定义的R2基团，条件是当Y是磺酰基时，则Z不是芳基或芳杂基，或(B)式(III)基团 其中R5代表氢或(C1-C6)烷基；R6代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；R7是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基；或一组D-(C1-C6)烷基，其中D代表羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、酰氨基、任意取代的苯基或芳杂基、NH2或单-或二-(C1-C6)烷氨基；或苯基，它可任意地与苯环或杂环稠合，其中的任何环可被任意取代；或苯基，它可任意地与苯环或芳杂环稠合，其中任何环可被任意取代；或杂环，其中杂环可任意地与苯环或另一个杂环稠合，其中任何环可被任意取代；R8是氢或(C1-C6)烷基。
本发明化合物的较具体的一类是上式(II)中R2代表(i)Ar-Q-W-基团，其中Ar代表任意取代的芳基或芳杂基，Q代表一个键或-O-或-S-，W代表二价的C1-C20直链或支链的烷基，它可带有一个或多个选自OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe；(ii)杂环(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基；或(iii)线性饱和或不饱和的C2-C20烃链，该链(a)可被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢、甲基或乙基和/或(b)可被一个或多个基团取代，所述的基团选自(C1-C6)烷基、-OH、OMe、卤素、-NH2、-NMeH、-NMe2、-CO2H、-CO2Me、-COMe、-CHO、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、CH2OH、-NHCOMe，条件是链的最大长度不超过28个C、O、S和N原子；和Z代表(A)任意取代的(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基，或5-8元非芳族杂环基，这些基团可任意地与苯环或杂环稠合；或(B)式-CHR3R4基团，其中R3和R4各自代表氢；或任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基；或基团-[Alk]nRa，其中Alk是任意取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，它们任意被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，Ra是(i)氢或(ii)任意取代的(C1-C17)烷基、(C2-C17)烯基或(C2-C17)炔基，它们任意地被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，或(iii)任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基；本发明化合物的较具体的又一类是上式(II)中R2代表苯基(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基；或线性饱和或不饱和的C2-C20烃链，该链
(a)可被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢、甲基或乙基和/或(b)可被一个或多个基团取代，所述的基团选自(C1-C6)烷基、OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe，条件是链的最大长度不超过28个C、O、S和N原子；和Z代表(A)任意取代的(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基，或5-8元非芳族杂环基，这些基团可任意地与苯环或杂环稠合；或(B)式-CHR3R4基团，其中R3和R4各自代表氢；或任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基；或基团-[Alk]nRa，其中Alk是任意取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，它们任意被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，Ra是(i)氢或(ii)任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基。
这里所用的术语“天然或非天然α-氨基酸的侧链”表示在式H2N-CH(R)COOH的天然氨基酸或非天然氨基酸中的基团R。
天然α-氨基酸的侧链的例子包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、5-羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基正丁酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、高丝氨酸、α-甲基丝氨酸、鸟氨酸、2-哌啶酸和甲状腺素的侧链。
非天然α-氨基酸的侧链的例子包括的侧链(a)烃基-CR9R10R11，其中R9、R10和R11各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基；或R9和R10与相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-到6-元杂环；或R9、R10和R11与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或(b)烃基-CR12R13R14，其中R12和R13各自是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、S(C1-C6)烷基、OH、SH、OPh、OCH2Ph、SPh、SCH2Ph、卤素、CN、CO2H、(C1-C4)全氟烷基、CH2OH、CO2(C1-C6)烷基或苯基或芳杂基，它们可被一个或多个取代基取代，取代基各自选自氢、羟基、卤素、CN、CO2H、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CONH(C1-C6烷基)2、CHO、CO2H、(C1-C4)全氟烷基、O(C1-C6)烷基、S(C1-C6)烷基、SO(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苯甲基；R14是氢、OH、SH、OPh、OCH2Ph、SPh、SCH2Ph、卤素、CN、CO2H、(C1-C4)全氟烷基、CH2OH、CO2(C1-C6)烷基，或苯基或芳杂基，它们可被一个或多个取代基取代，取代基各自选自氢、羟基、卤素、CN、CO2H、CO2(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CONH(C1-C6烷基)2、CHO、CO2H、(C1-C4)全氟烷基、O(C1-C6)烷基、S(C1-C6)烷基、SO(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苯甲基；或R12和R13与相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-到6-元杂环。
氨基酸侧链的官能团可被保护；例如，羧基可被酯化(如成为C1-C6烷酯)，氨基可被转化为酰胺(如成为COC1-C6烷酰胺)或氨基甲酸酯(如成为C(＝O)OC1-C6烷基或C(＝O)OCH2Ph氨基甲酸酯)，羟基可被转化为醚(如C1-C6烷基或(C1-C6烷基)苯醚)或酯(如C(＝O)C1-C6烷酯)，硫代基团可被转化为硫醚(如C1-C6烷基硫醚)或硫酯(如C(＝O)C1-C6烷基硫酯)。
这里所用的术语“环烷基”表示有3-8个碳原子的饱和脂环族基团，包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“环烯基”表示有3-8个碳原子的不饱和脂环族部分，包括，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。对于有5-8个碳原子的环烯基环，该环可含有一个以上的双键。
未加限制的术语“杂环基”或“杂环”表示含一个或多个选自S、N和O的杂原子的5-8元杂环，它可任意与苯环稠合，例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基和3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、萘二甲酰亚胺基(即1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1，3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基和2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基。
术语“芳基”指取代的或未取代的单-、二-或三-碳环芳基，是一组由两个共价键连接的取代或未取代单碳环芳基，示例为苯基、联苯基和萘基。
术语“芳杂基”表示是指含一个或多个杂原子的5-或6-元的取代或未取代和芳香环，它可任意地与苯甲基或吡啶基稠合；是指一组由两个共价键连接的5-元或6-元取代或未取代芳基，每个含有一个或多个杂原子；也是指一组共价连接到含一个或多个杂原子的取代或未取代5-元或6-元芳环上的取代或未取代单碳环芳基；这类基团的实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基、4-([1，2，3]-噻二唑-4-基)苯基和5-异噁唑-3-基噻吩基。
除非另作说明，用于任何基团的术语“取代的”表示可被多达4个取代基取代，每个取代基可各自为(C1-C6)烷氧基、羟基、巯基、(C1-C6)烷硫基、氨基、卤素(包括氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、硝基、-COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NHRARB或-CONRARB，其中RA和RB各自是(C1-C6)烷基。
本发明化合物的盐包括生理学上可接受的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。也可与碱类形成盐如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。
由于存在着潜在的不对称碳原子，故在本发明化合物中至少有一个潜在的手性中心。几个不对称碳原子的存在形成了每个手性中心生成具有R或S立体化学的多个非对映异构体。除非另作说明，通式(II)和本说明书中的其它结构式包括这些立体异构体和它们的混合物(如外消旋混合物)。
在本发明化合物中，较好的立体结构一般如下所述带有R1和X基团的C原子＝R构型但上述构型占优势的混合物也是较好的方案。
在本发明化合物中，R1可为例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苄基、取代苯基、苯基(C1-C6)烷基、取代苯基(C1-C6)烷基、杂环基、取代杂环基、杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0、1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯酰基或取代苯酰基，A代表(C1-C6)烷基；芳基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基任意地被保护或被羧基酰胺化；或为(C1-C6)烷基，由马来亚酰氨基、琥珀亚酰氨基、萘亚酰氨基、2，3-二氢-1，3-二氧-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基、氨基甲酸酯、单(低级烷基)氨基甲酸酯、二(低级烷基)氨基甲酸酯、二(低级烷基)氨基、羧基-低级链烷醇酰氨基、吡咯烷基或吗啉代基。特别好的R1基团的例子包括氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、环己基、苯基、羟甲基、2-甲氧基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、4-(N，N-二甲氨基)丁基、4-(N，N-二甲基甘氨酸基氨基)丁基、烯丙基、甲氧基甲基、苯甲基、邻苯二甲酰亚氨基甲基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、4-吗啉代基乙基、4-硫代吗啉代基乙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、四唑-5-基-甲基、6-氯胡椒基、1-吡唑基甲基、吡啶-3-基甲基、1-甲基-4-咪唑基甲基、N-甲基吡啶-4-基、2-(吡啶-3-基氧基)乙基、甲基硫代甲基、苄基硫代甲基或噻吩基对氨基苯磺酰甲基。优选的化合物是其中R1是氢、甲基或苯甲基的化合物。
R2可为，例如氢、异丁基、正丁基、异丙基、3-甲丁基、1-甲丙基、叔丁基、正戊基、3-甲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基、正二十一烷基、正二十二烷基、正二十三烷基、正二十四烷基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、5-环己基戊基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、3-羧基丙基、5-甲氧基羰基戊基、5-羧基戊基、2，2，2-三氟乙基、苄基、4-苯基苄基、2-、3-或4-氟苄基、2-、3-或4-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基苄基、2-、3-或4-甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2-、3-或4-乙氧基苄基、4-(4-甲氧基苄基)苄基、4-苯氧基-2-氯苄基、4-([1，2，3]-噻唑-4-基)苄基、萘-2-基甲基、吡啶2-、3-或4-基甲基、吡啶2-、3-或4-基乙基、哌啶2-、3-或4-基甲基、哌啶2-、3-或4-基乙基、4-四氢吡喃基甲基、2-(4-吗啉代)乙基、6-氯胡椒基、胡椒-7-基、2-甲基噻唑-4-基甲基、噻唑-4-基甲基、2-喹啉基甲基、2-苯乙基、4-苯丁基、2-苯基-1-羧基-乙基、3-苯丙基、3-吗啉代-4-基-丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、四氢呋喃-2-基甲基、丙氧基甲基、丙基对氨基苯磺酰基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-丙氧基丁基、4-丁氧基丁基、5-甲氧基戊基、5-乙氧基戊基、6-甲氧基己基、6-乙氧基己基、13-甲氧基十三烷基、3-十一烷氧基丙基、4-十二烷氧基丁基、5-癸氧基丁基、5-壬氧基戊基、6-辛氧基己基、7-庚氧基庚基、8-己氧基辛基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基(2-乙氧基))乙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、2-苯氧基乙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基、6-羟己基、7-羟庚基、8-羟辛基、7，8-二羟辛基、2-羧乙基、3-羧丙基、4-羧基丁基、6-羧基己基、7-羧基庚基、8-羧基辛基。优选的化合物是其中R2为氢、正丁基、异丁基、3-甲基丁基、正己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基、苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、2-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、4-苯氧基-2-氯苄基、4-([1，2，3]-噻唑-4-基)苄基、萘-2-基甲基、2-苯乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-苯丙基、3-甲氧基羰基丙基、5-甲氧基羰基戊基、3-羰基丙基、5-羧基戊基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丁氧基丙基、2-丁氧基丙基、2-苯氧基乙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、环己基甲基或四氢呋喃-2-基甲基。最好的化合物中R2为异丁基、3-甲丁基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、苄基、2-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-苯氧基-2-氯苄基、4-([1，2，3]-噻唑-4-基)苄基、萘-2-基甲基、5-甲氧基羰基戊基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-吗啉代-4-基-乙基或环己基甲基。
对于Z不是式(III)的基团，Y是磺酰基或羰基的化合物，Z基团的例子包括上述R2的基团，特别是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十五烷基、正十六烷基或苄基。优选的是正十六烷基、正辛基、正丁基、正丙基和苄基。
对于Z不是式(III)的基团，Y是羰基的化合物，Z基团的例子包括上段列出的基团外，还包括苯基、4-甲苯基、4-叔丁基苯基、3-甲苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-三氟甲苯基、4-氨基苯基、4-N，N-二甲氨基苯基、2，4，6-三甲苯基、2，4，6-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正己氧基苯基、4-正丁氧基苯基、4-(2-甲基丁氧基)苯基、4-正庚氧基苯基、4-苄氧基氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-乙氧基乙氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基或2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-基、3，5-二甲基异噁唑-5-基和2，4-二甲基异噁唑-5-基。
对于Z是式(III)的基团的化合物R5可为，例如氢或甲基。优选的化合物是其中R5为氢。
R6可为，例如天然氨基酸的侧链、CH2(C3-C8)环烷基、C(C1-C6烷基)3、α-位被C1-C6烷基或R14取代的3到8元环烷基、金刚烷-1-基、CH(Ph)2、CH(C1-C4全氟烷基)2、C(C1-C4全氟烷基)3或C(C1-C6全氟烷基)2R11，其中R11是OH、SH、OPh、OCH2Ph、S(C1-C6)烷基、SPh、SCH2Ph、卤素、(C1-C4)全氟烷基、CH2OH、CO2(C1-C6)烷基、任意取代的苯基或任意取代的芳杂基。R6的特定例子包括异丙基、仲丁基、苯甲基、环己基甲基、叔丁基、1，1-二乙基丙-1-基、1-环丙基乙基、金刚烷-1-基、2-氟丙-2-基、1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基、2-羟丙-2-基、2-硫代丙-2-基、2-甲基硫代丙-2-基、2-苄基硫代丙-2-基或2-苯基-丙-2-基。优选的化合物中R6是异丁基、苯甲基、2-巯基-2-甲乙基或叔丁基。
R7可为，例如C1-C6烷基、(C1-C4)全氟烷基或D-(C1-C6烷基)基团，其中D代表羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、乙酰氨基、任意取代的苯基或芳杂基。R7的特定例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基、2，2-二甲基-3-羟丙基、羟丁基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、2，2-二甲基-3-甲氧基丙基、2，2-二甲基-3-乙氧基丙基、2-乙基硫代乙基、2-乙酰氧基乙基、N-乙酰基氨基乙基、3-(2-吡咯烷酮)丙基、任意取代的苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3，4-二甲基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、2-三氟甲苯基、3-三氟甲苯基、4-三氟甲苯基、3，5-二三氟甲苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-N，N-二甲氨基苯基、3-N，N-二甲氨基苯基、4-N，N-二甲氨基苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-萘基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、四氢呋喃-2-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌嗪-1-基、吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并三唑-2-基、哌嗪-2-基、1，2-哌嗪-3-基、1，3-嘧啶-5-基、1，3-二噻烷-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、异噁唑-5-基或喹啉-3-基。优选的化合物是其中R7为甲基、叔丁基、苯基、3-吡啶基、苄基或2-噻唑基。
R8可为，例如氢、甲基或乙基。优选的化合物是其中R8为氢或甲基。
根据下列实施例，本发明的特定化合物如下2-[苄基-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺，N-羟基-2-[(2-甲氧基-苄基)-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-乙酰胺，2-[2-(乙氧基苄基)-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺，
N-羟基-2-[(萘基-2-基-甲基)-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-乙酰胺，2-[(4-氯苄基)-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺，特定化合物还包括上述物质的盐、溶剂化物或水合物。
X为异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物可从X为羧酸基团-COOH的本发明化合物或从制得。该方法构成了本发明的另一个方面，该方法包括(a)使通式(IV)的酸或它的活化衍生物 与羟胺、O被保护的羟胺、N、O二者被保护的羟胺或它的盐进行反应，其中R1、R2、Y和Z的定义与通式(II)相同，但可能与羟胺、O-被保护的羟胺、N、O二者被保护的羟胺或它们的盐有潜在反应的R1、R2、Y和Z的取代基本身可被保护而使之不发生这类反应，然后从所得的异羟肟酸部分和R1、R2、Y和Z中的任何被保护的取代基除去任何保护基；或(b)使式(IVa)的二处被保护的异羟肟酸衍生物除去保护 其中R1、R2、Y和Z的定义与通式(II)的相同，R14是氨基被保护基团，R15是羟基保护基。
对于方法(a)，在诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺(EDC)或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)等脱水剂存在下，使(II)与合适的醇反应可将(IV)转化为活化的中间物，如(IV)的五氟苯基酯、羟基琥珀酰基酯或羟基苯并三唑基酯。
上述的保护基团本身，例如在多肽化学领域是公知的。氨基常被苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或乙酰基保护，或以邻苯二甲酰亚胺基的形式保护。羟基常以易裂解的醚，如以叔丁基或苄基醚保护或以易裂解的酯，如乙酸酯保护。羧基常以诸如叔丁酯或苄酯这类易裂解的酯保护。
用于上述方法(a)的O-被保护的羟胺的例子包括O-苄基羟胺、O-4-甲氧基苄基羟胺、O-三甲基甲硅烷基羟胺和O-叔丁氧基羰基羟胺。
用于上述方法(a)的O，N-二者被保护的羟胺的例子包括N，O-二(苄基)羟胺、N，O-二(4-甲氧基苄基)羟胺、N-叔丁氧基羰基-O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺、N-叔丁氧基羰基-O-四氢吡喃基羟基胺和N，O-二(叔丁氧基羰基)羟胺。
对于方法(b)，合适的保护基团R14和R15是苄基和取代的苄基(如4-甲氧基苄基)。这类保护基团可通过氢解除去，而4-甲氧基苄基也可通过酸水解除去。
X为羧基-COOH的本发明化合物可通过这样的方法制得，该方法包括水解式(V)化合物 其中R1、R2、Y和Z的定义与通式(II)的定义相同，R15是羧基保护基团。
被保护的羧基包括很容易断裂的酯，如叔丁酯或苄酯。
Y为-(S(＝O)2)-的式(V)化合物可这样制得用式(VII)胺烷化剂使式(VI)磺酰胺的氨基氮烷化R2NHSO2Z(VI) LCH(R1)COOR15(VII)其中R1、R2、Y和Z的定义与通式(II)相同，但R1、R2、Y和Z的任何取代基在酰化反应中有潜在的反应性时，它们本身可被保护而使之不介入这类反应，R15的定义与式(V)相同，L是离去基团。
用(VII)烷化(V)的离去基团L是该技术领域人员公知的，包括卤原子(如溴)和三氟化物(triflate)。
可用标准的方法制得式(VI)磺酰胺，包括使式(VIII)的胺与式(IX)的活化磺酸反应R2NH2(VIII) HOSO2Z(IX)其中R2和Z的定义与通式(II)的相同。用来与(VIII)缩合的合适的(IX)活化衍生物包括磺酰氯。
Y为-(C＝O)-的式(V)化合物可这样制得用式(XI)羧酸或它的酰化衍生物使式(X)胺进行酰化反应 HOOCZ(X1)其中R1、R2和Z的定义与通式(II)的定义相同，但R1、R2、和Z的任何取代基在酰化反应中有潜在的反应性时，它们本身可被保护而使之不介入这类反应，R15的定义与式(V)相同。
用羧酸和它的酰化衍生物酰化胺类的条件是该技术领域公知的。合适的羧酸(XI)的活性酰化衍生物包括活性酯类，如五氟苯酯，酸酐和酰卤，如酰氯或酰溴。
式(X)化合物可这样制备用式(VII)胺烷化剂烷化式(VIII)胺R2NH2(VIII)L-CH(R1)COOR15(VII)其中R1、R2和Z的定义与通式(II)的相同，但R1、R2和Z的任何取代基在酰化反应中有潜在的反应性时，它们本身可被保护而使之不介入这类反应，R15的定义与式(V)相同，L是离去基团。
用(VII)酰化(VIII)的离去基团L是该技术领域人员公知的，包括卤原子(如溴)和三氟化物(triflate)。
如上所述，式(II)的化合物由于具有MMP抑制剂的活性，它们可作为人用药物或兽药。
因此，本发明的另一方面涉及(i)一种控制(包括治疗或预防)哺乳动物特别是人由MMP和/或TNF引起的疾病的方法，该方法包括给哺乳动物使用有效量的如上所定义的式(II)的化合物；以及(ii)一种如上所定义的式(II)的化合物，它用作人用药物或兽药，特别是控制(这里包括治疗或预防)由MMP引起的疾病；以及(iii)使用上式(II)的化合物制备控制(这里包括治疗或预防)由MMP引起的疾病的药剂。
由MMP介导的疾病包括涉及组织破坏的疾病，如骨吸收、炎症、皮肤疾病和继发性转移引起的肿瘤侵袭、特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、牙龈炎、角膜溃疡和由继发性转移引起的肿瘤侵袭、肿瘤生长、肿瘤血管生成、多发性硬化症、牛皮癣、增殖性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤。
本发明的再一个方面是提供了药用或兽用组合物，它包括式(II)的化合物和药学或兽药上可接受的赋形剂或载体。
一种或多种通式(II)的化合物可与一种或多种赋形剂或载体一起存在于组合物中。
可制备本发明的化合物以与它们的药物动力学性质符合的任何途径进行给药。口服组合物可为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶剂的形式，如口服、局部或灭菌的非肠道给药的溶液或悬浮液。口服的片剂和胶囊剂可为单位剂量形式，可含有常规的赋形剂，诸如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂，如马铃薯淀粉或合适的湿润剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可根据一般药学领域公知的方法包衣。口服液体制剂可以是如水性或油性的悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或以干燥产品形式提供，而在临用前用水或其它合适的载体重组。这些液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化的食用脂；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(包括食用油)，如杏仁油、精制的椰子油、甘油、丙二醇或乙醇等的油状的酯；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时还加常规的调味剂或着色剂。
口服的剂量单位可含约1-250毫克，较好的约为25-250毫克本发明化合物。哺乳动物合适的日剂量根据患病体的情况可有很大的不同。但是通式I化合物的剂量约0.1-300毫克/千克体重，特别是约1-100m克/千克体重可能是合适的。
为局部应用于皮肤，药物可制成霜剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的霜剂或软膏剂是该技术领域公知的常规制剂，如在诸如英国药典等标准药学手册中所述的制剂。
为局部应用于眼，药物可以合适的灭菌水性或非水性载体制成溶液或悬浮液。也可包括添加剂，如诸如偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠的缓冲剂；包括杀菌剂和杀真菌剂的防腐剂，如醋酸苯汞或硝酸苯汞、扎苯氯铵或洗必太，以及增稠剂，如羟丙甲纤维素。
局部应用的剂量当然要根据被处理的面积的大小而定。对于眼睛，每次剂量典型地是在10-100毫克药物的范围里。
活性组份也可用灭菌介质经非肠道给药。根据所用的载体和浓度，药物可悬浮于载体，或者溶于载体。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂可溶于载体。
对于治疗类风湿性关节炎，药物可口服给药或关节内注射于受影响的关节。体重70公斤的哺乳动物的日剂量可在10毫克到1克的范围里。
下列的制备实施例阐述了化合物的制备，它不是本发明的部分，但所用的方法条件和制备技术适用于制备与本发明化合物有相似结构的化合物。
实施例1-30阐述了本发明的技术方案，但并非用来限制范围。用于实施例中的氨基酸是市售的或可根据文献的方法制得。
全文使用下列缩写DIPE二异丙醚DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EDC N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐HOBt1-羟基苯并三唑LDA N，H-二异丙基氨基化锂LHMDS 六甲基二硅叠氮化锂(N，N-双(三甲硅烷基)酰胺锂)NMM N-甲基吗啉THF 四氢呋喃TFA 三氟乙酸TLC 薄层色谱1H和13C NMR光谱用Bruker AC 250E型光谱仪分别在250.1和62.9MHz记录。元素微量分析由CHN Analysis Ltd.(英国Leicester)或MEDACLtd.(Middlesex的Brunel大学化学系)进行。制备实施例N-羟基-2-[辛基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]乙酰胺 步骤AN-辛基-甲苯-4-磺酰胺将甲苯-4-磺酰氯(5.0克，0.026摩尔)的无水二氯甲烷溶液(150毫升)冷却到0℃，同时在搅拌4分钟下滴加入正辛胺(9.6毫升，0.058摩尔)。然后让反应混合物搅拌30分钟，接着用二氯甲烷(200毫升)和水(200毫升)稀释。分离有机层，依次用1M HCl、0.5MNa2CO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤溶液，真空浓缩得到粗制固体，用快速色谱层析纯化(硅胶，11％己烷中的乙酸乙酯)得到白色固体的标题化合物(7.0克，94％)。该物质马上用于下个步骤。步骤B[辛基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]乙酸叔丁酯将N-辛基-甲苯-4-磺酰胺(7.0克，0.025摩尔)溶于无水THF(200毫升)并冷却到-78℃。在10分钟内加入1毫升LHMDS在THF(27.7毫升，0.028摩尔)中的溶液。搅拌30分钟下让反应混合物温热到-40℃。在5分钟内加入纯净的溴代乙酸叔丁酯(4.8毫升，0.03摩尔)，并让反应混合物温热到室温过夜。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)稀释。分离有机层，依次用1M HCl、0.5MNa2CO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤溶液，真空浓缩。所得的粗制油用快速色谱层析纯化(硅胶，6％己烷中的乙酸乙酯)得到白色固体的标题化合物(5.2克，53％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.72.(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，3.94(2H，s)，3.23(2H，dd，J＝7.5，7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.60-1.42(2H，m)，1.39(9H，s)，1.34-1.17(10H，m)和0.88(3H，t，J＝6.9Hz)。步骤C[辛基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]乙酸[辛基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]乙酸叔丁酯(5.2克，0.013摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的冰冷却溶液通过加入25％TFA在二氯甲烷(200毫升)中的溶液被进一步稀释。反应混合物在4℃下储存过夜。减压除去溶剂，让残留物与甲苯共沸。所得的粗制油用快速色谱层析纯化(硅胶，10％二氯甲烷中的甲醇)得到白色固体的标题化合物(4.4克，99％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，9.77(1H，brs)，7.72.(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，4.00(2H，brs)，3.19(2H，dd，J＝7.4，7.7Hz)，2.38(3H，s)，1.50-1.30(2H，m)，1.30-1.05(10H，m)和0.85(3H，t，J＝6.6Hz)。步骤DN-羟基-2-[辛基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-乙酰胺将[辛基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]-乙酸(4.0克，0.012摩尔)溶于DMF(150毫升)，在室温下用NMM(1.55毫升，0.014摩尔)处理，然后用EDC(2.92克，0.015摩尔)处理。让反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入HOBt(2.1克，0.016摩尔)。让该反应混合物再搅拌20分钟，然后加入邻-苄基羟基胺氢氯化物(1.87克，0.012摩尔)和NMM(2.6毫升，0.024摩尔)在DMF(50毫升)中的混合物。让反应混合物在室温下再搅拌48小时。减压除去DMF，将所得的粗制油溶于乙酸乙酯(200毫升)。该溶液依次用1M HCl、0.5MNa2CO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤溶液，真空浓缩。所得的粗制油用快速色谱层析纯化(硅胶，10％二氯甲烷中的甲醇)得到油状物，它再经快速色谱层析纯化(硅胶，20％己烷中的乙酸乙酯)得到白色固体的标题化合物(1.91克，37％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，9.39(1H，brs)，7.65.(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45-7.20(7H，m)，4.91(2H，s)，3.67(2H，brs)，3.07(2H，dd，J＝7.5，7.9Hz)，2.40(3H，s)，1.50-1.33(2H，m)，1.30-1.10(10H，m)和0.86(3H，t，J＝6.5Hz)。步骤EN-羟基-2-[辛基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]乙酰胺将N-苄基-2-[辛基-(甲苯-4-磺酰基)氨基]乙酰胺(1.91克，0.0043摩尔)溶于乙醇(150毫升)，加入10％钯/碳(800毫克)。在室温下向混合物内通入氢气达2小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂得到粗制固体，用乙酸乙酯/己烷(940毫克，61％)重结晶进行纯化。熔点89℃。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.69.(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，3.76(2H，s)，3.15(1H，d，J＝7.6Hz)，3.12(1H，d，J＝7.9Hz)，2.43(3H，s)，1.58-1.41(2H，m)，1.35-1.15(10H，m)和0.86(3H，t，J＝6.4Hz)。
13C-NMRδ(CD3OD)，166.6，144.2，134.6，129.9，127.4，50.7，49.9，31.6，29.1，29.0，27.9，26.6，22.6，21.5和14.0；IR(CD3Cl3)ν最大3413，2929，2858，1682，1467，1401，1346，1162和1091cm-1。测定值C57.27，H7.87，N7.95％；C17H28N2O4S的理论值C57.28，H7.92，N7.86％。下列实施例1-28的化合物根据上述制备实施例所述的方法制得。实施例12-[(十六烷-1-磺酰基)苯乙基氨基]-N-羟基乙酰胺 白色固体。m.p.110℃。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.40-7.13(5H，m)，3.87(2H，brs)，3.56(2H，brt，J＝7.6Hz)，2.90(2H，brt，J＝7.3Hz)，2.80-2.68(2H，m)，1.80-1.60(2H，m)，1.40-1.10(26H，m)和0.89(3H，t，J＝6.9Hz)。
13C-NMRδ(CD3Cl3)，166.6，137.9，128.9，126.9，51.9，50.7，48.7，34.9，31.9，29.7，29.6，29.4，29.1，28.4，23.2，22.7和14.1。IR(CD3Cl3)ν最大2929，2855，1679，1336和1143cm-1。测定值C64.73，H9.72，N5.79％；C26H46N2O4S的理论值C64.69，H9.61，N5.80％。实施例22-[苄基-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基乙酰胺 油状物。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.40-7.20(5H，m)，4.44(2H，brs)，3.80(2H，brs)，3.10，2.94(2H，m)，1.85-1.68(2H，m)，1.44-1.20(10H，m)和0.89(3H，t，J＝6.3Hz)。
13C-NMRδ(CDCl3)，166.6，135.0，128.8，128.8，128.3，52.8，52.1，47.2，31.4，29.0，28.9，28.3，23.2，22.5和14.0。IR(CDCl3)ν最大3415，2928，1684，1335和1144cm-1。实施例32-[苄基-(丁烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基乙酰胺 金黄色胶。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.28-7.20(5H，m)，4.38(2H，s)，3.62(2H，s)，3.22-3.12(2H，m)，1.81-1.67(2H，m)，1.47-1.30(2H，m)和0.86(3H，t，J＝7.3Hz)。实施例4N-羟基-2-[(2-甲氧基苄基)-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]-乙酰胺 黄色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.22(2H，m)，6.85(2H，m)，4.40(2H，s)，3.73(3H，s)，3.70(2H，m)，3.05(2H，m)，1.67(2H，m)，1.40-1.08(10H，brm)和0.81(1H，m)。实施例52-[(2-乙氧基苄基)-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基乙酰胺
黄色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.20(2H，m)，6.84(2H，m)，4.42(2H，s)，3.95(2H，m)，3.73(2H，s)，3.01(2H，m)，1.66(2H，m)，1.36-1.07(1 3H，m)和0.79(3H，m)。实施例62-[(2，4-二氯苄基)-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基乙酰胺 黄色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.49(3H，m)，4.55(2H，s)，3.70(2H，m)，3.15(2H，m)，1.75(2H，m)，1.43-1.13(10H，m)和0.79(3H，m)。实施例72-[(2-氯-4-苯氧基苄基)-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基乙酰胺 浅黄色固体。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.45-6.83(8H，brm)，4.70(2H，s)，3.78(2H，s)，3.12(2H，m)，1.65(2H，m)，1.03-1.28(10H，brm)和0.78(3H，m)。实施例8N-羟基-2-[(辛烷-1-磺酰基)-4-[1，2，3]-噻二唑-4-基苄基氨基]-乙酰胺
浅黄色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，9.14(1H，s)，7.99(2H，m)，7.42(2H，m)，4.43(2H，s)，3.68(2H，s)，3.17(2H，m)，1.75(2H，m)1.41-1.10(10H，brm)和0.78(3H，m)。实施例9N-羟基-2-[(萘-2-基-甲基)-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]乙酰胺 无色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.76(3H，m)，7.49(4H，m)，4.92(2H，s)，3.55(2H，s)，3.25(2H，m)，1.79(2H，m)，1.43-1.19(10H，brm)和0.82(3H，m)。实施例102-[(4-氯苄基)-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基乙酰胺 1H-NMRδ(CD3OD)，7.27(4H，m)，4.37(2H，s)，3.62(2H，s)，3.17(2H，m)，1.75(2H，m)，1.42-1.12(10H，brm)和0.80(3H，m)。实施例11N-羟基-2-[(辛烷-1-磺酰基)-苯乙基氨基]乙酰胺
1H-NMRδ(CD3OD)，7.15(5H，m)，3.75(2H，s)，3.41(H，m)，2.93(2H，m)，2.79(2H，m)，1.61(2H，m)，1.20(10H，m)和0.78(3H，m)。实施例12N-羟基-2-[(3-甲丁基)-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]乙酰胺 褐色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，3.76(2H，s)，3.18-3.00(4H，brm)，1.69(2H，m)，1.55-1.12(13H，brm)和0.80(3H，m)。实施例13N-羟基-2-[(3-甲丁基)-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]乙酰胺 黄色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，3.76(2H，s)和2.94(2H，m)。(仅有特征峰)。实施例14N-羟基-2-[(3-甲丁基)-苯基甲磺酰基-氨基]乙酰胺 黄色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.39(2H，m)，7.26(3H，m)，4.41(2H，s)，3.73(2H，s)，2.97(2H，m)，1.59-1.09(3H，brm)和0.81(6H，m)。实施例152-[环己基甲基-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基-乙酰胺 白色固体。
1H-NMRδ(CD3OD)，3.93-3.61(2H，brm)，2.80(2H，m)，2.69(2H，m)，1.80-1.53(10H，brm)，1.41-1.08(10H，brm)，1.04-0.88(3H，m)和0.81(3H，m)。实施例162-[环己基甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基-乙酰胺 褐色蜡。
1H-NMRδ(CD3OD)，3.72(2H，s)，0.95(3H，m)。(仅有特征峰)。实施例172-[环己基甲基-苯基甲磺酰基氨基]-N-羟基-乙酰胺 浅黄色固体。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.32(2H，m)，7.18(3H，m)，4.71(2H，s)，3.95(2H，s)，3.10(1H，m)，2.78(1H，m)，1.76-1.51(6H，brm)，1.18(3H，m)和092(2H，m)。实施例18N-羟基-2-[(辛烷-1-磺酰基)-(3-苯丙基)氨基]乙酰胺 黄色蜡1H-NMRδ(CD3OD)，7.10(5H，m)，3.95-3.63(2H，brm)，2.96(2H，m)，2.78-2.45(4H，brm)，2.10-1.78(2H，brm)，1.75-1.58(2H，m)，1.41-1.10(10H，brm)和0.79(3H，m)。实施例19N-羟基-2-[苯基甲磺酰基-(3-苯丙基)-氨基]乙酰胺 黄色蜡1H-NMRδ(CD3OD)，7.41-7.00(10H，brm)，3.95(2H，s)，3.87-3.51(2H，brm)，2.85(2H，m)，2.56(2H，m)和1.86(2H，m)。实施例202-[壬基-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基-乙酰胺 黄色蜡1H-NMRδ(CD3OD)，3.97-3.61(2H，brm)，2.95(2H，m)，2.70(2H，m)，1.76-1.53(4H，brm)，1.41-1.05(22H，brm)和0.79(6H，m)。实施例212-[壬基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-N-羟基-乙酰胺 黄色蜡1H-NMRδ(CD3OD)，3.95-3.63(2H，brm)，2.92(2H，m)，2.70(2H，m)，1.75-1.52(4H，brm)，1.43-1.11(12H，brm)和0.73-0.93(6H，m)。实施例222-[壬基-苯基甲磺酰基-氨基]-N-羟基-乙酰胺 白色固体。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.41-7.11(5H，brm)，3.96(2H，s)，3.88-3.51(2H，brm)，2.83(2H，m)，1.55(2H，m)，1.34-1.08(12H，m)和0.80(3H，m)。实施例232-[十二烷基-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺 黄色油。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.67(1H，s)，3.92(2H，m)，3.21(2H，m)，1.20-1.45(约34H，brm)和0.83(6H，m)。
13C-NMRδ(CDCl3)，46.2，31.9，28.4-29.6(几个峰)，26.6，26.2，22.7，14.1和8.5。实施例242-[十二烷基-苯甲磺酰基-氨基]-N-羟基-乙酰胺 橙色油。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.36(5H，m)，7.14(1H，m)，6.80(1H，d)，4.31(2H，m)，3.62(2H，m)，2.58(2H，m)，1.15-1.35(20H，m)和0.86(3H，t)。
13C-NMRδ(CDCl3)，160.6，130.1，128.9，127.2，56.9，49.2，31.9，29.5-29.3(几个峰)，29.1，26.5，22.7和13.1。实施例256-[羟基氨甲酰基甲基-苯基甲磺酰基-氨基]-己酸甲酯(CDF) 黄色油。
1H-NMRδ(CDCl3)，1.1-1.3(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.3(2H，m)，3.41(2H，m)，3.54(2H，s)，3.57(3H，s)，3.76(2H，s)，6.72(1H，d)，7.14(1H，d)，7.34(5H，m)。实施例26N-羟基-2-[(2-吗啉代-4-基乙基)-(辛烷-1-磺酰基)-氨基]乙酰胺 1H-NMRδ(CDCl3)，9.21(1H，s)，8.11(1H，s)，3.96(2H，m)，3.72(4H，brm)，3.32(4H，m)，3.11-3.0(2H，m)，2.82(1H，dt)，2.72(1H，m)，1.85(2H，m)，1.45-1.20(12H，m)和0.88(3H，t)。实施例27N-羟基-2-[(2-吗啉代-4-基乙基)-苯基甲磺酰基-氨基]-乙酰胺 米色固体。
1H-NMRδ(CD3OD)，3.42(4H，m)，3.58(2H，t)，3.65(4H，m)，3.82(2H，m)，3.93(2H，s)，4.43(2H，s)，7.25-7.41(5H，m)。
13C-NMRδ((CD3OD)，45.6，52.9，55.7，57.1，58.5，65.1，129.2，130.0，134.6，169.6。实施例282-[癸基-苯甲磺酰基-氨基]-N-羟基-乙酰胺 橙色油1H-NMRδ(CDCl3)，0.87(3H，t)，1.15-1.35(14H，m)，2.72(2H，m)，3.48(2H，m)，3.92(2H，m)，4.31(2H，m)，6.80(1H，d)，7.24(5H，m)，7.81(1H，s)。
13C-NMRδ(CDCl3)，13.1，22.7，26.5，29.1，29.3-29.5(几个峰)，31.9，49.2，56.9，127.2，128.9，130.1，160.6。实施例29N4-羟基氨基甲酰基甲基-2，N4-二异丁基-N1，N1-二甲基琥珀酰胺 步骤A2R-异丁基琥珀酸1-苄酯4-叔丁酯在氩气下于0℃下加入Na2CO3(3.29克，0.034摩尔)和苄基溴(3.70毫升，0.031摩尔)时搅拌于无水DMF中的2R-异丁基琥珀酸4-叔丁酯(6.50克，0.028摩尔)(用WO92/13831揭示的方法制得)。让反应混合物温热到氛围温度过夜。减压蒸去DMF，将残留物溶于乙醚(200毫升)。溶液用水(100毫升)、1MHCl(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤并减压浓缩得到油状物的标题化合物(8.61克，95％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.43-7.26(5H，m)，5.21-5.08(2H，m)，2.90(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝9.1，16.3Hz)，2.36(1H，dd，J＝5.4，16.2Hz)，1.69-1.47(2H，brm)，1.42(9H，s)，1.30(1H，m)，0.92(3H，d，J＝6.4Hz)和0.88(3H，d，J＝6.3Hz)。步骤B2R-异丁基琥珀酸1-苄酯将2R-异丁基琥珀酸1-苄酯4-叔丁酯(8.55克，0.027摩尔)的冰冷却样品溶于50％THF在二氯甲烷(50毫升)中。让反应混合物于4℃下放置一个周末。减压蒸去溶剂，残留物与甲苯共沸蒸馏，溶于乙酸乙酯(80毫升)，用水(100毫升)洗涤，有机相用无水MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂得到粗制油(7.24克，含有残留物TFA)，它可直接使用而无需进一步的纯化。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.43-7.30(5H，m)，5.15(2H，s)，2.95(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝9.4，16.9Hz)，2.49(1H，dd，J＝4.8，16.8Hz)，1.70-1.49(2H，brm)，1.33(1H，m)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz)和0.89(3H，d，J＝6.3Hz)。步骤C2R-(异丁基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酸苄酯将2R-异丁基琥珀酸1-苄酯(7.0克，0.027摩尔)溶于DMF(100毫升)，在加入HOBt(4.32克，0.032摩尔)和EDC(6.11克，0.032摩尔)时将它冷却到0℃。然后让反应混合物在0℃下搅拌30分钟，再在氛围温度下搅拌2小时。让反应混合物室温冷却到0℃，然后加入异丁胺(3.89克，0,053摩尔)。让反应混合物搅拌过周末。减压除去DMF，将所得的粗制油溶于二氯甲烷(100毫升)。溶液依次用1M HCl、0.5MNa2CO3和饱和NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂得到油状物的标题化合物(8.41克，99％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.49-7.27(5H，m)，5.70(1H，brs)，5.21-5.05(2H，m)，3.10-2.97(3H，brm)，2.52(1H，dd，J＝9.2，14.6Hz)，2.29(1H，dd，J＝5.1，14.6Hz)，1.66(1H，brm)，1.61-1.50(2H，brm)，1.32(1H，m)和0.97-0.82(12H，brm)。步骤D2R-(异丁基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酸将2R-(异丁基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酸苄酯(8.30克，0.026摩尔)溶于乙醇(100毫升)，加入钯/碳(1.5克)。在室温下向混合物内通入氢气达1小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂得到酸(6.43克，含残留的溶剂)，它可直接用于下个步骤。
1H-NMRδ(CDCl3)，6.21(1H，m)，3.14-3.02(2H，m)，2.92(1H，m)，2.52(1H，dd，J＝8.6，15.1Hz)，2.39(1H，dd，J＝4.7，15.1Hz)，1.77(1H，m)，1.72-1.58(2H，brm)，1.29(1H，m)和0.98-0.83(12H，brm)。步骤E2R，N4-二异丁基-N1，N1-二甲基琥珀酰胺将2R-(异丁基氨基甲酰基-甲基)-4-甲基-戊酸(5.8克，0.025摩尔)溶于DMF(70毫升)，在0℃下用HOBt(4.10克，0.030摩尔)和EDC(5.82克，0.030摩尔)处理。让反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。使反应混合物冷却到0℃，再加入40％二甲胺的水溶液(7.10克，0.063摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌过周末。减压除去DMF，将所得的粗制油溶于二氯甲烷(100毫升)。溶液依次用1M HCl(100毫升)、1M Na2CO3和盐水(100毫升)洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤并减压浓缩得到油状物的标题化合物(5.79克，89％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，6.11(1H，brs)，3.37(1H，brm)，3.11(3H，s)，3.06-2.97(2H，brm)，2.93(3H，s)，2.53(1H，dd，J＝9.9，14.0Hz)，2.28(1H，dd，J＝4.3，14.0Hz)，1.70(1H，brm)，1.64-1.42(2H，brm)，1.31(1H，m)和1.00-0.82(12H，brm)。步骤F[(3R-二甲基氨基甲酰基-5-甲基-己酰基)-异丁基-氨基]乙酸叔丁酯在氩气下搅拌2R，N4-二异丁基-N1，N1-二甲基琥珀酰胺(3.85克，0.015摩尔)在无水THF(40毫升)中的溶液。冷却到0℃时在10分钟内加入1毫升LH-MDS在THF(16.5毫升，0.0165摩尔)中的溶液。让反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，在此期间观察颜色的变化。将反应混合物冷却到0℃，加入溴代乙酸丁酯(6.1毫升，0.038摩尔)。让反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在35℃下搅拌30分钟。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(40毫升)淬灭并用乙酸乙酯稀释。分离有机层，依次用饱和NaHCO3(100毫升)、1MHCl(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤并减压除去溶剂。所得的粗制油经快速色谱层析纯化(硅胶，用10％-0％乙酸乙酯中的己烷梯度洗脱)得到油状物的标题化合物(1.85克，34％)。
1H-NMRδ(CDCl3，2∶1旋转异构体)，4.22(0.33H，d，J＝18.4Hz)，4.09(0.66H，d，J＝13.4Hz)，3.72(0.33H，d，J＝18.4Hz)，3.67(0.66H，d，J＝16.9)，3.38(1H，m)，3.30-2.97(2H，brm)，3.14(1H，s)，3.13(2H，s)，2.93(2H，s)，2.91(1H，s)，2.75(1H，brm)，2.35(0.66H，dd，J＝4.4，15.9Hz)，2.20(0.33H，dd，J＝4.2，15.6Hz)，1.83(1H，brm)，1.61-1.39(2H，brm)，1.47(3H，s)，1.44(6H，s)，1.30(1H，brm)和0.98-0.79(12H，brm)。步骤GN4-(羟基氨基甲酰基甲基)-2，N4-二异丁基-N1，N1-二甲基琥珀酰胺向冰冷却的样品[(3R-二甲基氨基甲酰基-5-甲基-己酰基)-异丁基氨基]乙酸叔丁酯(1.60克，0.0045摩尔)中加入50％在二氯甲烷(10毫升)中的TFA。所得的反应混合物在4℃下放置过夜。减压除去溶剂，残留物与甲苯共沸蒸馏，溶于乙酸乙酯(80毫升)，用水(100毫升)洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂得到标题化合物的粗制油(2.23克，含残留的TFA)，它可被直接使用而无需进一步的纯化。
1H-NMRδ(CDCl3，2∶1旋转异构体)，4.38-3.95(2H，brm)，3.41(1H，m)，3.34-3.07(2H，brm)，3.20(1H，s)，3.18(2H，s)，3.02-2.74(1H，brm)，2.99(2H，s)，2.98(1H，s)，2.55-2.34(1H，brm)，1.90(1H，brm)，1.60-1.22(3H，brm)和1.01-0.79(12H，brm)。步骤HN4-(苄氧基氨基甲酰基甲基)-2，N4-二异丁基-N1，N1-二甲基琥珀酰胺将N4-(羟基氨基甲酰基甲基)-2，N4-二异丁基-N1，N1-二甲基琥珀酰胺(1.30克，0.0041摩尔)溶于DMF(10毫升)，在0℃下用NMM(0.56克，0.0041摩尔)处理，然后用EDC(0.95克，0.005摩尔)和HOBt(0.67克，0.005摩尔)处理。让反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌2小时，接着加入邻-苄基羟基胺(0.76克，0.0062摩尔)。让反应混合物在室温下再搅拌1.5小时。减压除去溶剂，将所得的粗制油溶于乙酸乙酯(100ml)。溶液用饱和NaHCO3、1MHCl和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制油。粗制油经快速色谱层析纯化(硅胶，用5％-10％二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱)得到白色固体的标题化合物(0.49克，29％)。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.38-7.21(5H，brm)，4.75(2H，s)，4.11-3.65(2H，brm)，3.25(1H，brm)，3.17-2.97(2H，brm)，3.07(3H，s)，2.81(3H，s)，2.79-2.24(2H，brm)，1.75(1H，brm)，1.55-1.25(3H，brm)和0.91-0.64(12H，brm)。步骤IN4-羟基氨基甲酰基甲基-2，N4-二异丁基-N1，N1-二甲基琥珀酰胺将N4-(苄氧基氨基甲酰基甲基)-2，N4-二异丁基-N1，N1-二甲基琥珀酰胺(0.45克，0.0011摩尔)溶于乙醇(5.0毫升)，加入10％钯/碳(100毫克)。在室温下向混合物内通入氢气达1小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂得到含碳的粗制固体。然后固体通过柱层析纯化(酸洗硅胶，5％在二氯甲烷中的甲醇)得到白色泡沫状的固体(340毫克，96％)。
1H-NMRδ(CDCl3，3∶1旋转异构体的混合物)，11.65(0.25H，s)，10.15(0.75H，s)，7.89(1H，brs)，4.59(0.75H，d，J＝16.4Hz)，4.33(0.25H，d，J＝17.8Hz)，3.90(0.25H，d，J＝17.8Hz)，3.66(1H，m)，3.56(0.75H，d，J＝16.5Hz)，3.40(1.5H，m)，3.13(0.75H，s)，3.11(2.25H，s)，2.95(2.25H，s)，2.93(0.75H，s)，2.92(0.5H，m)，2.79(0.75H，m)，2.67(0.25H，m)，2.35(0.25H，m)，2.23(0.75H，dd，J＝4.6Hz，14.6Hz)，1.92(1H，m)，1.62(1H，m)，1.39(2H，m)，1.02-0.78(12H，brm)；13C-NMRδ(CDCl3)，176.6，176.5，173.9，172.5，165.8，56.7，54.0，50.0，48.6，40.9，37.4，37.3，36.5，35.9，35.8，35.0，34.3，31.4，28.1，26.6，25.3，23.4，23.3，22.4，21.5，21.3，19.8和13.8。测定值C56.95，H9.35，N12.34％；C16H31N3O4·0.5H2O的理论值C56.78％，H9.53％，N12.42％。实施例30N4-羟基氨基甲酰基甲基-2，N4-二异丁基-N1-甲基琥珀酰胺 步骤A5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酸叔丁酯向冰冷却的2R-异丁基-琥珀酸4-叔丁酯(2.60克，11.3毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液加入五氟苯酚(2.28克，12.4毫摩尔)，然后加入EDC(2.38克，12.4毫摩尔)。让混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌2小时。再将溶液冷却到0℃，用甲胺(8M乙醇溶液，3.5毫升，28.8毫摩尔)，然后温热到室温，再搅拌2小时。溶液依次用1MNa2CO3溶液、1M HCl和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发得到油状物的标题化合物(2.61克，94％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，5.79(1H，brm)，2.79(3H，d，J＝4.9Hz)，2.58(2H，m)，2.30(1H，m)，1.70-1.49(2H，brm)，1.42(9H，s)，1.17(1H，m)，0.90(3H，d，J＝4.8Hz)和0.87(3H，d，J＝4.7Hz)。步骤B5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酸用如实施例30(步骤B)所述的酸解方法使5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酸叔丁酯(2.12克，8.7毫摩尔)去保护，得到标题化合物(2.12克，含残留的溶剂)。
1H-NMRδ(CDCl3)，6.40(1H，brm)，2.83(3H，d，J＝4.6Hz)，2.70(1H，m)2.69(1H，m)，2.52(1H，m)，1.69-1.48(2H，brm)，1.30(1H，m)，0.92(3H，d，J＝6.5Hz)和0.89(3H，d，J＝6.4Hz)。步骤C5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酸2，3，4，5，6-五氟苯酯向冰冷却的5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酸(0.40克，2.13毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液加入五氟苯酚(0.43克，2.35毫摩尔)和EDC(0.45克，2.35毫摩尔)。让混合物在室温下搅拌2小时。用更多的二氯甲烷稀释，溶液依次用1M Na2CO3溶液、1MHCl和盐水洗涤，干燥有机相(用无水MgSO4)，过滤并蒸发得到油状物的标题化合物(0.38克，56％)，它可直接用于步骤D，而无需进一步纯化。
1H-NMRδ(CDCl3)，5.77(1H，m)，3.10(1H，m)，2.83(3H，d，J＝4.7Hz)，2.75(2H，m)，1.70(1H，m)，1.59(1H，m)，1.31(1H，m)，0.95(3H，d，J＝4.9Hz)和0.93(3H，d，J＝4.8Hz)。步骤D异丁基氨基-乙酸苄酯搅拌时向冰冷却的溴乙酸苄酯(17.1克，74.6毫摩尔)的甲苯(200毫升)溶液加入异丁胺(14.8克，150毫摩尔)。让反应混合物温热到室温然后加热回流1.5小时，再冷却到室温过夜。减压蒸去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤。干燥有机相(用无水MgSO4)，过滤并蒸发得到油状物，进一步进行柱层析(硅胶，25％己烷中的乙酸乙酯)得到黄色油状物的标题化合物(8.96克，54％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.35(5H，m)，5.18(2H，s)，3.45(2H，s)，2.41(2H，d，J＝6.8Hz)，1.74(2H，m)和0.92(6H，d，J＝6.8Hz)。步骤E[异丁基-(5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酰基)-氨基]-乙酸苄酯搅拌时向冰冷却的5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酸2，3，4，5，6-五氟苯酯(35O毫克，0.99毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液加入异丁氨基-乙酸苄酯(110毫克，0.49毫摩尔)。让反应混合物温热到室温，搅拌2天，然后在50℃加热3小时，再冷却到室温过夜。减压蒸去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，溶液依次用1MHCl、1M Na2CO3和盐水洗涤。干燥有机相(用无水MgSO4)，过滤并蒸发得到油状物，进一步进行柱层析(硅胶，50-100％己烷中的乙酸乙酯)得到无色油状物的标题化合物(130毫克，70％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，7.33(5H，m)，6.17(1H，m)，5.15(1H，m)，4.21(1H，m)，3.91(1H，m)，3.41-2.95(2H，brm)，2.81(2H，m)，2.75(3H，m)，2.32(1H，m)，1.91-1.40(3H，brm)，1.28-1.05(1H，m)和0.85(12H，m)。步骤F[异丁基-(5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酰基)-氨基]-乙酸用实施例30(步骤D)所述的催化加氢的方法从[异丁基-(5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酰基)-氨基]-乙酸苄酯(0.74克，1.96毫摩尔)制得标题化合物。白色泡沫状物(0.58克，99％)。
1H-NMRδ(CDCl3)，4.27-3.78(3H，brm)，3.31-2.84(2H，brm)，2.69(1H，m)，2.59(3H，m)，2.77-2.26(2H，m)，1.79(1H，m)，1.53-1.30(1H，m)，1.13(1H，m)和0.90-0.69(12H，m)。步骤GN4-(苄氧基氨基甲酰基-甲基)-2，N4-二异丁基-N1-甲基琥珀酰胺用实施例30(步骤H)所述的相似方法从[异丁基-(5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酰基)-氨基]-乙酸(0.55克，1.83毫摩尔)制得标题化合物。粗制物用柱层析(硅胶，80-100％己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱)进一步纯化得率0.34克(46％)。
1H-NMRδ(CD3OD)，7.25(5H，m)，4.75(2H，m)，4.05-3.65(2H，brm)，3.16-2.98(2H，brm)，2.87-2.42(2H，brm)，2.56(3H，s)，1.75(1H，m)，1.41(2H，m)，1.16(1H，m)和0.87-0.64(12H，m)。步骤HN4-羟基氨基甲酰基甲基-2，N4-二异丁基-N1-甲基琥珀酰胺用实施例30(步骤I)所述的催化水解的方法使N4-(苄氧基氨基甲酰基-甲基)-2，N4-二异丁基-N1-甲基琥珀酰胺(0.30克，0.74毫摩尔)去保护，然后用柱层析(硅胶，5％于二氯甲烷中的甲醇)进一步纯化得到白色吸湿固体。熔点60.5-61.5℃。
1H-NMRδ(CD3OD)，4.16-3.62(2H，brm)，3.31-2.82(2H，brm)，2.69(1H，m)，2.58(4H，m)，2.30(1H，m)，1.82(1H，m)，1.42(2H，m)，1.18(1H，m)和0.78(12H，brm)。
13C-NMRδ(CD3OD)，178.6，178.4，174.7，174.5，168.3，167.9，57.5，55.4，48.6，43.1，43.0，42.6，42.3，37.0，32.7，28.9，28.0，27.0，26.3，23.6，23.3，22.6，20.5，20.3和14.4。IR(KBr)ν最大3309，2957，2871，1681，1636，1560和1490cm-1。
权利要求
1.一种通式(II)的化合物或它们的盐、水合物或溶剂化物 其中X是-CO2H或-CONHOH基团；R1代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；R2代表(i)Z1-Q-W-基团，或(ii)(Z1-Q-W-)2CH-，其中两个Z1-Q-W-中的每个可相同或不同，在情况(i)和情况(ii)中Z1代表氢或任意取代的芳基、芳杂基、非芳族杂环、环烷基或环烯基，-Q-W-一起代表一个键，或Q代表一个键或-O-或-S-，W代表二价的C1-C20直链或支链的烷基或C2-C20烯基，它(a)可被一个或多个非相邻的醚或硫醚连锁隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢或C1-C6烷基，和/或(b)可带有一个或多个取代基，它们选自-OH、-SH、-O(Alk)、-S(Alk)、卤素、-NH2、-NH(Alk)、-N(Alk)2、-CO2H-、-CO2(Alk)、-CO(Alk)、-CHO、-CONH2、-CONH(Alk)、-CON(Alk)2、-(Alk)OH、-(Alk)SH和-NHCO(Alk)，其中Alk代表C1-C6烷基；Y是羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(SO2)；Z代表(A)如上定义的R2基团，条件是当Y是磺酰基时，则Z不是芳基或芳杂基，或(B)式(III)基团 其中R5代表氢或(C1-C6)烷基；R6代表天然或非天然α氨基酸的特征侧链，其中任何官能团可被保护；R7是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基；或一组D-(C1-C6)烷基，其中D代表羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、酰氨基、任意取代的苯基或芳杂基、NH2或单-或二-(C1-C6)烷氨基；或苯基，它可任意地与苯环或杂环稠合，其中的任何环可被任意取代；或苯基，它可任意地与苯环或芳杂环稠合，其中任何环可被任意取代；或杂环，其中杂环可任意地与苯环或另一个杂环稠合，其中任何环可被任意取代；R8是氢或(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2代表(i)Ar-Q-W-基团，其中Ar代表任意取代的芳基或芳杂基，Q代表一个键或-O-或-S-，W代表二价的C1-C20直链或支链的烷基，它可带有一个或多个选自OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe的取代基；(ii)杂环(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基；或(iii)线性饱和或不饱和的C2-C20烃链，该链(a)可被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢、甲基或乙基和/或(b)可被一个或多个基团取代，所述的基团选自(C1-C6)烷基、OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe，条件是链的最大长度不超过28个C、O、S和N原子；和Z代表(A)任意取代的(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基，或5-8元非芳族杂环基，这些基团可任意地与苯环或杂环稠合；或(B)式-CHR3R4基团，其中R3和R4各自代表氢；或任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基；或基团-[Alk]nRa，其中Alk是任意取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，它们任意被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，Ra是(i)氢或(ii)任意取代的(C1-C17)烷基、(C2-C17)烯基或(C2-C17)炔基，它们任意地被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，或(iii)任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2代表苯基(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基；或线性饱和或不饱和的C2-C20烃链，该链(a)可被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子隔开，或被-N(Rx)-基团隔开，其中Rx是氢、甲基或乙基和/或(b)可被一个或多个基团取代，所述的基团选自(C1-C6)烷基、OH、OMe、卤素、NH2、NMeH、NMe2、CO2H、CO2Me、COMe、CHO、CONH2、CONHMe、CONMe2、CH2OH、NHCOMe，条件是链的最大长度不超过28个C、O、S和N原子；和Z代表(A)任意取代的(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基，或5-8元非芳族杂环基，这些基团可任意地与苯环或杂环稠合；或(B)式-CHR3R4基团，其中R3和R4各自代表氢；或任意取代的芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基；或基团-[Alk]nRa，其中Alk是任意取代的(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，它们任意被一个或多个非相邻的-O-或-S-原子或-N(Rb)-基团隔开[其中Rb是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，Ra是(i)氢或(ii)任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基、芳基、芳杂基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)非芳族环烯基、或5-8元非芳族杂环基。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其中R1可为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基、取代苯基、苯基(C1-C6)烷基、取代苯基(C1-C6)烷基、杂环基、取代杂环基、杂环基(C1-C6)烷基或取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0、1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、取代杂环基、(C1-C6)酰基、苯酰基或取代苯酰基，A代表(C1-C6)烷基；芳基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基。巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基-、羟基-、巯基-或羧基任意地被保护或被羧基酰胺化；或为(C1-C6)烷基，由马来亚酰氨基、琥珀亚酰氨基、萘亚酰氨基、2，3-二氢-1，3-二氧-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基、氨基甲酸酯、单(低级烷基)氨基甲酸酯、二(低级烷基)氨基甲酸酯、二(低级烷基)氨基、羧基-低级链烷醇酰氨基、吡咯烷基或吗啉代基。特别好的R1基团的例子包括氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、环己基、苯基、羟甲基、2-甲氧基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、4-(N，N-二甲氨基)丁基、4-(N，N-二甲基甘氨酸基氨基)丁基、烯丙基、甲氧基甲基、苯甲基、邻苯二甲酰亚氨基甲基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、4-吗啉代基乙基、4-硫代吗啉代基乙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、四唑-5-基甲基、6-氯胡椒基、1-吡唑基甲基、吡啶-3-基甲基、1-甲基-4-咪唑基甲基、N-甲基吡啶-4-基、2-(吡啶-3-基氧基)乙基、甲硫基甲基、苄硫基甲基或噻吩基对氨基苯磺酰甲基。
5.根据权利要求1-3之一所述的化合物，其中R1是氢。
6.根据权利要求1-5之一所述的化合物，其中R2可为氢、异丁基、正丁基、异丙基、3-甲丁基、1-甲丙基、叔丁基、正戊基、3-甲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基、正二十一烷基、正二十二烷基、正二十三烷基、正二十四烷基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、5-环己基戊基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、3-羧基丙基、5-甲氧基羰基戊基、5-羧基戊基、2，2，2-三氟乙基、苄基、4-苯基苄基、2-、3-或4-氟苄基、2-、3-或4-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基苄基、2-、3-或4-甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2-、3-或4-乙氧基苄基、4-(4-甲氧基苄基)苄基、4-苯氧基-2-氯苄基、4-([1，2，3]-噻唑-4-基)苄基、萘-2-基甲基、吡啶2-、3-或4-基甲基、吡啶2-、3-或4-基乙基、哌啶2-、3-或4-基甲基、哌啶2-、3-或4-基乙基、4-四氢吡喃基甲基、2-(4-吗啉代)乙基、6-氯胡椒基、胡椒-7-基、2-甲基噻唑-4-基甲基、噻唑-4-基甲基、2-喹啉基甲基、2-苯乙基、4-苯丁基、2-苯基-1-羧基-乙基、3-苯丙基、3-吗啉代-4-基-丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、四氢呋喃-2-基甲基、丙氧基甲基、丙基对氨基苯磺酰基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-丙氧基丁基、4-丁氧基丁基、5-甲氧基戊基、5-乙氧基戊基、6-甲氧基己基、6-乙氧基己基、13-甲氧基十三烷基、3-十一烷氧基丙基、4-癸氧基丁基、5-壬氧基戊基、6-辛氧基己基、7-庚氧基庚基、8-己氧基辛基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基(2-乙氧基))乙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、2-苯氧基乙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基、6-羟己基、7-羟庚基、8-羟辛基、7，8-二羟辛基、2-羧乙基、3-羧丙基、4-羧基丁基、6-羧基己基、7-羧基庚基或8-羧基辛基。
7.根据权利要求1-5之一所述的化合物，其中R2为氢、正丁基、异丁基、3-甲基丁基、正己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基、苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、2-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、4-苯氧基-2-氯苄基、4-([1，2，3]-噻唑-4-基)苄基、萘-2-基甲基、2-苯乙基、2-(4-吗啉代)乙基、3-苯丙基、3-甲氧基羰基丙基、5-甲氧基羰基戊基、3-羰基丙基、5-羧基戊基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丁氧基丙基、2-苯氧基乙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、环己基甲基或四氢呋喃-2-基甲基。
8.根据权利要求1-5之一所述的化合物，其中R2为异丁基、3-甲丁基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、苄基、2-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-苯氧基-2-氯苄基、4-([1，2，3]-噻唑-4-基)苄基、萘-2-基甲基、5-甲氧基羰基戊基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-吗啉代-4-基-乙基或环己基甲基。
9.根据权利要求1-8之一所述的化合物，其中Z不是式(III)基团，Y是磺酰基或羰基，Z是权利要求6中列出的R2中的一个基团。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Z是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十五烷基、正十六烷基或苄基。优选的是正十六烷基、正辛基、正丁基、正丙基或苄基。
11.根据权利要求1-8之一所述的化合物，其中Z不是式(III)的基团，Y是羰基，Z是苯基、4-甲苯基、4-叔丁基苯基、3-甲苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-三氟甲苯基、4-氨基苯基、4-N，N-二甲氨基苯基、2，4，6-三甲苯基、2，4，6-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正己氧基苯基、4-正丁氧基苯基、4-(2-甲基丁氧基)苯基、4-正庚氧基苯基、4-苄氧基氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-乙氧基乙氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基或2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-基、3，5-二甲基异噁唑-5-基或2，4-二甲基异噁唑-5-基。
12.根据权利要求1-8之一所述的化合物，其中Z是式(III)的基团，R5为氢或甲基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R6为天然氨基酸的侧链、CH2(C3-C8)环烷基、C(C1-C6烷基)3、α-位被C1-C6烷基或R14取代的3到8元环烷基、金刚烷-1-基、CH(Ph)2、CH(C1-C4全氟烷基)2、C(C1-C4全氟烷基)3或CH(C1-C4全氟烷基)2R11其中R11是OH、SH、OPh、OCH2Ph、S(C1-C6)烷基、SPh、SCH2Ph、卤素、(C1-C4)全氟烷基、CH2OH、CO2(C1-C6)烷基、任意取代的苯基或任意取代的芳杂基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R6是异丙基、仲丁基、苯甲基、环己基甲基、叔丁基、1，1-二乙基丙-1-基、1-环丙基乙基、金刚烷-1-基、2-氟丙-2-基、1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基、2-羟丙-2-基、2-硫代丙-2-基、2-甲硫基丙-2-基、2-苄硫基丙-2-基或2-苯基-丙-2-基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R6是异丁基、苯甲基、2-巯基-2-甲乙基或叔丁基。
15.根据权利要求12-1中任一权利要求4所述的化合物，其中R7为C1-C6烷基、(C1-C4)全氟烷基或D-(C1-C6烷基)基团，其中D代表羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷基、乙酰氨基、任意取代的苯基或芳杂基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R7是甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基、2，2-二甲基-3-羟丙基、羟丁基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、2，2-二甲基-3-甲氧基丙基、2，2-二甲基-3-乙氧基丙基、2-乙基硫代乙基、2-乙酰氧基乙基、N-乙酰基氨基乙基、3-(2-吡咯烷酮)丙基、任意取代的苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、3，4-二甲基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、2-甲基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、2-三氟甲苯基、3-三氟甲苯基、4-三氟甲苯基、3，5-二三氟甲苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-N，N-二甲氨基苯基、3-N，N-二甲氨基苯基、4-N，N-二甲氨基苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-萘基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、四氢呋喃-2-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌嗪-1-基、吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并三唑-2-基、哌嗪-2-基、1，2-哌嗪-3-基、1，3-嘧啶-5-基、1，3-二噻烷-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、异噁唑-5-基或喹啉-3-基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中R7为甲基、叔丁基、苯基、3-吡啶基、苄基或2-噻唑基。
18.根据权利要求12-17之一所述的化合物，其中R8是氢、甲基或乙基。
19.一种化合物和它的盐、溶剂化物或水合物，选自2-[苄基-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺，N-羟基-2-[(2-甲氧基-苄基)-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-乙酰胺，2-[(乙氧基-苄基)-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺，N-羟基-2-[(萘基-2-基-甲基)-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-乙酰胺，2-[(4-氯苄基)-(辛烷-1-磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺。
20.一种药物组合物，包括如权利要求1-19之一所述的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及通式(II)化合物，其中X是异羟肟酸和羧酸基团，Y是羰基或磺酰基，R
文档编号C07CGK1151157SQ9519371
公开日1997年6月4日 申请日期1995年6月22日 优先权日1994年6月22日
发明者A·密勒, M·惠特克, R·P·贝克特 申请人:英国生物技术药物有限公司