蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明的领域本发明一般涉及酰肼基、双酰肼基和双氨甲基羰基蛋白酶抑制剂，具体地说半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地说为抑制组织蛋白酶K的化合物。此类化合物特别用于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，特别是过量骨或软骨损失，例如骨质疏松、牙周炎和关节炎。
本发明的背景组织蛋白酶家族为半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族的一部分。文献中已描述组织蛋白酶B、H、L、N和S。最近，美国专利公开号5501969公开了组织蛋白酶K多肽和编码此多肽的cDNA(称作组织蛋白酶O)。最近表达、纯化和鉴定了组织蛋白酶K[Bossard，M.J.等，(1996)J.Biol.Chem.271，12517-12524；Drake，F.H.等，(1996)J.Biol.Chem.271，12511-12516；Bromme，D.等，(1996)J，Biol.Chem.271，2126-2132.]。
在所述文献中将组织蛋白酶K分别称为组织蛋白酶O或组织蛋白酶O2。认为组织蛋白酶K是最合适的名称。
组织蛋白酶在动物包括人的蛋白降解例如结缔组织的降解的正常生理过程中起作用。然而，体内这些酶水平的提高能导致诱发疾病的病理状态。因此，在各种疾病包括(但不限于)由卡氏肺囊虫、克氏锥虫(trypsanoma)、布氏锥虫和短膜虫属fusiculata引起的感染；以及血吸虫病、疟疾、瘤转移、异染性的脑白质营养不良、肌肉营养不良、肌萎缩(amytrophy)等疾病中作为病原体涉及到组织蛋白酶。见国际公开号WO 94/04172(1994年3月3日公开)并在此引入作参考。亦见欧洲专利申请EP 0603873A1并在此引入作参考。由P.gingivallis，也称作gingipains得到的两种细菌性半胱氨酸蛋白酶与龈炎的发病机理有关(Potempa，J.等，(1994)Perspectives in Drug Discovery andDesign，2，445-448)。
认为组织蛋白酶K为过量骨或软骨损失的成因。骨是由蛋白基质组成的，其中混合了羟磷灰石的纺锤形或片形结晶。I型骨胶原代表含有约90％蛋白基质的骨的主要结构蛋白。其余10％的基质是由数种非骨胶原蛋白包括骨钙蛋白、蛋白多糖、osteopontin、osteonectin、糖蛋白G、粘连蛋白和骨涎腺蛋白(bone sialoprotein)构成的。在整个生命过程中在分散的病灶部位骨架改型。这些病灶部位或者改型单位经历一个骨吸收阶段后骨替代阶段的循环过程。
骨吸收是由破骨细胞进行的，破骨细胞是造血系的多核细胞。所述破骨细胞粘附于骨表面并形成一个紧密的密封区，随后在它们顶部(即吸收)表面形成大量的膜皱缩。这在骨表面形成了一个包封的细胞外室，在皱缩的膜表面质子泵将其酸化并且所述破骨细胞将蛋白水解酶分泌于其中。所述室的低pH在骨表面溶解羟磷灰石结晶，同时蛋白水解酶消化蛋白基质。这样，形成了一个吸收腔隙或凹窝。所述循环的这一阶段结束，破骨细胞沉积于新的蛋白基质上，蛋白基质随后被矿物化。在几种疾病，如骨质疏松和Paget氏病中，骨吸收和形成之间的平衡被打破并且在每一循环中都有骨的净损失。最终，它将导致所述骨变弱并因此导致伴有小创伤的骨折的危险性增加。
几项公开的研究表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂可有效抑制破骨细胞介导的骨吸收并在骨吸收中对半胱氨酸蛋白酶显示必需的作用。例如，Delaisse等(Biochem.J.，1980，192，365)公开在小鼠骨器官培养系统中一系列的蛋白酶抑制剂并表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂(如，亮肽素，Z-Phe-Ala-CHN2)阻止骨吸收，而丝氨酸蛋白酶抑制剂无效。Delaisse等(Biochem.Biophys.Res.Commun，1984，125，441)公开测定缺钙饮食大鼠血钙的急剧变化中发现E-64和亮肽素在体内阻止骨吸收时也有效。Lerner等(J.Bone Min.Res.，1992，7，433)公开cystatin(内源性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂)可以在小鼠颅盖抑制PTH刺激的骨吸收。其他研究，例如Delaisse等(Bone，1987，8305，Hill，et al.，J.Cell.Biochem.，1994，56，118，and Everts，et al.，J.Cell.Physiol.，1992，150，221)也报道抑制半胱氨酸蛋白酶活性和骨吸收之间的关系。Tezuka等(J.Biol.Chem.，1994，269，1106)、Inaoka等(Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，206，89)和Shi等(FEBS Lett.，1995，357，129)公开在正常条件下，组织蛋白酶K(半胱氨酸蛋白酶)在破骨细胞中大量表达并为在这些细胞中存在的主要半胱氨酸蛋白酶。
组织蛋白酶K在破骨细胞中的大量选择性表达强烈的表明该酶为骨吸收所必需的。因此，组织蛋白酶K的选择性的抑制可以为过量的骨损失，包括(但不限于)骨质疏松、齿龈疾病例如龈炎和牙周炎、Paget氏疾病、恶性肿瘤高血钙症和代谢性骨疾病提供有效的治疗。也已证明在骨关节炎滑膜的破软骨细胞中组织蛋白酶K水平升高。因此组织蛋白酶K的选择性抑制也可以用于治疗过量软骨或基质的降解的疾病，包括(但不限于)骨关节炎和类风湿性关节炎。转移瘤细胞一般也表达高水平的蛋白水解酶，它可以降解周围基质。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可以用于治疗特定的瘤疾病。
已知几种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。Palmer[(1995)J.Med.Chem.38，3193]公开某些乙烯基砜，它们可以不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、L、S、O2和cruzain。也已报道其他类的化合物，例如醛、腈、α-酮基羰基化合物、卤代甲基酮、重氮甲基酮、(酰氧基)甲基酮、酮基甲基硫鎓盐和环氧琥珀酰基化合物可以抑制半胱氨酸蛋白酶(见Palmer，id并在此引入作参考)。
美国专利号4518528公开肽基氟代甲基酮为半胱氨酸蛋白酶的不可逆的抑制剂。公开国际专利申请号WO94/04172和欧洲专利申请号EP 0525420 A1、EP 0603873 A1和EP 0611756 A2描述抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B、H和L的烷氧基甲基和巯基甲基酮。国际专利申请号PCT/US94/08868和欧洲专利申请号EP 0623592A1描述抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β转化酶的烷氧基甲基和巯基甲基酮。也将烷氧基甲基和巯基甲基酮描述为丝氨酸蛋白酶肌肽原酶的抑制剂(国际专利申请号PCT/GB91/01479)。
Elmore等(Biochem.J.，1968，107，103)、Garker等(Biochem.J.1974，139，555)、Gray等(Tetrahedron，1977，33，837)、Gupton等(J.Biol.Chem.1984，259，4279)、Powers等(J.Biol.Chem.1984，259，4288)公开设计用于输送氮氨基酸(azaamino acid)至丝氨酸蛋白酶活性部位的氮肽(azapeptides)并已知这些氮肽抑制丝氨酸蛋白酶。此外，J.Med.Chem.1992，35，4279公开某些氮肽酯作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
McConnell等(J.Med.Chem.33，86)描述抗痛素和亮肽素作为半胱氨酸蛋白酶的不可逆的抑制剂；Umezawa等(45 Meth.Enzymol.678)也公开抗痛素和亮肽素为丝氨酸蛋白酶的抑制剂，也已知E64和其合成类似物为半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Barrett，Biochem.J.，201，189，and Grinde，Biochem.Biophys.Acta，701，328)。
美国专利号5142056描述1，3-二酰氨基-丙酮，它可以抑制HIV蛋白酶。也将1，3-二酰氨基-丙酮描述为止痛剂(美国专利号4749792和4638010)。
本领域公开氨基酸的某些杂环衍生物。例如，Hamada等[PEPTIDE CHEMISTRY，1983.Proceedings of the 21st Symposium onPeptide Chemistry(1984)]和Boden等[Tet.Lett.1994，35，8271(1994)]公开噻唑衍生物；和Borg等(1995，60，3112)公开噁二唑和三唑衍生物。
最近Han和Janda(J.Am.Chem.Soc.1996，118，2539)公开肽模拟物azatides(多酰基酰肼)的合成。
因此，鉴定了半胱氨酸蛋白酶抑制剂结构的多样性。然而，由于它们有各种缺点，从而认为这些已知的抑制剂不适于用作动物，特别是人的治疗剂。这些缺点包括缺乏选择性、细胞毒性、差的溶解性和过快的血浆清除。因此需要治疗由半胱氨酸蛋白酶包括组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶K病理水平引起的疾病的方法和用于此方法的新的抑制剂化合物。
我们现已发现一类新的酰肼基、双酰肼基和双氨甲基羰基化合物，它们为蛋白酶，更具体地说组织蛋白酶K的抑制剂。
本发明的概述本发明的目的是提供酰肼基、双酰肼基和双氨甲基羰基蛋白酶抑制剂，具体地说半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶的抑制剂，更具体地说抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说抑制木瓜蛋白酶超家族半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说抑制组织蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地说抑制组织蛋白酶K的化合物，以及用于治疗通过改变此类蛋白酶的活性可以有效改善的疾病。
因此，一方面，本发明提供根据式I的化合物。
另一方面，本发明提供药用组合物，它包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明提供治疗疾病的方法，其中通过抑制蛋白酶，具体地说半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更具体地说半胱氨酸蛋白酶，更具体地说木瓜蛋白酶超家族半胱氨酸蛋白酶，更具体地说组织蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶，最具体地说组织蛋白酶K可以有效改善疾病病理状态。
另一方面，本发明的化合物可以特别用于治疗以骨损失，例如骨质疏松和齿龈疾病如齿龈炎和牙周炎，或者过量软骨或基质降解如骨关节炎和类风湿性关节炎为特征的疾病。
本发明详述本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐
其中D＝
Q＝
其中A＝无，
B＝
L＝C2-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、CH(R66)NR60R68、CH(R66)Ar、CH(R66)OAr’、SR66R67；M＝C(O)、SO2；G＝
J＝C(O)，SO2；T＝Ar，Het；V＝C3-7环烷基；W＝H、-CN、-CF3、-NO2、-COR7、-CO2R6、-CONHR6、-SO2NHR6、-NHSO2R6、-NHCOR7、-O-COR6、-SR6、NR’R6、NR’(C＝NH)NHR5、Cl、Br、I、F；X＝Y＝Z＝N、O、S或CR4，前提为X、Y和Z之中至少有两个为杂原子且X、Y和Z之中至少一个为N，或者X、Y和Z之一为C＝N、C＝C或C＝N且其余两个为CR4或N，前提为X、Y和Z一起包括至少两个N；
在五元杂环中表示一个单键或双键；m＝0、1、2；n＝1至6；φ＝0、1、2；Ar＝苯基、萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59取代；Ar’＝苯基或萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59或卤素取代；R’＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；
R1＝H、C1-6烷基；R2＝C4-6链烷基、C4-6链烯基、苄基；R3＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、R5CO-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5NHCO-；R4＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R5＝Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R6＝H、C1-6烷基、CH2CF3、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R7＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R8＝H；C2-6链烯基；C2-6炔基；Het；Ar；C1-6烷基；可任选被OR’、SR’、NR’2、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar取代；R9＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R10＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R11＝H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C0-6烷基或
R12＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R13＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R14＝
R15＝H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、NR92、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C1-6烷基；R16＝C2-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、SR9、NR92、CO2R9、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C2-6烷基；
R19＝H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、SR9、NR92、CO2R9、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C1-6烷基；R17＝R72＝H、C1-6烷基、R10、R10C(O)-、R10C(S)-、R10OC(O)-；R21＝R26＝C5-6烷基；C2-6链烯基；C3-11环烷基；T-C3-6烷基；V-C1-6烷基；T-C2-6链烯基；T-(CH2)nCH(T)(CH2)n；可任选被一个或两个卤素、SR20、OR20、NR20R27或C1-4烷基取代；R27＝R28CO、R28OCO；R28＝C1-6烷基；C3-11环烷基；Ar；Het、T-C1-6烷基；T-(CH2)nCH(T)(CH2)n；可任选被一个或两个卤素、SR20、OR20、NR20R73、C1-6烷基取代；R20＝R22＝R23＝R24＝R25＝R73＝H、C1-4烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R29＝
Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯基丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基-，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基-，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R30＝-H，C1-6烷基；R31＝
Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯基丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基-，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-C6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R32＝OCH2Ar，OCH2C1-6烷基，芳基取代C0-C6烷基，杂芳基取代C0-C6烷基，4-咪唑基亚甲基；2-、3-或4-吡啶基亚甲氧基；4-吡啶基亚甲基，2-吡啶基磺酰基，4-吡啶基，芳基取代C0-C6烷氧基，杂芳基取代C0-C6烷氧基；R33＝C1-6烷基，-CH2Ph、-CH2CH2CO2R34；R34＝-H、C1-6烷基；R35＝Ar、HetAr；R36＝芳基、杂芳基、吡啶基、异喹啉基；R37＝C1-6烷基，-CH2Ph、-CH2CH2CO2R34；R38＝Cbz；C1-6烷基或芳基取代Cbz；C1-6烷基-CO；苯甲酰基；C1-6烷基或芳基取代苯甲酰基；R39＝
Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯基丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基-，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-C6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R40＝H和C1-6烷基；R41＝H和C1-6烷基；R42＝C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基和杂芳基取代C1-C6烷基；H(当R43为C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基；和杂芳基取代C1-C6烷基时)；R43＝C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基和杂芳基取代C1-C6烷基；H(当R42为C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基；和杂芳基取代C1-C6烷基时)；R44＝CH(R53)NR45R54，CH(R55)Ar，C5-C6烷基；R45＝R46＝R47＝R48＝R49＝R50＝R51＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R52＝Ar、Het、CH(R56)Ar、CH(R56)OAr、N(R56)Ar、C1-6烷基、CH(R56)NR46R57；R53＝C2-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基，R53和R45可以连接形成吡咯烷或哌啶环；R54＝R57＝R47、R47C(O)、R47C(S)、R47OC(O)；R55＝R56＝R58＝R59＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R60＝R61＝R62＝R63＝R64＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R65＝C1-6烷基、Ar、Het、CH(R69)Ar、CH(R69)OAr、N(R69)Ar、CH(R69)NR61R70；R66＝R69＝R71＝H、C1-6烷基、(CH2)0-6-C3-6环烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R67＝C1-6烷基、(CH2)0-6-C3-6环烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R66和R67可以结合形成3-7元单环或者7-10元双环碳环或杂环，可任选被1-4个C1-6烷基、Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59；R68＝R70＝R62、R62C(O)、R62C(S)、R62OC(O)、R62OC(O)NR59CH(R71)(CO)。
式I化合物为具有蛋白酶底物，最具体地说组织蛋白酶K底物需要的共同的主要结构特征的酰肼基、双酰肼基和双氨甲基羰基化合物。这些结构特征使本发明化合物具有适当的适合酶活性部位必需的分子形状，从而结合至该活性部位上，并与该活性部位上的巯基反应，从而封闭该部位并抑制酶的生物活性。就式I来说，此结构特征包括中心亲电的羰基、在所述中心羰基的任一侧的肽基或拟肽(peptidomimetic)分子骨架、位于所述羰基一侧或两侧所述骨架上的末端苄氧羰基部分(例如Cbz-亮氨酰基)或其模拟物，且可任选所述羰基一侧或两侧骨架上延伸的异丁基侧链。其中D＝
及Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式II化合物。
本发明更优选的实例包括式II化合物，其中X＝S，Y＝CH，且Z＝N；X＝CH，Y＝S，且Z＝N；X＝N，Y＝N，且Z＝S；X＝N，Y＝N，且Z＝O；和X＝N，Y＝N，且Z＝N。
优选R1为H、甲基或异丁基。优选R1为异丁基。
优选R2为异丁基或苄基。
优选R3为R5OC(O)-，特别是苄氧基羰基。
优选A为D-或L-氨基酸或者不存在，优选不存在A。
优选W为CN、NHR6、SR6、CONHR6或CO2R6。R6适合为H、C1-4烷基、苯基或苄基。一般而言，W为CO2H、CO2-C1-4烷基、CO2-Ph、CO2-CH2Ph、CONH2、NH2或SH。
特别优选式II的下列化合物(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-甲酰胺基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-氰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-(N’-苄基甲酰胺基)噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-[N’-(3-甲基丙基)甲酰胺基]噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-[N’-(2-苯基乙基)甲酰胺基]噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基-2，2，2-三氟代乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噁二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基-L-亮氨酰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-甲酰胺基噁二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-3-苯基丙酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基-L-亮氨酰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；
(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(5-巯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-巯基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)甲基-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-苄氧基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基-N-[3’-甲基-1’-(2-苯氧基羰基噻唑-4-基)丁基]戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基-N-[3’-甲基-1’-[2-(2-甲基丙氧基羰基)噻唑-4-基]丁基]戊酰胺；(2R，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)乙基]-4-甲基戊酰胺；(2R，1’R)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)乙基]-4-甲基戊酰胺；和(2S，1’S)-N-[1’-(2-氨基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基戊酰胺。
最优选的式II化合物为(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；和(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基-L-亮氨酰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺。
其中D＝
和Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式III化合物。
就式III化合物而言优选B为
或
更优选B为
或
优选R11为
优选R12和R13为H。优选R14为
优选R15、R16、R18和R19为C1-6烷基。更优选R15和R18为C4-6烷基。优选Ar为可任选被一个或两个选自卤素、CF3、NO2、SR9、OR9、NR9或C1-4烷基的基团取代的苯基。优选R17和R72为R10OC(O)-；且更优选R10为Ar-C1-4烷基。优选R16和R19为C4-6烷基；更优选R16和R19为i-Bu。优选R17和R72为Cbz。
本发明式III化合物的一个特别的实例为式F化合物
其中X、Y、Z、R16、R17、R19和R72如式III所述。
最优选的式III化合物为(1S)-N-[4-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼；N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-N’-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基酰肼；和(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼。其中D＝
和Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式IV化合物。
本发明更优选的实例为式IV化合物，其中R21和R26选自N-Cbz-亮氨酰基、N-Cbz-甘氨酰基、N-乙酰基-亮氨酰基、N-Cbz-丙氨酰基、
和R22、R23、R24和R25为H。
特别优选的式IV化合物的实例为2，2’-(N，N’-双苄氧基羰基-L-亮氨酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双环己基乙酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双-4-甲基戊酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双环戊基乙酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双苄氧基羰基甘氨酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双乙酰基-L-亮氨酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双苄氧基羰基-L-丙氨酰基)碳酰肼；和2-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-2’-[N’-(4-甲基戊酰基)碳酰肼。
2，2’-(N，N’-双苄氧基羰基-L-亮氨酰基)碳酰肼是式IV最优选的实例。其中D＝
和Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式V化合物。
在更优选的式V化合物中，当R30＝C1-C6烷基时，R30优选为Me或-CH2CH2Me2。当R33＝C1-C6烷基时，R33优选为-Pr、-Bu或-CH2CH2Me2。当R34＝C1-C6烷基时，R34优选为-t-Bu。
式V化合物更优选的实例包括双-(Cbz-亮氨酰基)-1，3-二氨基-丙-2-酮；双-1，3-(4-苯氧基-苯甲酰基)-二氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(乙酰基-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-谷氨酰基-t-丁酯)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-谷氨酰基)-氨基-丙-2-酮；双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-(S)-丁酮-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-苯基丙氨酰基)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-正亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-丙-2-酮；双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-5-甲基-(S)-己-2-酮；1-(乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-(4-苯氧基-苯甲酰基)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-高-亮氨酰基)-氨基-(Cbz-亮氨酰基)-3-氨基-丙-2-酮。
1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(乙酰基-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮为本发明式V的最优选的实例。其中D＝
和Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式VI化合物。更优选R35＝Ph、
或吡啶，更优选R35＝Ph、
Ph可任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和氰基基团取代。当R35＝吡啶时，R可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
式VI最优选的实例包括双-1，3-(4-(3-卤代-2-氰基-苯氧基)-苯基亚磺酰胺基)-丙-2-酮；双-1，3-(4-苯氧基-苯基亚磺酰胺基)-丙-2-酮。其中
Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式VII化合物。
更优选R36选自
且在所述更优选的式VII化合物中，R37＝Me。
式VII特别优选的实例包括1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(4-(3-卤代-2-氰基-苯氧基)-苯基亚磺酰胺基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(对甲苯磺酰基-氨基)-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-((4-苯氧基-苯基)-亚磺酰胺基)-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰胺基)-丙-2-酮；1-(Cbz-高-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰胺基)-丙-2-酮；和1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰胺基)-(S)-丁-2-酮。
式VII最优选的实例为1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-((4-苯氧基-苯基)-亚磺酰胺基)-丙-2-酮、1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰胺基)-丙-2-酮和1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰胺基)-(S)-丁-2-酮。其中D＝
及Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式VIII化合物。
式VIII的更优选的实例为R43是2-二苯并呋喃磺酰基。
特别优选的式VIII的实例是(S)-苯基甲基[1-[[[3-[苄氧基羰基-亮氨酰基-氨基]-2-氧代丙基]-1-(苄基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯。
(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(苄基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯(S)-苯基甲基[1-[[[3-[2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-1-(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-1-(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯是式VIII最优选的实例。其中D＝
及Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式IX化合物。
式IX化合物，其中R44＝CH(R53)NHR54；R45、R46、R48、R49、R50和R51为H；R47独立为CH3、苄基、2-吡啶基甲氧基、4-二甲基氨基苄基；J＝C(O)；R52＝Ar、CH(R10)Ar、CH(R10)OAr、N(R10)Ar、CH(R10)NR”R11；R53＝乙基、i-Bu；
R54＝R47、R47C(O)、R47OC(O)；R56＝H、CH3、i-Bu；R57＝R47、R47OC(O)；Ar＝苯基或萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59；R58、R59＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基是本发明更优选的实例。
特别优选式IX的下列化合物2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯氧基苯基磺酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]-2’-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯基苯甲酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-甲氧基苯甲酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯氧基苯甲酰基)]碳酰肼；2-(N-乙酰基)-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-乙酰基-L-亮氨酰基)-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)碳酰肼；2-[N-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-羟基-[3-(4-吗啉代甲基)]]苯甲酰基]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-(N，N-二甲基氨基甲基)苄氧基]羰基-L-亮氨酰基]碳酰肼；2-(N-苯甲酰基)-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[3-(4-吗啉代甲基)苯甲酰基]]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙氧基]苯甲酰基]]碳酰肼；2-[N-(2-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]]碳酰肼；2-[N-(4-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-5-甲氧基)苯甲酰基]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-4，5-二甲氧基)苯甲酰基]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-5-乙氧基)苯甲酰基]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基甘氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯基苯基乙酰基)]碳酰肼；(2’S)-2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-2-氨基丁酰基)]碳酰肼；2，2’-[N，N’-[双-(4-苯基苯基乙酰基)]]碳酰肼；(2’RS)-2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[2-(4-苯基苯氧基)丙酰基]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(4-甲基戊酰基)]碳酰肼；(2RS，2’RS)-2，2’-[N，N’-[双-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]]碳酰肼；(2’RS)-2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-(甲基戊酰基)]]碳酰肼；(2’RS)-2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-(甲基戊酰基)]]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼；2-[N-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼；(2RS)-2-[N-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基]]碳酰肼；
2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼。其中D＝L-G-和Q＝
的式I化合物为本发明优选的实例。为方便起见，此后将此类化合物称为式X化合物。
就式X而言更优选G为
或
更优选R63和R64为H且R66和R69为i-丁基。
更优选R65为CH(R69)NR61R70，其中R69为i-丁基且R61为H。更优选R70为R62OC(O)，其中R62为
或
或者，R65为Ar或CH(R69)Ar，其中所述R65基团中的Ar为
或
或
更优选L为CH(R66)NR60R68、CH(R66)Ar、NR66R67、CH(R66)OAr’、Ar或Het，其中R66为i-丁基且所述L基团中的Ar为
或
或者所述L基团中的Het为
更优选L为NR66R67或CH(R66)R60R68。一个特别优选的实例为式G化合物
另一特别优选的实例为式H化合物
最优选下列式X化合物(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(4-苯氧基苯基磺酰基)酰肼；(1S)-N-[4-[1-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼；(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(4-苯基苯基乙酰基)酰肼；(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]酰肼；N-[2-(2-氯代苯氧基甲基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；
N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基]苯基]噻唑-4-基羰基]酰肼；N-[2-[3-(4-氯代苯基磺酰基甲基)噻吩-2-基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；(1S，2’RS)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[2’-(4-苯基苯基乙酰基)-4-甲基戊酰基]酰肼；N-[2-(3-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；(1RS)-N-[2-[1-(4-苯基苯基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-[N-甲基-N-(4-苯基苯基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(4-苯基苄基)噻唑-4-基羰基]酰肼；N-[2-(4-苯基苯基苄基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基)噻唑-4-基羰基]酰肼；N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]酰肼；N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；和N-[2-(2-甲氧基苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼。
定义本发明包括本发明化合物的所有水合物、溶剂化物、复合物和前体药物。前体药物是任何共价键相连的在体内可以释放根据式I的活性母体药物的化合物。如果在本发明的化合物中存在一个手性中心或者异构中心的另一种形式，那么在此包括此一个异构物或多个异构物的所有形式，包括对映体和非对映体。含有一个手性中心的本发明的化合物可以以外消旋混合物、对映体的混合物的形式使用，或者用熟知的技术可将外消旋混合物分离并单独应用每个对映体。如在化合物中有碳-碳双键，那么本发明包括顺式(Z)和反式(E)异构物。如化合物中存在互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体，那么不论是否存在平衡还是一种形式占优势，每一种互变异构形式都包括在本发明中。
式I或其任何亚式(subformula)的任一取代基在任何情况下都有其独立的意义，否者除非特别说明在另一情形下与其它取代基的意义不同。
在此用肽和化学领域中常用的缩写和符号来描述本发明的化合物。一般而言，氨基酸的缩写遵循Eur.J.Biochem，158，9(1984)中所述IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature。此处所用术语“氨基酸”指丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
此处所用“C1-6烷基”意指包括取代和未取代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基和其简单的脂肪族异构物。任一C1-6烷基可任选独立被一个或两个卤素、SR’、OR’、N(R’)2、C(O)N(R’)2、氨基甲酰基或C1-4烷基(其中R’为C1-6烷基)取代。C0烷基的意思为所述部分不存在烷基。因此，Ar-C0烷基与Ar等同。
此处所用“C3-11环烷基”意指包括取代和未取代环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷。
此处所用“C2-6链烯基”意指2至6个碳原子的烷基，其中一个碳-碳单键被一个碳-碳双键代替。C2-6链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基和几个戊烯基和己烯基的异构体。顺式和反式异构体都包括在其中。
“C2-6炔基”意指2至6个碳原子的烷基，其中一个碳-碳单键被一个碳-碳三键代替。C2-6炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔基和戊炔基以及己炔基的简单的异构体。
“卤素”指F、Cl、Br和I。
“Ar”或“aryl”意指苯基或萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59；其中R58、R59＝H、C1-6烷基；Het-C0-6烷基(C1-4烷基)、OR’、N(R’)2、SR’、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br和I取代。
此处所用“Het”或“杂环”代表稳定的5至7元单环杂环或稳定的7至10元双环杂环，它可以是饱和的或不饱和的，且它含有碳原子和一个至三个选自N、O和S的杂原子，且其中氮原子和硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选四价化，且包括上述所定义的任一杂环与苯环稠合的双环基团。所述杂环可以连接于任何产生稳定结构的杂原子或碳原子上，可以任选被一个或两个选自C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR’、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br和I的部分取代，其中R’为C1-6烷基。此类杂环的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、喹宁环基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、噻吗啉基亚砜基、噻吗啉基砜基和噁二唑基。
“HetAr”或“杂芳基”意指包含上述Het定义的任何杂环部分，其特点为芳族的，例如吡啶。可以认为当N＝
时，所述杂环包括用常规化学合成可得到且是稳定的噻唑、噁唑、三唑、噻二唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪和四嗪。这些杂环中的单键和双键(即
)按照存在的杂原子排列以使所述杂环为芳环(如，其为杂芳基)。此处所用术语杂原子指氧、氮和硫。当所述杂芳基包括一个五元环时，优选W为吸电子基团，例如卤素、-CN、-CF3、-NO2、-COR7、-CO2R6、-CONHR6、-SO2NHR6、-NHSO2R6、-NHCOR7、-O-COR6、-SR6或NR’R6或者本领域所知的类似的吸电子取代基。
在此将某些基团缩写。t-Bu指叔丁基，Boc指叔丁氧基羰基，Fmoc指芴基甲氧基羰基，Ph指苯基，Cbz指苄氧基羰基。
在此将某些试剂缩写。DCC指二环己基碳二亚胺，DMAP指2，6-二甲基氨基吡啶，EDC指N-乙基-N’(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺。HOBT指1-羟基苯并三唑，DMF指二甲甲酰胺，BOP指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟代磷酸盐，DMAP为二甲基氨基吡啶，Lawesson’s试剂为2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物，NMM为N-甲基吗啉，TFA指三氟乙酸，TFAA指三氟乙酸酐，THF指四氢呋喃。Jones试剂为本领域所知的三氧化铬、水和硫酸的溶液。
制备方法可以通过与流程1所述类似的方法方便地制备式II化合物，其中X＝CH，Y＝S且Z＝N，W＝CO2R7CN或CONR’R7。
流程1
a)i-BuOCOCl，NMM，CH2N2，EtOAc，Et2O；b)HBr，AcOH，EtOAc，Et2O；c)H2NCSCO2Et，EtOH；d)NaOH，H2O，THF；e)i-BuOCOCl，NMM，NH2，THF or BOP，Et3N，RNH2，CH2Cl2；f)TFAA，吡啶CH2Cl2；g)R4OH，Boc2O，吡啶or R4OH，EDCl，CH2Cl2；h)哌啶，DMF；i)BOP，Et3N，D-CC2H，CH2Cl2
用氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉在乙酸乙酯中处理1-流程1得到酐的混合物，将其用重氮甲烷在乙醚中处理得到2-流程1。用30％HBr于乙酸在乙酸乙酯/乙醚的溶液中将所述重氮酮卤化得到3-流程1。用硫代草酸乙酯在回流的乙醇中处理该物质得到4-流程1。通过用氢氧化物碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)处理使所述噻唑羧酸酯皂化得到羧酸5-流程1。用氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉处理所述羧酸，接着用气体氨处理得到一级酰胺6-流程1(R3＝H)。用TFAA和吡啶在二氯甲烷中处理所述一级酰胺得到7-流程1。或者，可以通过用烷基胺(例如苄基胺，2-苯基乙胺或异丁基胺)和肽偶合试剂(例如BOP、EDC.HCl/1-HOBT或N-甲基吗啉/氯代甲酸异丁酯)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷或DMF)中处理，将5-流程1转化为取代酰胺6-流程1。通过用一级醇或二级醇(例如2，2，2-三氟代乙醇、异丁醇、苄基醇或苯酚)和脱水剂(例如DCC/DMAP，EDCI或Boc2O/吡啶)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷或乙醚)中处理，可以将所述羧酸5-流程1转化为羧酸酯8-流程1。当R2＝9-芴基甲氧基时，用哌啶在DMF中处理4-流程1得到9-流程1。用羧酸(例如N-Cbz-L-苯丙氨酸或N-Cbz-L-亮氨酰基-L-亮氨酸)和肽偶合试剂(例如BOP)在质子惰性试剂(例如二氯甲烷)中处理9-流程1得到10-流程1。
流程1A
a)MeI，THF；b)R’NH2，i-PrOH；c)溴代甲基酮，EtOH用与流程1A所述类似的方法制备式II化合物，其中X＝CH，Y＝S和Z＝N。用碘甲烷在质子惰性溶剂(例如THF)中处理1-流程1A得到2-流程1A，将其在质子惰性溶剂(例如异丙醇)中用一级胺处理得到3-流程1A。然后在质子惰性溶剂(例如乙醇)中用溴代甲基酮处理该物质得到4-流程1A。
流程2
a)i-BuOCOCl，NMM，NH3，THF；b)Lawesson’s试剂，THF；c)BrCH2COCO2Et，TFAA，吡啶，CH2Cl2；d)TFA；e)DCO2H，EDC·HCl，HOBT，Et3N，DMF；f)NaOH，H2O，THF用与流程2所述类似的方法方便地制备式II化合物，其中X＝S，Y＝CH和Z＝N。用氯代甲酸异丁酯、N-甲基吗啉和氨在THF中处理1-流程2得到2-流程2。通过在质子惰性溶剂(例如THF或甲苯)中用Lawesson’s试剂处理该物质可以将其转化为硫代酰胺3-流程2。通过与具有合适的可以被硫亲核试剂(Cl，Br，IOMs，O-p-Tos)代替的离去基团的α-酮基酯在二氯甲烷中缩合将3-流程2转化为噻唑。用TFA处理4-流程2得到5-流程2。用羧酸(例如N-Cbz-L-亮氨酸、N-Cbz-D-亮氨酸或N-Cbz-L-亮氨酰基-L-亮氨酸)和肽偶合试剂(例如BOP、EDC.HCl/1-HOBT或N-甲基吗啉/氯代甲酸异丁酯)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷、DMF或THF)中处理该物质将其转化为6-流程2。用氢氧化物碱(例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)处理皂化该物质得到羧酸7-流程2。
流程2A
a)Boc-氨基酸，EDC·HCl，1-HOBT，DMF；b)TFA；c)R5OCOCl，i-Pr2NEt用与流程2A所述类似的方法也可以制备式II化合物，其中X＝S，Y＝CH和Z＝N。用叔丁氧基羰基保护的氨基酸(例如N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸)和肽偶合试剂(例如BOP、EDC.HCl/1-HOBT或N-甲基吗啉/氯代甲酸异丁酯)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷、DMF或THF)中处理1-流程2A将其转化为2-流程2A，然后用三氯乙酸处理得到3-流程2A。用氯代甲酸酯(例如氯代甲酸2-联苯基甲酯、氯代甲酸2-苄基苄酯、氯代甲酸2-萘基甲酯或氯代甲酸2-苯氧基苄酯)和叔胺碱(例如二异丙基乙胺)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)中处理该物质得到4-流程2A。
流程3
a)Boc2O，Et3N，THF；b)肼水合物，MeOH；c)EtO2CCOCl，吡啶CH2Cl2；d)Lawesson’s试剂，甲苯；e)TFA，CH2Cl2；f)DCO2H，EDC·HCl/HOBT，Et3N，DMF用与流程3所述类似的方法可以方便地制备式II化合物，其中X和Y＝N，且Z＝S。用碳酸氢二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)和三乙胺在THF中处理1-流程3得到2-流程3。用肼水合物在甲醇中处理该物质得到3-流程3。用乙基草酰氯和吡啶在二氯甲烷中处理使所述酰肼酰化得到4-流程3。用Lawesson’s试剂在质子惰性溶剂(例如THF或甲苯)中处理将该物质转化为噻二唑，5-流程3。用TFA处理5-流程3得到6-流程3。用羧酸(例如N-Cbz-L-亮氨酸)和肽偶合试剂(例如BOP、EDC.HCl/1-HOBT或N-甲基吗啉/氯代甲酸异丁酯)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷、DMF或THF)中处理该物质得到7-流程3。
流程4
a)SOCl2，吡啶，Et2O，甲苯；b)TFA，CH2Cl2；c)DCO2H，EDC·HCl/HOBT，Et3N，DMF；d)NH3，EtOH用与流程4所述类似的方法可以方便地制备式II化合物，其中X和Y＝N，且Z＝O和W＝CO2Et或CONH2。用亚硫酰氯和吡啶在乙醚中处理1-流程4，随后在甲苯中回流得到2-流程4。用TFA处理产生的噁二唑得到3-流程4。用羧酸(例如N-Cbz-L-亮氨酸)和肽偶合试剂(例如BOP、EDC.HCl/1-HOBT或N-甲基吗啉/氯代甲酸异丁酯)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷、DMF或THF)中处理该物质得到4-流程4。用氨在甲醇中处理羧酸酯得到5-流程4。
流程5
a)EDC·HCl/HOBT，Et3N，DMF；b)H2NNH2·H2O，MeOH；c)CSCl2，Et3N，CHCl3用与流程5所述类似的方法可以方便地制备式II化合物，其中X和Y＝N，Z＝O且W＝SH。用肽偶合试剂(例如BOP、EDC.HCl/l-HOBT或N-甲基吗啉/氯代甲酸异丁酯)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷、DMF或THF)中处理1-流程5和2-流程5得到3-流程5。用肼水合物在甲醇中处理该物质得到4-流程5。用二氯硫化碳和三乙胺在氯仿中处理4-流程5得到5-流程5。
流程6
a)H2NCS2NH4+，EtOH；b)H2NCSNH2，EtOH用与流程6所述类似的方法可以方便地制备式II化合物，其中X＝CH，Y＝S，Z＝N且W＝SH或NH2。1-流程6在乙醇中与二硫代氨基甲酸铵缩合得到2-流程6。或者，可以使1-流程6在乙醇中与硫脲缩合产生3-流程6。
流程7
a)Et2NO；b)H2NCH2CH(NH2)CO2H
用与流程7所述类似的方法可以制备式II化合物，其中X＝CH，Y＝N，Z＝N且W＝C。用二乙胺N-氧化物处理1-流程7得到2-流程7。然后使2-流程7与2，3-二氨基羧酸缩合得到3-流程7，用前述其他流程中所述的方法可将其转化为其他各种羧酸衍生物。
一般用有机化学领域用于将羧酸衍生物与肼偶合的普通方法制备式III化合物。流程8、9和10说明制备其中B或E为杂环的化合物的方法。用与流程8、9和19-23中所述类似的方法可以方便地制备式X化合物。
流程8
a)i.i-BuOCOCl，NMM，THF；ii.CH2N2，Et2O；b)HBr，AcOH，Et2O；c)H2NCSCO2Et，EtOH；d)R63NHNH2，EtOH；e)R65CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF.
用与流程22所述类似的方法制备其中X＝CH、Y＝S和Z＝N的化合物。用氯代甲酸异丁酯和N-甲基吗啉在乙醚中处理1-流程8得到混合的酸酐，用重氮甲烷在乙醚中处理所述酸酐得到2-流程8。用30％HBr在乙酸中的乙醚溶液使所述重氮酮卤化得到3-流程8。用硫代草酸乙酯在回流的乙醇中处理该物质得到4-流程8。用肼(例如肼一水合物或甲基肼)在乙醇中处理所述噻唑羧酸酯得到5-流程8。用羧酸(例如N-Cbz-L-亮氨酸)和肽偶合试剂(例如EDC.HCl/1-HOBT)在质子惰性溶剂(例如DMF)中处理该物质得到6-流程8。
用与流程9所述类似的方法制备其中X＝S、Y＝CH和Z＝N的化合物。
流程9
a)i-BuOCOCl，NMM，NH3，THF；b)Lawesson’s试剂，THF；c)i.EtO2CCOCH2Br；ii.TFAA，Py，CH2Cl2；d)H2NNH2·H2O，EtOH；e)R65SO2Cl，Py，CH2Cl2；f)R65CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF.
通过用氯代甲酸异丁酯、N-甲基吗啉和氨在THF中处理，将1-流程9转化为2-流程9。用Lawesson’s试剂在THF中处理2-流程9得到硫代酰胺3-流程9。通过使该物质与α-酮基酯缩合将其转化为噻唑并接着用三氟乙酸酐和吡啶在二氯甲烷中处理得到4-流程21，通过用肼一水合物处理将其转化为5-流程9。用磺酰氯(例如4-苯氧基苯磺酰氯)和吡啶在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)中处理该物质得到6-流程9。或者，通过用羧酸(例如N-苄氧基羰基-L-亮氨酸、N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸、N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、4-联苯基乙酸、3-(4-吡啶基甲氧基羰基)苯甲酸或4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸)和肽偶合试剂(例如EDC.HCl/1-HOBT)在质子惰性溶剂(例如DMF)中处理可以制备6-流程9。例如通过流程10说明的常规肽合成方法制备其中B＝
的化合物。
流程10
a)EDC·HCl，HOBT，DMF；b)H2NNH2·H2O，EtOH；c)R14-B-CO2H，EDC·HCL，HOBT，DMF用肽偶合剂(例如BOP或EDC.HCl/1-HOBT)在质子惰性溶剂(例如DMF或二氯甲烷)中处理1-流程10和2-流程10的混合物得到3-流程10。用肼水合物在乙醇中处理该物质得到4-流程10，将其用羧酸(例如N-Cbz-L-亮氨酸)和肽偶合剂(例如BOP或EDC.HCl/1-HOBT)在质子惰性溶剂(例如DMF或二氯甲烷)中处理得到5-流程10。
用与流程11所述类似的方法制备式IV化合物，其中R22、R23、R24为H，且R21＝R26。
流程11
a)EDC.HCl，1-HOBT，DMF用与流程11所述类似的方法制备两侧具有RCO作为末端取代基的式IX的对称化合物。用羧酸(例如4-联苯乙酸或4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸)和肽偶合剂(例如EDC.HCl/1-HOBT)在质子惰性溶剂(例如DMF)中处理1-流程11得到2-流程11。
用与流程12所述类似的方法制备式IX的非对称的化合物和式IV化合物，其中R22、R23、R24和R25为H，且R21≠R26。
流程12
a)H2NNH2·H2O，MeOH；b)Cl2CO，PhMe；c)H2NNH2·H2O，MeOH；d)R49CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF；e)R52SO2Cl or R52COCl，吡啶，DMF；f)R52CO2COR52；g)R52CONR51NH2
用肼水合物在质子惰性溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理1-流程12得到2-流程12，将其在甲苯中用碳酰氯处理得到3-流程12。用肼水合物在质子惰性溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理该物质得到4-流程12。用磺酰氯(例如4-苯氧基苯磺酰氯)、酰氯(例如苯甲酰基氯)或氨基甲酰氯(例如N-(2-甲基丙基)-N-(4-苯基苯基)氨基甲酰氯)和吡啶在DMF中处理4-流程12得到5-流程12。或者，用羧酸(例如N-苄氧基羰基-L-丙氨酸、N-苄氧基羰基-L-脯氨酸、N-苄氧基羰基甘氨酸、(S)-N-苄氧基羰基-2-氨基丁酸、N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸、N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-丙氨酸、N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸、N-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苄氧基羰基]-L-亮氨酸、4-苯基苯甲酸。4-甲氧基苯甲酸、4-苯氧基苯甲酸、4-(N，N-二甲氨基甲基)苯甲酸、4-羟基-3-[N-(4-吗啉代甲基)]苯甲酸、3-[N-(4-吗啉代甲基)]苯甲酸、2-苄氧基苯甲酸、3-苄氧基苯甲酸、4-苄氧基苯甲酸、4-(3-二甲基氨基甲基丙氧基)苯甲酸、3-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸、3-苄氧基-4，5-二甲氧基苯甲酸、3-苄氧基-5-乙氧基苯甲酸、3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酸、4-联苯基乙酸、2-(4-苯基苯氧基)丙酸或4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸)和肽偶合剂(例如BOP、EDC.HCl/1-HOBT或N-甲基吗啉/氯代甲酸异丁酯)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷、DMF或THF)中处理4-流程12可以制备5-流程12。也可以通过用酸酐(例如乙酸酐)处理4-流程12制备5-流程12。或者，可以用酰肼(例如4-甲基戊酰肼或N-甲基-N-苄氧基羰基-L-亮氨酰肼)直接将3-流程12转化为5-流程1。
流程12A
a)i.PhCHO，EtOH；ii.BH3·THF；b)Cl2CO，PhMe；c)H2NNH2·H2O，MeOH；d)R52CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF；e)R52SO2Cl or R52COCl，吡啶，DMF；f)R52CO2COR52用与流程12A所述类似的方法制备式IV的非对称化合物，其中R23≠H。用醛(例如苯甲醛)在质子(protic)溶剂(例如乙醇)中处理1-流程12A并用甲硼烷-THF复合物处理所得的亚胺得到2-流程12A，随后将其用碳酰氯在甲苯中处理得到3-流程12A。用肼水合物在质子溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理该物质得到4-流程12A。用羧酸(例如N-苄氧基羰基-L-亮氨酸)和肽偶合剂(例如BOP、EDC.HCl/1-HOBT或N-甲基吗啉/氯代甲酸异丁酯)在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷、DMF或THF)中处理4-流程12A得到5-流程12A。
用与流程13-16所述类似的方法可以方便地制备式V-VII化合物。
流程13
a)HBTU，NMM，DMF；b)Jones，丙酮可以通过用羧酸2-流程13或等摩尔量的两种不同的羧酸(2和3)的混合物和偶合剂例如二烷基碳二亚胺如DCC或EDCI或HBTU/N-甲基吗啉使1，3-二氨基-丙-2-醇1-流程13酰化，随后用氧化剂例如Jones试剂使所述醇氧化为酮可以制备1，3-双酰氨基丙-2-酮。
流程14
a)NMM，DMF；b)Jones，丙酮用2-流程14磺酰氯和碱例如N-甲基吗啉使1，3-二氨基丙-2-醇1-流程14磺酰化，随后用氧化剂例如Jones试剂将所述醇氧化为酮可以制备1，3-双亚磺酰氨基丙酮。
流程15
a)EDCI，HOBT，DMF；b)NMM，DMF，3)Jones，丙酮用2-流程15羧酸和偶合剂例如碳二亚胺或HBTU/N-甲基吗啉使1，3-二氨基丙-2-醇1-流程15酰化，随后用适当的磺酰氯3-流程15和碱例如N-甲基吗啉处理，接着用氧化剂例如Jones试剂将所述醇氧化为酮可以制备1-氨基-3-亚磺酰氨基丙酮。
流程16
可以通过重氮甲基酮2-流程16将N-保护的肽例如Cbz-leu-leu-OH1-流程16转化为其溴代甲基酮3-流程16制备比丙-2-酮大的1-氨基-3-亚磺酰氨基烷基-2-酮，例如丁-2-酮或5-甲基-己-2-酮。然后，用叠氮化钠置换所述溴化物3-流程16得到相应的叠氮化物4-流程16。用还原剂例如硼氢化钠还原羰基得到醇5-流程16。随后用还原剂例如1，3-丙二硫醇还原所述叠氮化物得到游离的胺6-流程16。所述胺酰化或磺酰化得到酰胺或磺酰胺7-流程16。最后，用氧化剂例如Jones试剂氧化所述醇得到所需的化合物。
用与流程17和18类似的方法可以方便地制得式VIII化合物。
流程17
a)NaN3，MeOH，H2O；b)对甲苯磺酰氯，三乙胺，CH2Cl2；c)Ellman二氢吡喃树脂(3)，PPTS，Cl(CH2)2Cl；d)PhCH2NH2，甲苯80℃；e)HATU，N-甲基吗啉，NMP；f)HS(CH2)SH，MeOH，Et3N；g)Cbz-亮氨酸(6)，HBTU，N-甲基吗啉，NMP；h)TFA，CH2Cl2，Me2S；i)Jones试剂，丙酮叠氮化物使缩水甘油1-流程17开环，随后通过使一级醇对甲苯磺酰化得到对甲苯磺酸酯2-流程17，如J.Med.Chem.1995，38，1427-1430所述将其与Ellman聚合物3-流程17偶合产生聚合物4-流程17，使其在甲苯中与苄基胺反应，然后用大量各种溶剂洗涤。然后，用1，3-丙二硫醇在MeOH和三乙胺中还原所述叠氮化物，然后用大量各种溶剂洗涤。使Cbz-亮氨酸6-流程17与等摩尔量的二胺5-流程17及偶合试剂例如二烷基碳二亚胺如DCC或EDCI或HBTU/N-甲基吗啉偶合。用三氯乙酸与各种清除剂完成醚键断裂生成醇的过程。最后，用氧化剂例如Jones试剂将所述醇氧化为酮7-流程17得到所需的终产物。
流程18
a)4-吡啶基甲基胺，异丙醇，回流；b)Cbz-亮氨酸，HBTU，N-甲基吗啉，DMF；c)肼，MeOH，回流；d)2-二苯并呋喃磺酰氯，N-甲基吗啉，DMF；e)Jones试剂，丙酮N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺1-流程18(Aldrich)与胺例如4-吡啶基甲基胺在异丙醇中回流。然后用酰化试剂例如Cbz亮氨酸或磺酰化试剂例如2-二苯并呋喃磺酰氯和碱例如N-甲基吗啉于DMF中将二级胺2-流程18酰化。然后用肼于MeOH中去除邻苯二甲酰亚胺并用酰化试剂例如Cbz亮氨酸或磺酰化试剂例如2-二苯并呋喃磺酰氯和碱例如N-甲基吗啉于DMF中将所得游离胺酰化。
用与流程19和20相似的方法可以方便地制备式IX化合物。
用与流程21至27相似的方法可以方便地制备式X化合物。
流程19
a)KOH，MeOH/H2O；b)R66NHNH2，EtOH；c)EDC·HCl，1-HOBT，DMF用与流程19所述相似的方法可以制备其中X＝CH，Y＝S，Z＝N且R4≠H的化合物。用氢氧化物碱(例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾)于甲醇/水中处理羧酸酯1-流程19得到2-流程19。用肼(例如甲基肼)在质子溶剂(例如乙醇)中处理3-流程19得到4-流程19。用肽偶合剂(例如EDC.HCl/1-HOBT)在质子惰性溶剂(例如DMF)中处理使2-流程19和4-流程19偶合得到5-流程19。
流程20
a)硫脲，EtOH；b)i.NaNO2，16％含水HBr，ii.CuBr，16％含水HBr；iii.HBr(cat.)，EtOH；c)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4，CsF，DME；d)ArSnMe3，Pd(PPh3)4，PhMe；e)H2NNH2·H2O，EtOH；e)R65CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF.
用与流程20所述相似的方法制备化合物，其中X＝S，Y＝CH，Z＝N且V＝2-甲氧基苯基或2-苄氧基苯基。用硫脲在回流的乙醇中处理溴代丙酮酸乙酯(1-流程20)得到2-流程20，将其连续用亚硝酸钠和溴化铜(I)于16％HBr水溶液中处理，用催化量的HBr在乙醇中加热所述产物得到3-流程20。用芳基硼酸(arylboronic acid)(例如2-苄氧基苯基硼酸)、四(三苯基膦)钯(O)和氟化铯于回流的DMF中处理该物质得到4-流程20。或者，用芳基锡烷(例如2-三甲基甲锡烷基苯甲醚)和四(三苯基膦)钯(O)于回流的甲苯中处理3-流程20可以制备4-流程20。用肼水合物于乙醇中处理4-流程20得到5-流程20，将其用羧酸(例如N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸，N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸或N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸)和肽偶合剂(例如EDC.HCl/1-HOBT)于质子惰性溶剂(例如DMF)中处理得到6-流程20。
流程21
a)R67NH2，Py，CH2Cl2；b)LiAlH4，THF；c)i.Cl2CS，Py，CH2Cl2；ii.NH3，MeOH or I.PhCONCS，CHCl3；ii.K2CO3，MeOH，H2O；d)EtO2CCOCH2Br，EtOH；e)H2NNH2·H2O，EtOH；e)R65CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF.
用与流程21所述相似的方法制备化合物，其中X＝S，Y＝CH，Z＝N且V＝NR66R67。用一级胺(例如4-氨基联苯或苯胺)和吡啶于质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)中处理酰氯(1-流程21)得到2-流程21，将其用氢化锂铝于THF中处理得到3-流程25。用二氯硫化碳和吡啶于二氯甲烷中处理3-流程21，随后用氨于甲醇中处理得到4-流程21。或者，用苯甲酰异硫氰酸盐处理，接着用碳酸钾于甲醇/水中处理中间体苯甲酰基硫脲可以制备4-流程21。用肼水合物于乙醇中处理4-流程21得到5-流程21。用羧酸(例如N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸，N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸或N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸)和肽偶合试剂(例如EDC.HCl/1-HOBT)于质子惰性溶剂(例如DMF)中处理5-流程21得到6-流程21。
流程22
a)H2NNH2·H2O，EtOH；b)LCO2CO2i-Bu，200℃；c)H2NNH2·H2O，EtOH；d)R65CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF用与流程26所述相似的方法制备化合物，其中X和Y＝N且Z＝NH。用肼水合物于乙醇中处理1-流程22得到2-流程22，将其用混合的酸酐处理得到三唑3-流程22。用肼水合物处理该物质得到4-流程22，将其用羧酸(例如N-苄氧基羰基-L-亮氨酸)和肽偶合剂(例如EDC.HCl/1-HOBT)于质子惰性溶剂(例如DMF)中处理得到5-流程22。
流程23
a)TFA；b)R62CO2H，EDC·HCl，1-HOBT，DMF；c)R62SO2Cl，i-Pr2NEt用与流程27所述相似的方法制备化合物，其中X＝S，Y＝CH，Z＝N，L＝CH(R66)NR60R68，其中R68≠Boc或Cbz，或R65＝CH(R69)NR61R70，其中R70≠Boc或Cbz。用三氯乙酸处理1-流程23得到2-流程23。用羧酸(例如吡嗪羧酸，异烟酸，4-咪唑基乙酸或2-哌啶酸)和肽偶合剂(例如EDC.HCl/1-HOBT)于质子惰性溶剂(例如DMF)中处理该物质得到3-流程23。也可以用磺酰氯(例如2-吡啶磺酰氯)和叔胺碱(例如二异丙基乙胺)于质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)中处理2-流程23制备3-流程23。或者，用三氟乙酸处理4-流程23得到5-流程23。
流程24
a)EDCI，DMF；b)2-PhCH2OPhSO2Cl，NMM，DMF；c)TFA，DCM；d)4-吡啶基乙酸，HBTU，NMM，DMF；e)Jones使1，3-二氨基-丙-2-醇(或N-烷基取代二氨基-丙醇)与保护的亮氨酸类似物(Cbz-或Boc-)和另一种羧酸或磺酰氯偶合。去除保护基团后，进行酰化或磺酰化并使所述醇氧化得到所需的化合物。
流程25
a)HBTU，NMM，DMF，烯丙胺；b)mCPBA，DCM；c)MeNH2，异丙醇，70C；d)Cbz-亮氨酸，EDCI，DMF；e)Jones，丙酮使N-烯丙胺(或N-烷基-N-烯丙胺)与Cbz-氨基酸(或用芳基磺酰氯磺酰化的)偶合，然后用过酸(或二甲基diooxirane)使所述烯环氧化。用取代的胺使所述环氧化物开环，然后使所述胺酰化或磺酰化。最后氧化得到所需的酮。
在此所用的原料为商业上可以买到的氨基酸或可以用本领域普通技术熟知并在标准参考书，例如COMPENDIUM OF ORGANICSYNTHETIC METHODS，Vol.I-VI(由Wiley-Interscience出版)中可以发现的常规方法制备。
在此形成酰胺键的偶合方法一般是本领域所公知的。由Bodansky等[THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin，1984；E.Gross and J.Meienhofer，THE PEPTIDES，Vol.1，1-284(1979)；和J.M.Stewart and J.D.Young，SOLID PHASE PEPTIDESYNTHESIS，2d Ed.，Pierce Chemical Co.，Rockford，I11.，1984.]所提出的肽合成的一般方法用来说明所述技术并在此引入作参考。
制备本发明化合物的合成方法经常用保护性基团掩盖反应官能性或者减少不需要的副反应。此类保护基团一般在Green，T.W.PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS[John Wiley &Sons，New York(1981)]中描述。术语“氨基保护基团”一般指Boc、乙酰基、苯甲酰基、Fmoc和Cbz基团以及本领域所知的其衍生物。保护和去保护以及用另一部分代替氨基保护基团的方法为众所周知的。
用标准的方法于适当的溶剂中由母体化合物和过量的酸，例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制备式I化合物的酸加成盐。部分化合物形成可以接受的内盐或两性离子。通过用过量的含有适当的阳离子的碱试剂，例如氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者用适当的有机胺处理母体化合物制备阳离子盐。阳离子例如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4+为药学可接受的盐中存在的阳离子的特殊实例。卤化物、硫酸盐、磷酸盐、链烷酸盐(例如乙酸盐和三氟乙酸盐)、苯甲酸盐和磺酸盐(例如甲磺酸盐)为药学上可接受的盐中存在的阴离子的实例。
本发明也提供药用组合物，它包括根据式I的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。因此，可以将式I化合物用于药物的生产。如前所述制备的式I化合物的药用组合物可以制成供非肠道给药的溶液或冷冻干燥粉末。可以将粉末在使用前加入适当的稀释剂或其他药学上可接受的载体复制。所述液体制剂可以为缓冲、等渗、水溶液。适当的稀释剂的实例有正常等渗生理盐水、标准5％葡萄糖的水溶液或缓冲乙酸钠或铵溶液。此制剂特别适于非肠道给药，但也可以用于口服或含于用于吸入的计量剂量的吸入器或喷雾器中。可能需要加入赋形剂例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。
或者，可以对这些化合物进行装胶囊、制片或制备适于口服的乳液或糖浆。可以加入药学上可接受的固体或液体载体以提高或稳定所述组合物，或者有助于制备所述组合物。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。所述载体也可以包括缓释物质例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与石蜡混合。固体载体所用的量是变化的但优选为每剂量单位约20mg至约1g。根据药学常规技术包括制粉、混合、制粒和压片(如需要，对片剂而言)或制粉、混合和装填(对硬胶囊而言)制备所述药用制剂。当应用液体载体时，所述制剂为糖浆、酏剂、乳剂或水或非水悬浮剂形式。此类液体制剂可以直接口服或装填于软明胶胶囊中。
直肠给药时，本发明化合物也可以与赋形剂例如可可油、甘油、明胶或聚乙二醇混合并模制成栓剂。
本发明的实用性所述式I化合物用作蛋白酶抑制剂，具体地说为半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶的抑制剂，更具体地说为半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，更具体地说为木瓜蛋白酶超家族半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，更具体地说为组织蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，最具体地说为组织蛋白酶K的抑制剂。本发明也提供所述化合物的有用的组合物和制剂，包括所述化合物的药用组合物和制剂。
本发明化合物用于治疗涉及半胱氨酸蛋白酶的疾病，包括由卡氏肺囊虫、克氏锥虫、布氏锥虫和短膜虫属fusiculata引起的感染；以及血吸虫病、疟疾、瘤转移、异染性的脑白质营养不良、肌肉营养不良、肌萎缩等疾病；特别是涉及组织蛋白酶K的疾病，尤其是过量骨或软骨损失的疾病，包括骨质疏松和齿龈疾病包括齿龈炎和牙周炎，关节炎，特别是骨关节炎和类风湿性关节炎，Paget氏疾病；恶性高血钙症和代谢性骨疾病。
转移瘤细胞一般也表达高水平降解周围基质的蛋白水解酶，因此用本发明化合物可以有效地治疗部分肿瘤和转移瘤。
本发明也提供治疗由蛋白酶，特别是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更具体说提供半胱氨酸蛋白酶的病理水平所引起的疾病，更具体说提供作为木瓜蛋白酶超家族半胱氨酸蛋白酶，更具体说组织蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，此方法包括给予需要的动物，特别是哺乳动物，尤其是人类本发明化合物。本发明特别提供治疗组织蛋白酶K病理水平引起的疾病，该方法包括给予需要的动物，特别是哺乳动物，尤其是人类，包括本发明化合物的组织蛋白酶K抑制剂。本发明特别提供治疗涉及半胱氨酸蛋白酶的疾病，包括卡氏肺囊虫、克氏锥虫、布氏锥虫和短膜虫属fusiculata引起的感染；以及血吸虫病、疟疾、瘤转移、异染性的脑白质营养不良、肌肉营养不良、肌萎缩等疾病；特别是涉及组织蛋白酶K的疾病，最具体说是过量骨或软骨损失的疾病，包括骨质疏松和齿龈疾病如齿龈炎和牙周炎，关节炎，特别是骨关节炎和类风湿性关节炎，Paget氏疾病；恶性高血钙症和代谢性骨疾病的方法。
本发明进一步提供治疗骨质疏松或抑制骨损失的方法，它包括内源性给予病人有效剂量的式I化合物，单独或者与其他骨吸收抑制剂，例如二磷酸酯(即allendronate)、激素替代疗法、抗雌激素或降钙素一起使用。此外，用本发明化合物和合成代谢剂例如骨形态蛋白、异丙黄酮(iproflavone)可用于阻止骨损失或增加骨质量。
就急性治疗而言，优选非肠道给予式I化合物。尽管肌内大量注射也有效，但是将所述化合物溶于5％葡萄糖水或生理盐水中的静脉输液或者与适当赋形剂一起的相似的制剂最有效。一般而言，所述非肠道剂量为约0.01至约100mg/kg；优选0.1至20mg/kg，以维持血浆药物浓度为抑制组织蛋白酶K有效的浓度。每天给药一至四次的水平使每天总剂量为约0.4至约400mg/kg/天。治疗有效的本发明化合物的精确剂量以及此化合物给药的最佳途径可以由本领域的普通技术人员通过比较所述药物的血液水平和具有治疗作用所需的浓度可以容易地确定。
也可以以使药物浓度足以抑制骨吸收或获得在此公开的其他治疗适应症的方式经口服给予病人本发明的化合物。一般而言，以与病人的疾病相吻合的方式，以约0.1至约50mg/kg的口服剂量给予含有所述化合物的药用组合物。优选口服剂量为约0.5至约20mg/kg。
当按照本发明给予本发明化合物时预计没有不可接受的毒性作用。
生物测定用几种生物测定中的一种可以测定本发明化合物以确定产生所需的药理作用所需的化合物的浓度。
组织蛋白酶K蛋白水解催化活性的测定用人重组酶进行组织蛋白酶K的所有的测定。测定动力学常数的标准测定条件用荧光肽底物，一般为Cbz-Phe-Arg-AMC并在含有20mM半胱氨酸和5mMEDTA的100mM乙酸钠中于pH5.5时测定。制备浓度为10或20mM底物在DMSO中的储备液，测定时底物终浓度为20uM。所有测定物中含有10％DMSO。独立的试验发现此水平的DMSO对酶活性或动力学常数无影响。所有测定在室温下进行。用Perceptive Biosystems Cytofluor II荧光屏阅读器检测产物荧光(激发360nM；发射460nM)。在AMC产物形成后20-30分钟产生产物进展曲线(proress curves)。
抑制研究用所述进展曲线方法评价潜在的抑制剂。在各种受试化合物浓度下进行测定。通过向抑制剂和底物的缓冲溶液中加入酶诱发反应。根据在抑制剂存在下进展曲线的外观用两种方法之一进行数据分析。对于进展曲线为线性的化合物，根据方程1(Brandt等，Biochemistry，1989，28，140)计算表观抑制常数(Ki，app)v＝VmA/[Ka(1+I/Ki，app)+A](1)其中v为所述反应的反应速率，最大反应速率为Vm，A为底物的浓度，Michaelis常数Ka，I为抑制剂的浓度。
对于显示向下曲率特征的时间依赖抑制进展曲线，根据方程2对单独设定所得的数据进行分析得出kobs[AMC]＝vsst+(v0-vss)[1-exp(-kobst)]/kobs(2)其中[AMC]为经过时间t形成的产物的浓度，v0为起始反应速率而vss为终稳定状态的速率。然后以抑制剂浓度的线性函数分析kobs值得出描述时间依赖抑制的表观二级速率常数(kobs/抑制剂浓度或kobs/[I])。Morrison等，(Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol，1988，61，201)完整描述了此动力学处理的详细讨论。
人破骨细胞吸收测定从液氮储存下取出各份得自破骨细胞瘤的细胞悬浮液，于37℃迅速温热并在RPMI-1640培养液中离心(于4℃1000rpm，5min)洗涤一次。将所述培养液吸出并用鼠抗-HLA-DR抗体代替，在RPMI-1640培养液中作1∶3稀释并于冰上孵育30分钟。通常混合所述细胞悬浮液。
将所述细胞用冷的RPMI-1640经离心(1000rpm，5min 4℃)洗涤两次并随后转移至15ml的无菌离心管中。在改良Neubauer计数室中对单核细胞进行计数。
从存储瓶中取出山羊抗鼠IgG覆盖的足量磁珠(5/单核细胞)并放入5ml新鲜的培养液中(此操作可以洗掉有毒的叠氮化物防腐剂)。通过将所述珠固定于磁体上去除所述培养液并用新鲜的培养液代替。
将所述磁珠与细胞混合并将所述悬浮液于冰上孵育30分钟。通常混合所述悬浮液。将磁珠覆盖的细胞固定于磁体上并将剩余的细胞(富含破骨细胞组分)倾出至无菌的50ml的离心管中。向所述磁珠覆盖的细胞中加入新的培养液以逐出任何捕获的破骨细胞。将此洗涤过程重复10次。弃去所述磁珠覆盖的细胞。
用大口径一次性塑料pasteur移液管使计数室充满所述样品在计数室中进行所述破骨细胞的计数。通过离心压积所述细胞并将所述破骨细胞密度在EMEM培养液中调至1.5×104/ml，并补充10％小牛血清和1.7g/L碳酸氢钠。将每份3ml的细胞悬浮液(每次处理)倾出至15ml离心管中。离心压积这些细胞。向每一管中加入每份3ml的所述适当处理物(于EMEM培养液中稀释至50uM)。同时包括适当的溶媒对照，阳性对照(87MEMl稀释至100ug/ml)并有同形对照(IgG2a稀释至100ug/ml)。将此管于37℃孵育30分钟。
将每份0.5ml细胞接种于48-孔培养板内的无菌牙质切片(dentine slices)上并于37℃孵育2小时。每一处理做一式四分筛选。将所述切片用温的PBS(在6-孔板上每孔10ml)六次换液洗涤并随后置于新鲜的处理或对照中并于37℃孵育48小时。然后将所述切片于磷酸盐缓冲液中洗涤并在2％戊二醛(在0.2M二甲基胂酸钠中)中固化5分钟，随后在水中洗涤并于缓冲液中37℃孵育5分钟。然后将所述切片在冷水中洗涤并于冷的乙酸盐缓冲液/坚牢紫酱红中4℃孵育5分钟。吸出过量的缓冲液并于水中洗涤后将所述切片空气干燥。
用亮场显微镜计数TPAP阳性破骨细胞并从牙质表面超声去除。用Nikon/Lasertec ILM21W共焦显微镜测定凹陷的体积(pitvolumes)。
概述分别用Bruker AM 250或Bruker AC 400分光光度计于250或400MHz记录核磁共振光谱。CDCl3为氚化氯仿，DMSO-d6为六氚化二甲基亚砜，CD3OD为四氚化甲醇。化学位移以指由内标四甲基硅烷向低场移动的百万分之几为单位。NMR数据缩写如下s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，dd＝双双峰，dt＝双三峰，app＝明显的，br＝宽的。J指在Hertz中测定的NMR偶合常数。用Perkin-Elmer683红外光谱仪记录连续波红外(IR)光谱，并用Nicolet Impact 400D红外光谱仪记录傅里叶转换红外(FTIR)光谱。以传递方式记录IR和FTIR谱并用波数倒数(cm-1)表示带的位置。用快速原子轰击(FAB)或电喷射(ES)离子化技术在VG70FE，PE SyxAPI III或VG ZAB HF仪器上测定质谱。用Perkin-Elmer 240C元素分析仪进行元素分析。用Thomas-Hoover熔点装置测定熔点并不经校正。
用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板进行薄层层析。用E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶进行快速和重力层析。
需要说明一些材料购自Aldrich Chemical Co(Milwaukee，Wisconsin)，Chemical Dynamics Corp.(South Plainfield，New Jersey)和Advanced Chemtech(Louisville，kentucky)。
实施例在下述合成实施例中，温度为摄氏温度(℃)。除特别指明外，所有原料由商业而得。不用进一步说明，相信本领域的技术人员通过前述介绍可以最大限度的应用本发明。给出这些实施例是用于说明本发明而不是限制其范围。用权利要求作参考。
实施例1(2S，1S’)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基溴代甲酮将1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(5.9g，40.11mmol)在乙醚(200ml)中的溶液冷至0℃。缓慢加入40％的氢氧化钾并于0℃将所述重氮甲烷收集于乙醚溶液中30分钟。
于-40℃下将N-Cbz-L-亮氨酰基-L-亮氨酸(Bachem)(4.0g，10.58mmol)于四氢呋喃中搅拌。加入N-甲基吗啉(1.07g，10.58mmol，1.16ml)和氯代甲酸异丁酯(1.45g，10.58mmol，1.38ml)。将所述混合物于-40℃搅拌15分钟并随后过滤至冷烧瓶中以去除沉淀的盐。将过量预先制备的重氮甲烷溶液加至所述滤液中并将所述混合物于0℃放置16小时。于0℃加入过量的30％HBr的乙酸溶液并随后连续用1.0N柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液(仔细)和盐水洗涤所述溶液。将所述溶液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发产生为白色固体的目标化合物(4.10g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，6.51(d，1H)，5.15(d，1H)，5.10(s，2H)，4.78(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(dd，2H)，1.63(m，6H)，0.93(m，12H).
b)(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺将实施例1(a)化合物(2.0g，4.4mmol)和硫代草氨酸乙酯(ethylthiooxamate)(0.59g，4.4mmol)于乙醇中回流4小时。将溶剂蒸发并将所述残留物经层析(硅胶，2.5％甲醇/二氯甲烷)产生为白色固体的目标化合物(1.46g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.21(m，5H)，6.40(d，1H)，5.13(dd，1H)，5.02(s，2H)，4.41(q，2H)，4.06(m，1H)，1.71(m，2H)，1.47(m，4H)，1.33(t，3H)，0.73(m，12H).
实施例2(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备于0℃将实施例1(c)化合物(0.92g，1.88mmol)在四氢呋喃中和1.0N氢氧化钠一起搅拌。搅拌1小时后，将1.0N柠檬酸加入所述溶液中并用二氯甲烷萃取三次。真空蒸发合并的有机萃取物产生为白色固体的目标化合物(0.844g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.23(m，5H)，6.89(d，1H)，5.22(d，1H)，5.14(dd，1H)，5.02(s，2H)，4.15(m，1H)，1.67(m，2H)，1.44(m，4H)，0.81(m，12H).
实施例3(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-甲酰胺基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备将实施例2的化合物(0.408g，0.88mmol)在四氢呋喃中冷至-40℃并用N-甲基吗啉(0.185g，1.85mmol，0.2ml))和氯代甲酸异丁酯(0.12g，0.88mmol，0.11ml)处理。于-40℃将所述混合物搅拌15分钟并向所述溶液中通入氨气几分钟。使所述混合物温热至室温并用乙酸乙酯稀释然后连续用1.0N柠檬酸、5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥所述有机溶液，过滤并蒸发，将残留物层析(硅胶，3％甲醇/二氯甲烷)产生为白色固体的目标化合物(0.245g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(m，5H)，7.04(s，1H)，6.40(br s，1H)，5.51(br s，1H)，5.09(m，1H)，5.02(dd，2H)，4.07(m，1H)，1.66-1.42(m，6H)，0.82(m，12H).
实施例4(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-氰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备将实施例3化合物(0.185g，0.4mmol)溶于二氯甲烷中，冷却至0℃并用TFAA(0.093g，0.44mmol，0.06ml)和吡啶(0.07g，0.88mmol，0.07ml)处理。3小时后，将所述混合物倒至饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。用5％盐酸和盐水洗涤所述有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发为油，经层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)产生为白色固体的目标化合物(0.095g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.29(s，5H)，6.51(br d，1H)，5.14(m，1H)，5.07(s，2H)，4.11(m，1H)，1.78-1.41(m，6H)，0.83(m，12H).
实施例5(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-(N’-苄基甲酰胺基)]噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备于氩气环境室温下将苄胺(0.03g，0.29mmol，0.03ml)、BOP试剂(0.115g，0.26mmol)和三乙胺(0.026g，0.26mmol，0.04ml)加至实施例2化合物(0.12g，0.26mmol)的二氯甲烷溶液中并将其搅拌16小时。用水洗涤所述溶液并随后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥所述有机层，过滤并蒸发得到残留物，将其经层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)后得到为白色固体的目标化合物(0.065g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(br s，1H)，7.33(m，10H)，6.48(br d，1H)，5.15(dd，1H)，5.03(s，2H)，4.63(d，2H)，4.12(m，1H)，1.72-1.40(m，6H)，0.85(m，12H).
实施例6(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-[N’-(3-甲基丙基)甲酰胺基]噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备根据实施例5的方法，以异丁基胺代替苄胺制备目标化合物(0.074g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，5H)，7.19(s，1H)，6.38(br d，1H)，5.09(m，1H)，5.01(s，2H)，4.07(m，1H)，3.20(dd，2H)，1.83(m，1H)，1.69-1.40(m，6H)，0.90(d，6H)，0.81(m，12H).
实施例7(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-[N’-(2-苯基乙基)甲酰胺基]噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备根据实施例5的方法，以2-苯基乙胺取代苄胺制备目标化合物(0.070g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.11(m，11H)，6.35(br d，1H)，5.09(m，1H)，5.01(s，2H)，4.05(m，1H)，3.64(m，2H)，2.87(t，2H)，1.69-1.40(m，6H)，0.80(m，12H).
实施例8(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备a)N-叔丁氧基羰基-(L)-亮氨酰胺于-40℃将氯代甲酸异丁酯(2.7g，20.0mmol)和N-甲基吗啉(4.2g，42mmol)加至N-叔丁氧基羰基-(L)-亮氨酸(Advanced Chemtech)(5.0g，20.0mmol)的无水THF(100ml)溶液中。搅拌15分钟后，再向所述混合物中通入氨气15分钟，然后温热至室温并搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩得到为白色固体的目标化合物(4.9g，19.7mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.38(br s，1H)，5.79(br s，1H)，5.04(br d，1H)，4.13(m，1H)，1.71-1.49(m，3H)，1.39(s，9H)，0.92(dd，6H).
b)N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸硫代酰胺将Lawessons试剂(2.51g，6.21mmol)加至实施例8(a)化合物(2.38g，10.35mmol)的无水THF的搅拌的溶液中并将所述混合物于氩气环境中室温下搅拌过夜。蒸发所述溶剂并将所述残留物层析(硅胶，2.5％甲醇/二氯甲烷)后得到为白色固体的目标化合物(2.3g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(br s，1H)，7.97(br s，1H)，5.28(br d，1H)，4.52(m，1H)，1.72-1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，0.92(d，6H).
c)(1S)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷于氩气环境中、-10℃下将实施例8(b)化合物(2.40g，9.76mmol)于无水丙酮(20ml)中搅拌。加入溴代丙酮酸乙酯(2.12g，10.73mmol，1.35ml)并于-10℃搅拌1小时。将所述溶液倒至充分搅拌的氯仿和水的混合物中并用碳酸氢钠饱和。分离有机相并用氯仿萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机提取物，过滤并蒸发为油。用TFAA(2.19g，10.73mmol，1.5ml)和吡啶(1.70g，21.47mmol，1.75ml)将所述油状残留物于二氯甲烷中在20℃处理1小时。真空去除过量的溶剂并将所述残留物溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠水溶液和1.0N KHSO4洗涤所述溶液至pH7。将所述溶液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发为油状物，经层析(4％甲醇/二氯甲烷)后得到为棕色固体的目标化合物(1.2g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，5.04(br d，1H)，4.95(m，1H)，4.31(q，2H)，1.88(m，1H)，1.63(m，2H)，1.40(s，9H)，1.32(t，3H)，0.85(dd，6H).
d)(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺将实施例8(c)化合物(1.0g，2.92mmol)溶于无水TFA(1.0ml)中并搅拌15分钟。用甲醇稀释所述溶液并真空蒸发。将获得的部分残留物(0.36g，1.49mmol)溶于含N-Cbz-L-亮氨酸(0.394g，1.49mmol)、BOP试剂(0.66g，1.49mmol)和三乙胺(0.73g，7.2mmol，1.0ml)的二氯甲烷中并于室温搅拌16小时。用水然后用盐水洗涤所述溶液并经硫酸镁干燥，过滤蒸发为残留物，将其经层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)后得到为白色固体的目标化合物(0.396g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.25(s，5H)，6.61(br d，1H)，5.30(m，1H)，5.09(br d，1H)，5.01(s，2H)，4.33(q，2H)，4.10(m，1H)，1.90-1.58(m，6H)，1.29(t，3H)，0.81(dd，12H).
实施例9(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备根据实施例2的方法，以(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺制备目标化合物(0.301g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.24(m，5H)，7.11(d，1H)，5.30(m，2H)，5.04(s，2H)，4.16(m，1H)，1.88-1.40(m，6H)，0.71(dd，12H).
实施例10(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备a)N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸甲酯将三乙胺(3.34g，33.0mmol，4.60ml)加至L-亮氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)(6.00g，33.0mmol)和碳酸氢二叔丁酯(7.21g，33.0mmol)的THF(35ml)搅拌悬浮液中。将所述混合物于室温下搅拌3天。用乙酸乙酯稀释所述混合物并用1N HCl(2次)、水和饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为无色油状的目标化合物(8.02g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.88(d，1H)，4.33-4.31(m，1H)，7.73(s，3H)，1.75-1.48(m，3H)，1.44(s，9H)，0.96(d，3H)，0.93(d，3H)。
b)N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸酰肼将肼水合物(16.38g，327mmol，15.9ml)加至实施例10(a)化合物(8.02g，32.7mmol)在甲醇(250ml)中的搅拌的溶液中。于室温下搅拌22小时后，浓缩所述溶液并使残留物与甲苯共沸得到白色泡沫状目标化合物(8.02g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(brs，1H)，4.99(d，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.94(br s，2H)，1.68-1.49(m，3H)，1.44(s，9H)，0.95(d，3H)，0.92(d，3H).
c)(2S)-N-[2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基戊酰基]-N’-羰基乙氧基碳酰肼将乙基草酰氯(4.91g，36.0mmol，4.02ml)加至实施例10(b)化合物(8.02g，32.7mmol)和吡啶(2.85g，36.0mmol，2.91ml)在二氯甲烷(200ml)的搅拌的溶液中。于室温搅拌2小时后，用1N HCl、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤所述溶液，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色泡沫状的目标化合物(9.84g，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(br s，2H)，5.04(d，2H)，4.38(q，2H)，4.28(m，1H)，1.77-1.56(m，3H)，1.44(s，9H)，1.39(t，3H)，0.96(d，3H)，0.94(d，3H).
d)(1S)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻二唑-2-基)-3-甲基丁烷将Lawesson’s试剂(1.46g，3.62mmol)加至实施例10(c)(2.50g，7.24mmol)在甲苯(70ml)的搅拌的溶液中。将所述混合物加热回流3小时。用乙醚稀释所述溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为淡黄色油。将粗品物质经75g 230-400目硅胶快速层析，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物(1.75g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.19(m，1H)，5.13(d，1H)，4.51(q，2H)，1.95(m，1H)，1.83-1.73(m，2H)，1.44(s，9H)，1.00(d，3H)，0.98(d，3H).
e)(1S)-1-氨基-1-(4-羰基乙氧基噻二唑-2-基)-3-甲基丁烷二-三氟乙酸盐将TFA(10ml)加至实施例10(d)化合物(1.75g，5.1mmol)在二氯甲烷(40ml)的搅拌的溶液中。于室温下搅拌5分钟后，浓缩所述溶液得到为油状淡黄色固体的目标化合物(2.40g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(br s，4H)，5.20(m，1H)，4.51(q，2H)，2.07(m，2H)，1.70(m，1H)，1.44(t，3H)，1.00(t，3H).
f)(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻二唑-2-基)-3-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺将三乙胺(243.1mg，2.40mmol，0.335ml)加至实施例10(e)化合物(566.1mg，1.20mmol)、N-Cbz-L-亮氨酸(250.5mg，1.32mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(253.3mg，1.32mmol)和1-羟基苯并三唑(32.5mg，0.24mmol)在2.5ml DMF的搅拌的溶液中。于室温下搅拌3天后，用乙酸乙酯稀释所述混合物并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色油。将粗品物质经20g 230-400目硅胶快速层析纯化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱得到为白色固体的目标化合物(271mg，46％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，6.77(d，1H)，5.49(m，1H)，5.12(dd，2H)，4.51(q，2H)，4.20(m，1H)，1.97(m，1H)，1.88(m，1H)，1.66(m，3H)，1.52(m，1H)，1.45(t，3H)，0.97-0.92(m，12H).
实施例11(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基-2，2，2-三氟乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备于室温下将实施例2化合物(0.200g，0.433mmol)、1，1，1三氟乙醇(.052g，0.52mmol，.04ml)、吡啶(0.1ml)和碳酸氢二叔丁酯(0.104g，0.477mmol)于乙酸乙酯中搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释所述溶液并连续用5％盐酸、10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发得到残留物，将其经层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)后得到为白色固体的目标化合物(.098g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.36(s，5H)，6.64(d，1H)，5.22(m，2H)，5.09(s，2H)，4.73(m，2H)，4.16(m，1H)，1.66-1.41(m，6H)，0.87(m，12H).
实施例12(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噁二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备a)(1S)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噁二唑-2-基)-3-甲基丁烷将亚硫酰氯(1.12g，9.41mmol，0.69ml)加至实施例10(c)化合物(2.50g，7.24mmol)和吡啶(1.49g，18.8mmol，1.52ml)在乙醚(5ml)的搅拌的溶液中。于室温下搅拌2小时后，过滤去除固体并浓缩滤液。将所述残留物溶于甲苯中并加热回流。12小时后，浓缩所述溶液得到棕色油。将所述残留物经175g 230-400目硅胶快速层析，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱得到为淡黄色油的目标化合物(0.84g，35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.14(m，1H)，5.03(br d，1H)，4.52(q，2H)，1.78-1.70(m，3H)，1.44(s，9H)，0.99(d，6H).
b)(1S)-1-氨基-1-(4-羰基乙氧基噁二唑-2-基)-3-甲基丁烷根据实施例10(e)的方法，用(1S)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噁二唑-2-基)-3-甲基丁烷代替(1S)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻二唑-2-基)-3-甲基丁烷制备目标化合物(582mg，100％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 4.99(t，1H)，4.52(q，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)，1.44(t，3H)，1.00(t，6H)。
c)(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噁二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺根据实施例10(f)的方法，用(1S)-1-氨基-1-(4-羰基乙氧基噁二唑-2-基)-3-甲基丁烷代替(1S)-1-氨基-1-(4-羰基乙氧基噻二唑-2-基)-3-甲基丁烷制备目标化合物(235mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.26(s，5H)，6.64(s，1H)，5.45-5.39(m，1H)，5.12(m，3H)，4.52(q，2H)，4.20(m，1H)，1.81(m，2H)，1.68-1.64(m，3H)，1.54-1.50(m，1H)，1.46(t，3H)，0.97-0.92(m，12H).
实施例13(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基-L-亮氨酰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备将实施例8(c)化合物(160.7mg，0.47mmol)溶于无水TFA(1.0ml)中并搅拌15分钟。用甲醇稀释所述溶液并蒸发至干。将残留物溶于DMF(2ml)中并将N-Cbz-L-亮氨酰基-L-亮氨酸(194.0mg，0.52mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(99.0mg，0.52mmol)和1-羟基苯并三唑(13.0mg，0.094mmol)和三乙胺(94.7mg，0.936mmol，0.13ml)加至上述所得溶液中。于室温下搅拌24小时后，用乙酸乙酯稀释所述混合物并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所述残留物经230-400目硅胶快速层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到目标化合物(0.146g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.33(m，5H)，7.14(d，1H)，6.61(d，1H)，5.37(m，2H)，5.08(m，2H)，4.47(m，1H)，4.39(q，2H)，4.18(m，1H)，1.98-1.45(m，9H)，1.38(t，3H)，0.94-0.86(m，18H).
实施例14(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-甲酰胺基噁二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备向实施例12化合物(96.8mg，0.2mmol)在乙醇(2ml)中的溶液中通入氨气5分钟。再搅拌5分钟后，浓缩所述溶液得到为白色固体的目标化合物(91.2mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.29(s，5H)，5.90(d，1H)，5.30(t，1H)，5.04(s，2H)，4.15(m，1H)，1.76(m，2H)，1.59-1.43(m，4H)，0.92-0.85(m，12H).
实施例15(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-3-甲基戊酰胺的制备a)N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基溴甲酮根据实施例1(a)的方法，用N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酸制备目标化合物(5.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.51(d，2H)，7.34(dd，2H)，7.22(dd，2H)，5.08(d，1H)，4.53(m，1H)，4.36(dd，2H)，4.13(dd，2H)，3.89(dd，2H)，1.62-1.41(m，3H)，0.88(m，6H).
b)(1S)-1-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-1-(9-芴基甲氧基羰基)氨基-3-甲基丁烷根据实施例1(b)的方法，用N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基溴甲酮代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酸溴甲酮制备目标化合物(4.13g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.49(d，2H)，7.32(dd，2H)，7.22(dd，2H)，7.19(s，1H)，5.31(d，1H)，4.88(m，1H)，4.40(q，2H)，4.28(d，2H)，4.08(t，1H)，1.62-1.41(m，3H)，1.36(t，3H)，0.88(m，6H)。
c)(1S)-1-氨基-1-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷于室温下将实施例15(b)化合物(0.5g，1.1mmol)在5％哌啶/DMF溶液中搅拌10分钟。蒸发溶剂并真空干燥所得固体得到目标化合物(0.27g)。
d)(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-3-苯基丙酰胺根据实施例5的方法，用(1S)-1-氨基-1-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷代替苄胺，用N-Cbz-L-苯丙氨酸代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺制备目标化合物(0.162g，)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.27(m，5H)，7.11(s，1H)，7.04(m，5H)，6.12(d，1H)，5.24(d，1H)，5.10(q，1H)，5.01(s，2H)，4.37(q，2H)，4.21(m，1H)，2.91(m，2H)，1.62(m，3H)，1.37(t，3H)，0.81(m，6H).
实施例16(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基-L-亮氨酰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备根据实施例5的方法，用(1S)-1-氨基-1-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷代替苄胺，用N-Cbz-L-亮氨酰基-L-亮氨酸代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺制备目标化合物(0.098g，)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.25(m，5H)，6.87(d，1H)，6.49(d，1H)，5.30(d，1H)，5.16(q，1H)，4.99(s，2H)，4.36(q，2H)，4.31(m，1H)，4.09(m，1H)，1.74-1.38(m，9H)，1.32(t，3H)，0.80(m，15H).
实施例17(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(5-巯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酸甲酯将N-Cbz-L-亮氨酸(Chemical Dynamics)(1.32g，4.97mmol)、L-亮氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)(0.99g，5.47mmol)、1-羟基苯并三唑(0.14g，1.0mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.05g，5.47mmol)混合，溶于25mlDMF中并于室温搅拌15小时。用乙酸乙酯(250ml)稀释所述溶液并用水、0.1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水连续洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经230-400目硅胶快速层析纯化其残留物，用1∶3乙酸乙酯己烷洗脱，得到为白色固体的目标化合物(1.28g，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37-7.32(m，5H)，6.28(d，1H)，5.28(m，3H)，4.61-4.58(m，1H)，4.20(m，1H)，3.74(s，3H)，1.69-1.54(m，6H)，0.96-0.92(m，12H).
b)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基酰肼将水合肼(1.63g，32.6mmol，1.58ml)加至实施例17(a)化合物(1.28g，3.26mmol)在25ml甲醇的搅拌的溶液中并将所述溶液于室温下搅拌15小时。将所述溶液蒸发至干得到为白色固体的目标化合物(1.28g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(br s，1H)，7.35-7.32(m，5H)，6.67(d，1H)，5.50(d，1H)，5.11(s，2H)，4.46(m，1H)，4.21(m，1H)，3.88(br s.2H)，1.64-1.51(m，6H)，0.92-0.88(m，12H).
c)(2S，1S’)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(5-巯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺将三乙胺(0.155g，1.53mmol，0.213ml)和二氯硫化碳(0.088g，0.76mmol，0.058ml)加至实施例17(b)化合物(0.3g，0.76mmol)在1.5ml氯仿的搅拌的溶液中。将所述溶液加热回流3小时，然后冷至室温。用乙酸乙酯稀释所述混合物，用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所述残留物经230-400目硅胶快速层析纯化，用11％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱得到为白色固体的目标化合物(0.20g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，6H)，6.85(d，1H)，5.37(d，1H)，5.14(m，3H)，4.24(m，1H)，1.65(m，6H)，0.95-0.87(m，12H).
实施例18(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-巯基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备将实施例1(a)化合物(1.0g，2.2mmol)和二硫代氨基甲酸铵(0.25g，2.2mmol)溶于乙醇中并加热至55℃13小时。蒸发溶剂将残留物经层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.58g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，5H)，7.10(s，1H)，6.33(s，1H)，6.00(d，1H)，5.11(q，2H)，4.94(m，1H)，4.05(m，1H)，1.49(m，6H)、0.78(m，12H)。
实施例19(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)甲基-4-甲基戊酰胺的制备
a)1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)甲烷根据实施例8(a)-8(c)的方法，在步骤(a)中用N-叔丁氧基羰基甘氨酸代替N-叔丁氧基羰基-(L)-亮氨酸制备目标化合物(1.9g，总收率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，5.31(s，1H)，4.56(d，2H)，4.43(q，2H)，1.45(s，9H)，1.42(t，3H)。
b)(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)甲基-4-甲基戊酰胺根据实施例13的方法，用1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)甲烷代替(1S)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷，用N-Cbz-L-亮氨酸代替N-Cbz-L-亮氨酰基-L-亮氨酸制备目标化合物(0.120g，32％)。MS(MH+)434.2。
实施例20(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-苄氧基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备将实施例2的化合物(0.105g，0.22mmol)溶于二氯甲烷中并用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(0.062g，0.22mmol)和苄醇(0.03ml，0.22mmol)处理。使所述混合物于室温下搅拌4小时并蒸发溶剂，将得到的残留物经层析(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.04g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37(s，1H)，7.26(m，10H)，6.50(d，1H)，5.33(s，2H)，5.11(q，2H)，5.09(m，1H)，4.99(s，2H)，4.04(m，1H)，1.49(m，6H)，0.78(m，12H).
实施例21(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基-N-[3’-甲基-1’-(2-苯氧基羰基噻唑-4-基)丁基]戊酰胺的制备根据实施例20的方法，用苯酚代替苄醇制备目标化合物(0.075g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.26(m，10H)，6.49(d，1H)，5.20(m，1H)，5.04(m，1H)，5.00(s，2H)，4.08(m，1H)，1.49(m，6H)，0.82(m，12H)。
实施例22(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基-N-[3’-甲基-1’-[2-(2-甲基丙氧基羰基)噻唑-4-基]丁基]戊酰胺的制备根据实施例20的方法，用异丁醇代替苄醇制备目标化合物(0.075g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，6H)，6.50(d，1H)，5.11(q，2H)，5.09(m，1H)，4.99(s，2H)，4.11(d，2H)，3.91(m，1H)，2.02(m，1H)，1.70-1.39(m，6H)，0.82(d，6H)，0.78(m，12H).
实施例23(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)乙基]-4-甲基戊酰胺的制备根据实施例19的方法，在步骤(a)中用N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸代替N-叔丁氧基羰基甘氨酸，在步骤(b)中用N-Cbz-D-亮氨酸代替N-Cbz-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.135g，36％)。MS(MH+)448.2。
实施例24(2R，1’R)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)乙基]-4-甲基戊酰胺的制备根据实施例19的方法，在步骤(a)中用N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸代替N-叔丁氧基羰基甘氨酸，在步骤(b)中用N-Cbz-D-亮氨酸代替N-Cbz-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.110g，29％)。MS(MH+)448.2。
实施例25(2S，1’S)-N-[1’-(2-氨基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基戊酰胺的制备将硫脲(0.142g，1.87mmol)加至实施例1(a)化合物(0.85g，1.87mmol)在4ml乙醇的搅拌的溶液中。将所述溶液于室温搅拌90分钟。将所述溶液浓缩，使残留物溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经230-400目硅胶快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到为白色固体的目标化合物(0.64g，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，6.30(m，2H)，5.12(m，3H)，4.95-4.91(m，3H)，4.16(m，1H)，1.63(m，4H)，1.49(m，2H)，0.93-0.89(m，12H)。
实施例26(1S)-N-[4-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基溴代甲酮将1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(6.65g，45.2mmol)在乙醚(225ml)中的溶液冷至0℃。缓慢加入40％氢氧化钠并使重氮甲烷于0℃汇集于所述乙醚溶液中30分钟。然后倾出所述乙醚溶液并置于0℃。
将N-Cbz-L-亮氨酸(2.10g，7.6mmol)溶于THF(10ml)中，冷至-40℃并加入4-甲基吗啉(0.77g，7.6mmol，0.83ml)，随后滴加氯代甲酸异丁酯(1.04g，7.6mmol，0.98ml)。15分钟后，将所述溶液过滤至预先制备的醚制重氮甲烷的0℃的溶液中。将所得溶液于0℃放置23小时。加入HBr(30％的乙酸溶液)(45.2mmol，9ml)并将所得溶液于0℃搅拌5分钟，然后用0.1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到为无色油状的目标化合物(2.43g，94％)。
b)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷将实施例26(a)化合物(1.57g，4.58mmol)和硫代草酸乙酯(0.61g，4.58mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加热回流4小时。然后冷却所述溶液，浓缩并将残留物经230-400目硅胶快速层析纯化，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱得到为黄色油状的目标化合物(1.0g，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.34-7.31(m，5H)，5.40(d，1H)，5.10(d，1H)，5.05(d，1H)，4.98(q，1H)，4.48(q，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.57-1.53(m，1H)，1.44(t，3H)，0.95(d，3H)，0.93(d，3H).
c)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷将实施例26(b)化合物(0.30g，0.8mmol)和水合肼(0.40g，8.0mmol，0.39ml)在乙醇(8ml)中的溶液于室温下搅拌2小时。然后浓缩所述溶液得到为白色泡沫状的目标化合物(0.28g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.37-7.35(m，5H)，5.18(d，1H)，5.09(dd，2H)，4.95(q，1H)，4.07(d，2H)，1.71(t，2H)，1.55(m，1H)，0.96(d，3H)，0.94(d，3H).
d)(1S)-N-[4-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼将实施例26(c)化合物(100mg，0.28mmol)、N-Cbz-L-亮氨酸(80.5mg，0.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(58.2mg，0.30mmol)和1-羟基苯并三唑(7.5mg，0.06mmol)在DMF(0.6mmol)中的溶液于室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释所述溶液并连续用0.1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经230-400目硅胶快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到为白色固体的目标化合物(111.4mg，66％)。mp 110-112℃。
实施例27N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-N’-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基酰肼的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酸甲酯根据实施例26(d)的方法，用L-亮氨酸甲酯盐酸盐代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷制备为白色固体的目标化合物(1.28g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.32(m，5H)，6.28(d，1H)，5.28(m，3H)，4.61-4.58(m，1H)，4.20(m，1H)，3.74(s，3H)，1.69-1.54(m，6H)，0.96-0.92(m，12H).
b)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基酰肼根据实施例26(c)的方法，用N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酸甲酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷制备为白色固体的目标化合物(1.28g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(br s，1H)，7.35-7.32(m，5H)，6.67(d，1H)，5.50(d，1H)，5.11(s，2H)，4.46(m，1H)，4.21(m，1H)，3.88(br s，2H)，1.64-1.51(m，6H)，0.92-0.88(m，12H).
c)N-苄基羰基-L-亮氨酰基-N’-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基酰肼根据实施例26(d)的方法，用N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基酰肼代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷制备为白色固体的目标化合物(0.059g)。MS(M+Na+)662.1。
实施例28
(1S)N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼a)N-叔丁氧基羰基-(L)-亮氨酰胺于-40℃向N-叔丁氧基羰基-(L)-亮氨酸(7.0g，28.1mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入氯代甲酸异丁酯(3.8g，28.1mmol)和N-甲基吗啉(6.0，59mmol)。搅拌15分钟后，再向混合物中通入氨气15分钟，然后温热至室温并搅拌2小时。过滤混合物并将滤液真空浓缩得到为白色固体的目标化合物(6.5，28.0mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.38(br s，1H)，5.79(br s，1H)，5.04(br d，1H)，4.13(m，1H)，1.71-1.49(m，3H)，1.39(s，9H)，0.92(dd，6H).
b)N-叔丁氧基羰基-(L)-亮氨酸硫代酰胺向实施例26(a)化合物(6.5，28.0mmol)的无水THF的搅拌的溶液中加入Lawesson’s试剂(6.8g，16.9mmol)并将所述混合物于室温、氩气下搅拌过夜。蒸发溶剂并将所述残留物经层析(硅胶，12％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(5.4g，77％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(br s，1H)，7.97(br s，1H)，5.28(br d，1H)，4.52(m，1H)，1.72-1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，0.92(m，6H).
c)(1S)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷于-10℃在氩气环境中搅拌实施例26(b)化合物(5.4g，21.7mmol)的无水丙酮(100ml)溶液。加入溴代丙酮酸乙酯(4.7g，23.9mmol)并于-10℃搅拌1小时。将所述溶液倾至充分搅拌的氯仿和水的混合物中，然后再倾至饱和的碳酸氢钠溶液中。分离有机相并用氯仿萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩为油状物。并用TFAA(5.0g，23.9mmol)和吡啶(3.8g，47.8mmol)在二氯甲烷中将所述油状残留物于-20℃处理1小时。减压除去过量的溶剂并将其残留物溶于二氯甲烷中。用饱和的碳酸氢钠水溶液和1.0N KHSO4将所述溶液洗涤至pH7。将所述溶液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物，经层析(硅胶，7.5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为棕色固体的目标化合物(4.5g，61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.98(s，1H)，5.04(br d，1H)，4.95(m，1H)，4.31(q，2H)，1.88(m，1H)，1.63(m，2H)，1.40(s，9H)，1.32(t，3H)，0.85(dd，6H).
d)(1S)-1-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷将实施例26(c)化合物(0.250g，0.731mmol)溶于TFA(2ml)中并于室温下搅拌15分钟，用甲醇稀释并真空浓缩。将所述残留物溶于二氯甲烷中并用三乙胺(0.739g，7.31mmol)处理，随后用氯代甲酸苄酯(1.2g，7.31mmol)处理。将所述溶液于室温下搅拌2小时，分配于乙酸乙酯/水中。用盐水洗涤有机层，合并，干燥(MgSO4)并浓缩为残留物，将该残留物经层析(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为油状的目标化合物(0.198g，72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.32(m，5H)，5.51(br d，1H)，5.14(m，1H)，5.10(s，2H)，4.37(q，2H)，1.93(m，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.39(t，3H)，0.95(m，6H).
e)(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼根据实施例26(c)-1(d)的步骤，但在步骤(c)中用(1S)-1-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羰基乙氧基噻唑4-基]-3-甲基丁烷制备目标化合物。MS(MH+)610.0
实施例292，2’-(N，N’-双-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)碳酰肼的制备向N-Cbz-亮氨酸(Chemical Dynamics Corp.)(2.94g，11.1mmol)在22ml DMF的搅拌的溶液中加入碳酰肼(0.5g，5.6mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.13g，11.1mmol)和1-羟基苯并三唑(0.3g，2.2mmol)。于室温下搅拌22小时后，将所述溶液倾至500ml水中。真空过滤收集沉淀并用水(4×150ml)和二氯甲烷(4×150ml)洗涤，然后真空干燥得到为白色固体的目标化合物(1.49g，46％)。MS(ESI)607.1(M+Na)+。
实施例302，2’-(N，N’-双环己基乙酰基)碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用环己基乙酸代替N-Cbz-L-亮氨酸制备目标化合物(0.410g，73％)。
MS(ESI)339.3(M+H)+。
实施例312，2’-(N，N’-双甲基戊酰基)碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用4-甲基戊酸代替N-Cbz-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.212g，44％)。MS(ESI)287.3(M+H)+。
实施例322，2’-(N，N’-双-2-环戊基乙酰基)碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用环戊基乙酸代替N-Cbz-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.345g，67％)。MS(ESI)311.2(M+H)+。
实施例332，2’-(N，N’-双-2-苄氧基羰基甘氨酰基)碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用N-Cbz-甘氨酸代替N-Cbz-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.719g，91％)。MS(ESI)473.1(M+H)+。
实施例342，2’-(N，N’-双-乙酰基-L-亮氨酰基)碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用N-乙酰基-L-亮氨酸代替N-Cbz-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.153g，23％)。MS(ESI)401.3(M+H)+。
实施例352，2’-(N，N’-双-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用N-Cbz-丙氨酸代替N-Cbz-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.762g，91％)。MS(ESI)501.1(M+H)+。
实施例362-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-2’-[N’-(4-甲基戊酰基)]碳酰肼的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酸甲酯向亮氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，27.5mmol)在1，4-二氧六环(50ml)的溶液中加入碳酸钠(30.3ml，2M水中)，接着加入氯代甲酸苄酯(4.69g，27.5mmol)。将所述混合物于室温下搅拌24小时，然后于乙酸乙酯和水中分配。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到无色油状的目标化合物(7.67g，100％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ7.39(m，5H)，5.38(d，2H)，5.12(s，2H)，4.42(m，1H)，3.75(s，3H)，1.73-1.50(m，3H)，0.94(m，6H).
b)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基酰肼向实施例36(a)化合物(7.67g，27.5mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入肼一水合物(13.5g，270mmol)。将所述溶液于室温下搅拌24小时，同时分配于乙酸乙酯和水中。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到灰白色固体状的目标化合物(7.67g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.38(m，5H)，5.64(d，1H)，5.09(dd，2H)，4.20(m，1H)，3.81(s br，2H)，1.69-1.51(m，3H)，0.92(dd，6H)。c)1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-酮基)丁烷于0℃将实施例36(b)化合物(1.0g，3.58mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液滴加至氯代甲酸4-硝基苯酯(O.361g，1.79mmol)在二氯甲烷(8ml)的溶液中。将所述溶液温热至室温并搅拌1小时，同时分配于乙酸乙酯和水中。用NaHCO3水溶液洗涤有机层并收集，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩为残留物，经层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为淡黄色固体的目标化合物(0.322g，59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，7.38(m，5H)，5.13(m，3H)，4.79(m，1H)，1.71(m， 3H)，0.98(dd，6H)。
d)4-甲基戊酰基酰肼根据实施例36(b)的方法，但用异己酸乙酯代替苄氧基羰基-L-亮氨酰基甲酯制备为白色固体的目标化合物(1.8g，100％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s br，1H).3.62(s br，2H)，2.13(t，2H)，1.51(m，3H)，0.85(d，6H)。
e)2-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-2’[N’-(4-甲基戊酰基)]碳酰肼将实施例36(c)化合物(O.100g，0.325mmol)和实施例36(d)化合物(O.042g，0.325mmol)混合并溶于乙醇(1ml)中。将所述溶液回流24小时然后浓缩为黄色固体残留物，将其用冷的二氯甲烷洗涤得到为白色固体的目标化合物(0.053g，37％)。MS(MH+)436.2。
实施例37双-(Cbz-亮氨酰基)-1，3-二氨基-丙-2-酮的制备将Cbz-亮氨酸(500mg，1.88mol)和EDCI(558mg，1.88mmol)溶于含有1，3-二氨基-丙-2-醇(85mg，0.94mmol)和Hunig氏碱(0.3ml，1.88mmol)的DMF(4.0ml)溶液中并于RT搅拌过夜。用EtOAc(20ml)稀释所述反应物并用水(2×20ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。然后将所述中间体溶于丙酮(4.0ml)中并滴加Jones试剂(2.0ml，1.5M)并将所述反应物于RT搅拌过夜。然后用异丙醇(1.0ml)将过量的Jones试剂终止反应，然后用EtOAc(20ml)稀释所述反应物并用水(2×20ml)萃取除去无机盐。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩并层析(硅胶，2-5％MeOH/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(410mg，75％)。MS(ES)M+H+＝583，M+Na+＝605。
实施例38双-1，3-(4-苯氧基-苯甲酰基)-二氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，用“4-苯氧基-苯甲酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝481，M+Na+＝503。
实施例391-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(乙酰基-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，用“N-Ac-亮氨酸和Cbz-亮氨酸的混合物”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝491，M+Na+＝513。
实施例401-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-谷氨酰基-叔丁酯)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，用“Cbz-谷氨酸γ-叔丁酯和Cbz-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝655。
实施例411-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-谷氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备将1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-谷氨酰叔丁酯)-氨基-丙-2-酮(5mg，0.007mmol)溶于三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(0.5ml)的溶液中，然后于RT搅拌2小时，用甲苯(10ml)稀释所述反应物，真空浓缩得到目标化合物MS(ES)M+H+＝599。
实施例42双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-(S)-丁酮-2-酮-的制备a)Cbz-leu-ala-溴代甲酮于40℃将氯代甲酸异丁酯(1.46ml 11.3mmol)滴加至Cbz-leu-ala-OH(4.0g，11.3mmol)和N-甲基吗啉(1.24ml，11.3mmol)在THF(40ml)的溶液中。将所述反应物搅拌15分钟，然后过滤并用乙醚洗涤。加入重氮甲烷(40.1mmol，由150ml乙醚中的5.9g 1-甲基-3-硝基-亚硝基胍和18ml 40％KOH产生)在乙醚(200ml)中的溶液并将所述反应物置于冰箱中过夜。向粗反应混合物中滴加30％HBr/AcOH(7ml)并搅拌5分钟。用柠檬酸水溶液(50ml×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×150ml)和盐水(100ml)洗涤所述溶液。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩得到固体，将其不经纯化用于下一步骤，MS(ES)M+H+＝413和415，M+Na+＝437。
b)Cbz-leu-leu-叠氮基甲酮将Cbz-leu-ala-溴代甲酮(650mg，1.6mmol)溶于DMF(7ml)中，然后加入叠氮化钠(122mg，1.9mmol)和氟化钾(137mg，2.36mmol)并将所述反应物搅拌过夜。使所述反应物分配于EtOAc和水中，用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩，然后经层析(2-5％MeOH，二氯甲烷，硅胶)得到为白色固体的目标化合物(330mg，53％)。MS(ES)M+Na+＝398。
c)Cbz-leu-2-氨基-4-叠氮基-丙-3-醇将Cbz-leu-leu-叠氮基甲酮(330mg，0.9mmol)溶于EtOH(5ml)中并于RT下加入硼氢化钠(100mg，2.65mmol)，将所述反应物搅拌15分钟。用水(10ml)终止所述反应，用EtOAc(25ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩得到目标化合物，不经进一步纯化，MS(ES)M+H+＝378，M+Na+＝400。
d)Cbz-leu-2-氨基-4-氨基-丙-3-醇将Cbz-leu-2-氨基-4-叠氮基-丙-3-醇(300mg，0.8mmol)溶于MeOH(4ml)和三乙胺(0.33ml，2.4mmol)中，加入丙-1，3-二硫醇(0.35ml，3.82mmol)并将所述反应物搅拌过夜，真空浓缩，然后用己烷洗涤白色固体得到目标化合物，将其不经纯化而用于下一步骤，MS(ES)M+H+＝352。
e)双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-(S)-丁酮-2-醇将Cbz-leu-2-氨基-4-氨基-丙-3-醇(140mg，0.4mmol)和Cbz-亮氨酸(106mg，0.4mmol)溶于DMF(2ml)和N-甲基吗啉(0.08ml，0.8mmol)及HBTU(151mg，0.4mmol)中并搅拌过夜。使所述反应物分配于EtOAc和水之间，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩得到目标化合物，MS(ES)M+H+＝599，M+Na+＝621。
f)双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-(S)-丁酮-2-酮将双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-(S)-丁酮-2-醇(240mg，0.4mmol)溶于丙酮(2ml)中。滴加Jones试剂(0.5ml，1.5M)并将该反应物于RT下搅拌过夜。然后用异丙醇(1.0ml)将过量的Jones试剂终止反应，然后用EtOAc(20ml)稀释所述反应物并用水(2×20ml)萃取除去无机盐。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩并经层析(硅胶，2-5％MeOH/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(80mg，33％)，MS(ES)M-H+＝595。
实施例431-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-苯丙氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，用“Cbz-苯丙氨酸和Cbz-亮氨酸的混合物”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物(70％)MS(ES)M+H+＝617，M+Na+＝639。
实施例441-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-正亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，用“Cbz-正亮氨酸和Cbz-亮氨酸的混合物”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝583，M+Na+＝605。
实施例451-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，用“Cbz-正缬氨酸和Cbz-亮氨酸的混合物”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝569，M+Na+＝591。
实施例46双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-5-甲基-(S)-己-2-酮的制备a)双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-5-甲基-(S)-己-2-酮根据实施例42(a)-(f)的方法，用“Cbz-leu-leu-OH”代替“Cbz-leu-ala-OH”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝639。
实施例471-(乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-(4-苯氧基-苯甲酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，用“N-Ac-亮氨酸和4-苯氧基-苯甲酸的混合物”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝440。
实施例481-(Cbz-高-亮氨酰基)-氨基-(Cbz-亮氨酰基)-3-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，用“Cbz-高-亮氨酸和Cbz-亮氨酸的混合物”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝597，M+Na+＝619。
实施例49双-1，3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯基亚磺酰氨基)-丙-2-酮的制备将4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯(1.3g，4mmol，Maybridge)加至1，3-二氨基-丙-2-醇(0.18g，2mmol)在DMF(10ml)/N-甲基吗啉(0.44ml，4mmol)中的溶液中，于RT搅拌3小时。将所述反应物分配于水和EtOAc之间并用硫酸镁干燥合并的有机层，然后真空浓缩。将粗的双-1，3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯基亚磺酰氨基)-丙-2-醇(0.28g，0.4mmol)溶于丙酮(1.0ml)中并滴加Jones试剂(0.44ml，1.5M)，将所述反应物于RT搅拌过夜。用异丙醇(1.0ml)使过量的Jones试剂终止反应，然后用EtOAc(20ml)稀释所述反应物，用水(2×20ml)萃取除去无机盐。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩并经层析(硅胶，2-5％MeOH/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(90mg，34％)。MS(ES)M+H+＝671，M+Na+＝693。
实施例50双-1，3-(4-苯氧基-苯基亚磺酰氨基)-丙-2-酮的制备根据实施例49的方法，用4-苯氧基-苯磺酰氯代替4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯制备目标化合物MS(ES)M-H+＝551。
实施例511-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯基亚磺酰氨基)-丙-2-酮的制备将Cbz-亮氨酸(660mg，2.5mmol)、EDCI(480mg，2.5mmol)、HOBT(340mg，2.5mmol)溶于DMF(10ml)和1，3-二氨基-丙-2-醇(225mg，2.5mmol)中并于RT搅拌过夜。加入N-甲基吗啉(0.41ml，3.75mmol)，随后加入4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯(820mg，2.5mmol，Maybridge)并将所述反应物于RT搅拌3小时。使所述反应物分配于水和EtOAc之间，用硫酸镁干燥合并的有机层，然后真空浓缩。将粗的1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯基亚磺酰氨基)-丙-2-醇溶于丙酮(5.0ml)中并滴加Jones试剂(3.0ml，1.5M)，将所述反应物于RT搅拌过夜。用异丙醇(1.0ml)将过量的Jones试剂骤冷，然后用EtOAc(20ml)稀释所述反应物并用水(2×20ml)萃取除去无机盐。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩，经层析(硅胶，2-5％MeOH/二氯甲烷)纯化，然后将所述产物在二氯甲烷中研磨得到为白色固体的目标化合物(26mg，2％)。MS(ES)M+H+＝627。
实施例521-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(甲苯磺酰基-氨基)-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，用甲苯磺酰氯代替4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯制备目标化合物MS(ES)M-H+＝488。
实施例531-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-((4-苯氧基-苯基)-亚磺酰氨基)-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，用4-苯氧基-苯基-磺酰氯代替4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯制备目标化合物MS(ES)M+H+＝568，M+Na+＝590。
实施例541-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，用2-二苯并呋喃磺酰氯代替4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯制备目标化合物MS(ES)M+H+＝566，M+Na+＝588。
实施例551-(Cbz-高-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，用2-二苯并呋喃磺酰氯代替4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯，及用Cbz-高-亮氨酸代替Cbz-亮氨酸制备目标化合物MS(ES)M+Na+＝602。
实施例561-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-(S)-丁-2-酮的制备a)1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-(S)-丁-2-醇如实施例56(a)-(d)所述，将Cbz-leu-2-氨基-4-氨基-丙-3-醇(150mg，0.42mmol)和2-二苯并呋喃磺酰氯溶于DMF(2ml)和N-甲基吗啉(0.09ml，0.84mmol)中并搅拌过夜。使所述反应物于EtOAc和水之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩得到目标化合物，MS(ES)M+H+＝582，M+Na+＝604。
b)1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-(S)-丁-2-酮将1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-(S)-丁-2-醇(240mg，0.4mmol)溶于丙酮(2ml)中。滴加Jones试剂(0.5ml，1.5M)并将所述反应物于RT下搅拌过夜。用异丙醇(1.0ml)使过量的Jones试剂终止反应，然后用EtOAc(20ml)稀释所述反应物，用水(2×20ml)萃取除去无机盐。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩并经层析(硅胶，2-5％MeOH/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(70mg，29％)。MS(ES)M-H+＝578。
实施例57(S)-苯甲基[1-[[[3-[-苄氧基羰基-亮氨酰基氨基]-2-氧代丙基]-1-(苄基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯的制备a)2-羟基-3-叠氮基-丙醇将叠氮化钠(1.7g，26mmol)加至缩水甘油(Aldrich，1.3g，17.5mmol)的MeOH(45ml)和水(5ml)的溶液中并于65℃加热4小时。用水(25ml)稀释所述反应物，用EtOAc(2×50ml)萃取；用水(2×50ml)，然后用盐水(50ml)萃取合并的有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，并经层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)纯化得到白色固体(1.37g，67％)。MS(ES)M+H+＝118.4。
b)甲苯磺酸2-羟基-3-叠氮基-丙酯将甲苯磺酰氯(2.3g，12mmol)加入2-羟基-3-叠氮基-丙醇(1.17g，10mmol)和三乙胺(3.6g，36mmol)的二氯甲烷(50ml)的溶液中并于RT搅拌4小时。用水(20ml)稀释所述反应物，用EtOAc(2×50ml)萃取；用pH7的缓冲溶液(2×50ml)萃取合并的有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，经层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)得到白色固体(1.2g，44％)；MS(ES)M+H+＝272.2。
c)甲苯磺酸2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-叠氮基-丙酯将甲苯磺酸2-羟基-3-叠氮基-丙酯(1.2g，4.4mmol)加入Ellman二氢吡喃聚合物(参照(3)，流程1)(150mg，0.3mmol)在ClCH2CH2Cl(25ml)的淤浆中，然后加入p-甲苯磺酸吡啶鎓(0.84g，4.4mmol)并于80℃小心通入氩气搅拌。将所述聚合物过滤，用DMF(2×10ml)，然后用MeOH(20ml)，接着用二氯甲烷(4×20ml)洗涤；IR2105cm-1；幻角自旋(Magic Angle Spinning)1H NMRd 8.0，7.4，5.0，3.4。
d)2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-叠氮基-丙-N-苄基-胺将苄胺(0.32g，3mmol)加至甲苯磺酸2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-叠氮基-丙酯(500mg，1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(25ml)的淤浆中并于80℃小心通入氩气搅拌。将所述聚合物过滤，用DMF(2×10ml)，然后用MeOH(20ml)，接着用二氯甲烷(4×20ml)洗涤；IR2105cm-1；幻角自旋1H NMRd 7.1，4.7，4.0，3.8。
e)2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-叠氮基-丙-N-苄基-(Cbz-亮氨酰基)-胺将Cbz-亮氨酸(0.82g，3.0mmol)加至2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-叠氮基-丙-N-苄基-胺(120mg，0.22mmol)在DMF(10ml)、二异丙基乙胺(1.2ml，6mmol)和HATU(PerseptiveBiosystems，2.2g，6mmol)的淤浆中并于室温振摇过夜。将所述树脂过滤，用DMF(3×10ml)洗涤。重复上述步骤，用MeOH(2×20ml)接着用二氯甲烷(5×20ml)洗涤最终树脂；IR2105，1735，1630cm-1；幻角自旋1H NMRd 7.2，4.7，4.1。
f)2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-氨基-丙-N-苄基-(Cbz-亮氨酰基)-胺将丙二硫醇(0.5ml，xxmmol)加至2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-叠氮基-丙-N-苄基-(Cbz-亮氨酰基)-胺(150mg，0.27mmol)在MeOH(5ml)和三乙胺(0.5ml)的淤浆中并小心振摇过夜。将所述树脂过滤，用MeOH(2×20ml)，然后用DMF(1×10ml)接着用二氯甲烷(5×20ml)洗涤，并在真空干燥箱中干燥过夜；IR1735，1640cm-1；g)2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙-N-苄基-(Cbz-亮氨酰基)-胺将Cbz-亮氨酸(0.82g，3.0mmol)加至2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-氨基-丙-N-苄基-(Cbz-亮氨酰基)-胺(150mg，0.27mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)、二异丙基乙胺(1.2ml，6mmol)和HBTU(2.2g，6mmol)的淤浆中并于室温振摇过夜。将所述树脂过滤，用DMF(3×10ml)洗涤。重复上述步骤，用MeOH(2×10ml)，接着用二氯甲烷(5×20ml)洗涤最终树脂；幻角自旋1H NMRd 7.6，7.4，5.1，5.0，3.4，0.8。
h)1-N-苄基-1-Cbz-亮氨酰基-氨基-3-Cbz-亮氨酰基-氨基-丙-2-醇于RT将2-(Merrifield聚合物-6-(甲醛-四氢吡喃-缩醛)-3-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙-N-苄基-(Cbz-亮氨酰基)-胺(150mg，0.27mmol)在85∶5∶10 TFA/水/二氯甲烷(5ml)的淤浆中振摇4小时。过滤所述溶液并将滤液真空浓缩，然后经层析(硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)得到黄色固体(65mg，35％)；MS(ES)M+H+＝675.1。
i)1-N-苄基-1-Cbz-亮氨酰基-氨基-3-Cbz-亮氨酰基-氨基-丙-2-酮将1-N-苄基-1-Cbz-亮氨酰基-氨基-3-Cbz-亮氨酰基-氨基-丙-2-醇(65mg，0.96mmol)溶于丙酮(5ml)中并于室温下滴加Jones试剂(2ml，过量)并将所述反应物搅拌过夜。用异丙醇(5ml)使过量Jones试剂终止反应，用水(5ml)稀释所述反应物并用EtOAc(2×20ml)萃取。用水(2×15ml)、然后用盐水(10ml)萃取合并的有机层，随后用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到黄色固体，将其经层析(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)得到白色固体(16.8mg，29％)；MS(ES)M+H+＝673.1。
实施例58(S)-苯基甲基[1-[[[3-[2-二苯并呋喃基磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(苄基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯的制备
a)N-(2-羟基-3-N-苄基氨基-丙基)邻苯二甲酰亚胺将N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(Aldrich，2.03g，10mmol)与苄胺(1.07g，10mmol)在异丙醇(15ml)中回流3小时。将所述反应物冷至RT，然后真空浓缩得到白色胶状物，将其与MeOH研磨，然后过滤得到白色固体(0.48g，15％)；MS(ES)M+H+＝311。
b)N-(2-羟基-3-(N-苄基-2-二苯并呋喃磺酰胺)-丙基)邻苯二甲酰亚胺将N-(2-羟基-3-N-苄基氨基-丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.31g，1mmol)与2-二苯并呋喃磺酰氯(0.27g，1mmol)在N-甲基吗啉(0.8ml)和DMF(5ml)中搅拌过夜。用水(10ml)稀释所述反应物，用EtOAc(2×20ml)萃取。用水(3×20ml)、然后用盐水(20ml)萃取合并的有机层，随后用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到油状物，将其经层析(硅胶，30％EtOAc/己烷)得到白色泡沫(0.37g，69％)；MS(ES)M+H+＝541，MS(ES)M+Na+＝563，MS(ES-负电荷)M+HCO2-＝585。
c)2-羟基-(N-苄基-2-二苯并呋喃磺酰胺)-丙基-3-胺将N-(2-羟基-3-(N-苄基-2-二苯并呋喃磺酰胺)-丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.37g，0.69mmol)与水合肼(0.34g，6.85mmol)在MeOH(7ml)中回流1.5小时。将所述反应物冷至RT，真空浓缩。将得到的白色固体与MeOH研磨，然后过滤得到为白色固体的所需的化合物(0.27g，96％)；MS(ES)M+H+＝411。
d)Cbz-亮氨酰基-(2-羟基-(N-苄基-2-二苯并呋喃磺酰胺))-丙基-3-胺将2-羟基-(N-苄基-2-二苯并呋喃磺酰胺)-丙基-3-胺(0.2g，0.5mmol)与Cbz-亮氨酸(0.13g，0.5mmol)在N-甲基吗啉(0.6ml)和DMF(2ml)中一起搅拌，然后加入HBTU(0.19g，0.5mmol)并于RT下搅拌反应物过夜。用水(10ml)稀释所述反应物，用EtOAc(2×20ml)萃取。过滤去除在两层中都不溶解的固体。用水(2×20ml)然后用盐水(20ml)萃取合并的有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到白色固体，将其不经进一步纯化而用于下一步骤；MS(ES)M+H+＝658，MS(ES)M+Na+＝680。
e)(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃基磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(苄基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯将Cbz-亮氨酰基-(2-羟基-(N-苄基-2-二苯并呋喃磺酰胺)-丙基-3-胺(0.16g，0.244mmol)溶于丙酮(2ml)中。加入Jones试剂(0.5ml，1.5M)并将所述反应物搅拌过夜。用异丙醇(1ml)使过量的Jones试剂终止反应，用水(10ml)稀释所述反应物，用EtOAc(2×20ml)萃取。用水(2×20ml)、然后用盐水(20ml)萃取合并的有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到白色固体，将其经层析(硅胶，1∶1EtOAc/己烷)得到白色固体(0.14g，88％)；MS(ES)M-H+＝654，MS(ES)M+Cl+＝690，MS(ES)M+HCO2-＝700。
实施例59(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃基磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯的制备根据实施例58(a)-(e)的方法，但用“4-吡啶基甲胺”代替“苄胺”制备目标化合物；MS(ES)M+H+＝657。
实施例601-[[[3-[(2-二苯并呋喃基磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺的制备根据实施例58(a)-(e)的方法，但用“苯甲酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物；MS(ES)M-H+＝511，MS(ES)M+Cl-＝547。
实施例61(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-1-(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯的制备根据实施例58(a)-(e)的方法，但用“4-吡啶基甲胺”代替“苄胺”，用“Cbz-亮氨酸和HBTU”代替“2-二苯并呋喃磺酰氯”，及用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“Cbz-亮氨酸和HBTU”制备目标化合物；MS(ES)M+H+＝657。
实施例622-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯氧基苯基磺酰基)]碳酰肼的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酸甲酯向L-亮氨酸甲酯盐酸盐(2.0g，11.0mmol)在1，4-二氧六环(20ml)的搅拌的溶液中加入Na2CO3(12.1ml，2M于水中)，随后加入氯代甲酸苄酯(1.96g，11.5mmol)。于室温下将所述混合物搅拌4小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到无色油状的目标化合物(3.1g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.27(d，1H)，5.12(s，2H)，4.41(s，2H)，3.75(s，3H)，1.65(m，3H)，0.96(m，6H).
b)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基酰肼向实施例62(a)化合物(3.1g，11.0mmol)在15ml甲醇的搅拌的溶液中加入酰肼水合物(5.9g，118mmol)。将所述溶液于室温下搅拌16小时然后浓缩得到灰白色固体的目标化合物(3.1g，100％)。MS(ESI)280.2(M+H)+。
c)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷向实施例62(b)化合物(3.0g，10.8mmol)在甲苯(50ml)的搅拌的溶液中加入碳酰氯(56ml，1.93M于甲苯中)。将所述溶液加热并回流4小时，然后浓缩得到为淡黄色泡沫状的目标化合物(3.15g，96％)。MS(ESI)306.1(M+H)+。
d)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼向实施例62(c)化合物(0.147g，0.482mmol)在2ml甲醇的搅拌的溶液中加入水合肼(0.241g，4.82mmol)。于室温下将所述溶液搅拌24小时并浓缩，经柱层析纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷)得到白色泡沫状目标化合物(0.097g，60％)。MS(ESI)338.2(M+H)+。
e)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯氧基苯基磺酰基)]碳酰肼向实施例62(d)化合物(0.097g，0.288mmol)在2mlDMF的搅拌的溶液中加入吡啶(0.046g，0.576mmol)，随后加入4-苯氧基苯磺酰氯(0.155g，0.576mmol)。于室温下将所述溶液搅拌16小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所述残留物经柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的目标化合物(0.052g，32％)。MS(ESI)570.1(M+H)+。
实施例632-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]-2’-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备向实施例62(d)化合物(0.100g，0.297mmol)在2mlDMF的搅拌的溶液中加入N-苄氧基羰基-L-丙氨酸(0.070g，0.312mmol)、1-羟基苯并三唑(0.008g，0.059mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.060g，0.312mmol)。于室温下搅拌16小时后，将所述溶液倾至150ml水中。过滤沉淀并用水(150ml)洗涤，高真空干燥得到为白色固体的目标化合物(0.062g，39％)。MS(ESI)543.1(M+H)+。
实施例642-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯基苯甲酰基)]碳酰肼的制备根据实施例63的方法，但用4-苯基苯甲酸代替N-苄氧基羰基-L-丙氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.121g，53％)。MS(ESI)518.1(M+H)+。
实施例652-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-甲氧基苯甲酰基)]碳酰肼的制备根据实施例63的方法，但用4-甲氧基苯甲酸代替N-苄氧基羰基-L-丙氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.057g，27％)。MS(ESI)472.1(M+H)+。
实施例662-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯氧基苯甲酰基)]碳酰肼的制备根据实施例63的方法，但用4-苯氧基苯甲酸代替N-苄氧基羰基-L-丙氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.102g，43％)。MS(ESI)534.1(M+H)+。
实施例672-(N-乙酰基)-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备向实施例62(d)化合物(0.100g，0.297mmol)中加入乙酸酐(0.303g，2.97mmol)。将所述溶液于室温下搅拌16小时，然后浓缩为灰白色固体，用二氯甲烷洗涤得到为白色固体的目标化合物(0.086g，76％)。MS(ESI)380.1(M+H)+。
实施例682-[N-(N-乙酰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼的制备a)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼根据实施例62(a)-(d)的方法，在步骤(a)中用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替L-亮氨酸甲酯盐酸盐制备为淡黄色泡沫状的目标化合物(1.1g，3.8mmol)。MS(ESI)296.2(M+H)+。
b)2-[N-(N-乙酰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼向实施例63(d)(0.150g，0.508mmol)在DMF(2ml)的搅拌的溶液中加入N-乙酰基-L-亮氨酸(0.092g，0.534mmol)、1-羟基苯并三唑(0.014g，0.102mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.102g，0.534mmol)。于室温下搅拌16小时后，用乙酸乙酯稀释所述溶液，连续用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.028g，12％)。MS(ESI)451.1(M+H)+。
实施例692-[N-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用N-乙酰基-L-丙氨酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.050g，25％)。MS(ESI)473.1(M+Na)+。
实施例702-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酰基)]]碳酰肼的制备a)4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯将4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(2.0g，8.73mmol)加至二甲胺在甲醇的饱和溶液中。搅拌25分钟后，浓缩所述溶液并使残留物在1N NaOH和乙酸乙酯之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到为无色液状的目标化合物(1.67g，99％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.39(d，2H)，3.91(s，3H)，3.47(d，2H)，2.25(s，6H).
b)4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酸锂将实施例70(a)化合物(1.67g，8.6mmol)溶于THF/H2O(1∶1)中并加入LiOH.H2O(0.39g，9.3mmol)。于室温下将所述混合物搅拌1.5小时，然后回流1.5小时。将所述混合物浓缩，重新溶于25ml水中并再浓缩得到白色固体(1.6g，100％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，2H)，7.36(d，2H)，3.64(s，2H)，2.35(s，6H).
c)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酰基)]]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，但用4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酸锂代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为淡黄色固体的目标化合物(0.050g，17％)。MS(ESI)499.1(M+H)+。
实施例712-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-羟基-[3-(4-吗啉代甲基)]]苯甲酰基]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用4-羟基-3-(4-吗啉代甲基)苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.065g，26％)。MS(ESI)557.0(M+H)+。
实施例722-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苄氧基]羰基-L-亮氨酰基]碳酰肼的制备a)α-异氰酸根合-L-亮氨酸甲酯将L-亮氨酸甲酯盐酸盐(25g，0.14mol)溶于二氯甲烷(450ml)中，冷至0℃，加入吡啶(43.5g，0.55mol，44.5ml)，然后缓慢加入1.93M碳酰氯在甲苯(0.18mol，92.7ml)中的溶液。于0℃搅拌2小时后，将所述混合物倾至1400ml 0.5N HCl和900ml冰中。用1400ml 0.5N HCl和900ml冰洗涤有机层。用二氯甲烷(450ml)萃取水层并用1400ml饱和盐水和900ml冰洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物蒸馏(56-58℃；0.78mmHg)得到无色液状的目标化合物(20.4g，86％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.04(dd，1H)，3.82(s，3H)，1.92-1.72(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，0.96(d，3H)，0.94(d，3H)。
b)4-(N，N-二甲基氨基)苄醇向实施例70(a)化合物(1.63g，8.4mmol)在25ml乙醚的搅拌的溶液中(冷却到0℃)滴加1M氢化锂铝(8.4mmol，8.4ml)溶液。5分钟后，加入水(0.33ml)、15％NaOH水溶液(0.33ml)和水(1.0ml)使所述反应终止。过滤去除沉淀，用乙醚洗涤2次并将滤液浓缩得到无色油状目标化合物(1.36g，98％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.32(d，2H)，7.28(d，2H)，4.68(s，2H)，3.41(s，2H)，2.22(s，6H).
c)N-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苄氧基羰基]-L-亮氨酸甲酯将实施例72(a)化合物(1.0g，5.8mmol)和实施例72(b)化合物在甲苯(6ml)中的溶液加热回流24小时。将所述溶液浓缩并将残留物经60g230-400目硅胶快速层析纯化，用5％甲醇(在二氯甲烷中)洗脱得到淡黄色油状目标化合物(1.71g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(s，4H)，5.13(d，1H)，5.10(s，2H)，4.41(m，1H)，3.74(s，3H)，3.43(s，2H)，2.24(s，6H)，1.70-1.62(m，2H)，1.52(m，1H)，0.96(d，3H)，0.94(d，3H)。
d)N-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)]苄氧基羰基]-L-亮氨酸锂根据实施例70(b)的方法，但用N-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苄氧基羰基]-L-亮氨酸甲酯代替4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酸甲酯制备为白色固体的目标化合物(1.57g，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，5.06(dd，2H)，4.10(dd，1H)，3.48(s，2H)，2.23(d，6H)，1.69-1.51(m，3H)， 0.94(d，3H)，0.93(d，3H).
e)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苄氧基]羰基-L-亮氨酰基]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，但用N-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苄氧基羰基]-L-亮氨酸锂代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.069g，18％)。MS(ESI)642.1(M+H)+。
实施例732-(N-苯甲酰基)-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例62(e)的方法，但用苯甲酰氯代替4-苯氧基苯磺酰氯制备为白色固体的目标化合物(61mg，31％)。MS(ESI)442.1(M+H)+。
实施例742-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[3-(4-吗啉代甲基)苯甲酰基]]碳酰肼的制备a)3-(4-吗啉代甲基)苯甲酸甲酯于50℃将吗啉(0.836g，9.6mmol)和3-(溴代甲基)苯甲酸甲酯在THF(5ml)和DMF(5ml)中的溶液搅拌3小时。使所述溶液分配于乙酸乙酯和水之间。连续用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到无色油(0.872g，3.72mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.91(d，1H)，7.55(d，1H)，7.47(t，1H)，3.94(s，3H)，3.72(m，4H)，3.53(s，2H)，2.46(m，4H).b)3-(4-吗啉代甲基)苯甲酸向实施例74(a)化合物(0.872g，3.72mmol)在THF(3ml)和水(3ml)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.171g，4.08mmol)。于室温下搅拌3小时后，浓缩所述溶液。将残留物再溶于水(5ml)中并加入3N HCl，将所述溶液冷冻干燥得到黄色固体(0.822g，3.72mmol)。MS(ESI)222.0(M+H)+。
c)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[3-(4-吗啉代甲基)苯甲酰基]]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，但用3-(4-吗啉代甲基)苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.056g，20％)。MS(ESI)541.0(M+H)+。
实施例752-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备a)3-苄氧基苯甲酸甲酯向NaH(0.395g，9.87mmol，60％在矿物油中)在DMF(20ml)的悬浮液中加入3-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，6.58mmol)。于室温下搅拌15分钟后，加入苄基溴(1.1g，6.58mmol)。于室温下搅拌3小时后，使所述溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水(2×75ml)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到灰白色固体(1.013g，4.2mmol)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(m，2H)，7.48-7.34(m.6H)，7.19(m，1H)，5.12(s，2H)，3.95(s，3H)。
b)3-苄氧基苯甲酸向实施例75(a)化合物(0.400g，1.65mmol)在THF(2ml)和水(2ml)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.076g，1.82mmol)。搅拌回流5小时后，使所述溶液分配于乙酸乙酯和3N HCl之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到白色固体(0.355g，1.56mmol)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(m，2H)，7.36-7.24(m.6H)，7.10(m，1H)，5.04(s，2H).
c)2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，用3-苄氧基苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.062g，25％)。MS(ESI)548.1(M+H)+。
实施例762-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-[3-(N-N-二甲基氨基)-1-丙氧基]苯甲酰基]]碳酰肼的制备a)4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙氧基]苯甲酸甲酯于0℃向4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，6.58mmol)、3-二甲基氨基-1-丙醇(1.01g，9.87mmol)和三苯基膦(2.6g，9.87mmol)在THF(20ml)的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.99g，9.87mmol)。于室温下搅拌16小时后浓缩所述溶液并将残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)得到油状固体的目标化合物(1.25g，5.2mmol)。MS(ESI)238.1(M+H)+。
b)4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙氧基]苯甲酸根据实施例74(b)的方法，但用4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙氧基]苯甲酸甲酯代替3-(4-吗啉代甲基)苯甲酸甲酯制备为棕色固体的目标化合物(1.17g，5.2mmol)。MS(ESI)224.1(M+H)+。
c)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-[3-(N-N-二甲基氨基)-1-丙氧基]苯甲酰基]]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，但用4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙氧基]苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.060g，21％)。MS(ESI)543.1(M+H)+。
实施例772-[N-(2-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用2-苄氧基苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.056g，23％)。MS(ESI)548.1(M+H)+。
实施例782-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]]碳酰肼的制备a)4-吡啶基甲氧基苯甲酸甲酯根据实施例76(a)的方法，但用3-羟基苯甲酸甲酯代替4-羟基苯甲酸甲酯，用4-吡啶甲醇代替3-二甲基氨基-1-丙醇制备为黄色固体的目标化合物(0.599g，2.5mmol)。MS(ESI)244.1(M+H)+。
b)4-吡啶基甲氧基苯甲酸根据实施例75(b)的方法，但用4-吡啶基甲氧基苯甲酸甲酯代替3-苄氧基苯甲酸甲酯制备为黄色固体的目标化合物(0.386g，1.69mmol)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(d，2H)，7.64(m，2H)，7.57(m，2H)，7.40(m，1H)，7.26(m，1H)，5.24(s，2H)。
c)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，但用4-吡啶基甲氧基苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.219g，67％)。MS(ESI)549.1(M+H)+。
实施例792-[N-(4-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例75(a)-(c)的方法，在步骤(a)中用4-羟基苯甲酸甲酯代替3-羟基苯甲酸甲酯制备为白色固体的目标化合物(0.160g，49％)。MS(ESI)548.1(M+H)+。
实施例802-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-5-甲氧基)苯甲酰基]碳酰肼的制备a)3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯将3，5-二羟基苯甲酸甲酯(2.0g，11.9mmol)、K2CO3(1.6g，11.9mmol)和碘甲烷(1.7g，1 1.9mmol)在丙酮(100ml)中的悬浮液搅拌回流。搅拌3小时后使所述混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残留物经柱层析纯化得到为白色固体的目标化合物(0.813g，4.4mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(m，1H)，7.12(m，1H)，6.61(m，1H)，5.04(s，1H)，3.91(s，3H)3.82(s，3H).
b)3-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯根据实施例80(a)的方法，但用3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯代替3，5-二羟基苯甲酸甲酯，用苄基溴代替碘甲烷制备为棕色油状的目标化合物(1.2g，4.4mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45-7.31(m，6H)，7.24(s，1H)，6.76(m，1H)，5.09(s，2H)，3.95(s，3H)，3.84(s，3H).
c)3-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸根据实施例75(b)的方法，但用3-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯代替3-苄氧基苯甲酸甲酯，制备为橙色固体的目标化合物(1.14g，4.4mmol)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.20(m，7H)，6.71(m，1H)，5.05(s，2H)，3.80(s，3H).
d)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-5-甲氧基)苯甲酰基]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，但用3-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.201g，59％)。MS(ESI)578.0(M+H)+。
实施例812-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-4，5-二甲氧基)苯甲酰基]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用3-苄氧基-4，5-二甲氧基苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.155g，43％)。MS(ESI)607.9(M+H)+。
实施例822-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-5-乙氧基)苯甲酰基]碳酰肼的制备根据实施例80(a)-80(d)的方法，但在步骤(a)中用碘乙烷代替碘甲烷制备为白色固体的目标化合物(0.162g，46％)。MS(ESI)592.3(M+H)+。
实施例832-[N-(N-苄氧基羰基甘氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用N-苄氧基羰基甘氨酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.204g，65％)。MS(ESI)529.2(M+H)+。
实施例842-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基)]碳酰肼的制备a)2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]碳酰肼根据实施例62(b)-62(d)的方法，但在步骤(b)中用3-苄氧基苯甲酸甲酯代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸甲酯，制备为灰白色固体的目标化合物(0.421g，67％)。MS(ESI)301.1(M+H)+。
b)2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基)]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，但用N-苄氧基羰基-L-脯氨酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.219g，62％)。MS(ESI)532.0(M+H)+。
实施例852-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯基苯乙酰基)]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用4-联苯基乙酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.224g，71％)。MS(ESI)554.2(M+Na)+。
实施例86(2’S)-2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-2-氨基丁酰基)]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用(S)-N-苄氧基羰基-2-氨基丁酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.244g，70％)。MS(ESI)520.3(M+H)+。
实施例872，2’-[N，N’-[双-(4-苯基苯乙酰基)]]碳酰肼的制备向碳酰肼(0.200g，2.22mmol)在DMF(12ml)中的搅拌的溶液中加入4-联苯基乙酸(1.04g，4.89mmol)、1-羟基苯并三唑(0.060g，0.444mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.937g，4.89mmol)。于室温下搅拌16小时后，将溶液倾至150ml水中。过滤沉淀并用水(150ml)洗涤并在高真空干燥得到为白色固体的目标化合物(0.977g，92％)。MS(ESI)501.1(M+Na)+。
实施例88(2’RS)-2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[2-(4-苯基苯氧基)丙酰基]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用2-(4-苯基苯氧基)丙酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.183g，73％)。MS(ESI)562.3(M+H)+。
实施例892-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(4-甲基戊酰基)]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用4-甲基戊酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.079g，30％)。MS(ESI)399.3(M+H)+。
实施例90(2RS，2’RS)-2，2’-[N，N’-[双-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]]碳酰肼的制备a)4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊-4-烯酸于0℃将正丁基锂(2.1ml，5.22mmol，2.5M于己烷中)滴加至二异丙胺(0.537g，5.31mmol)在THF(5.2ml)的搅拌的溶液中。于0℃搅拌15分钟后，将所述混合物冷至-78℃，滴加4-联苯基乙酸(0.500g，2.36mmol)在THF(2ml)中的溶液。再一次温热至0℃并再冷却至-78℃，一次性向所述混合物中加入3-溴代-2-甲基丙烯(0.485g，3.54mmol)。于-78℃搅拌1小时后，用2ml水使所述反应终止并浓缩。将残留物重新溶于水中并用乙醚(100ml)萃取。酸化(3N HCl)水层，并用乙醚(3×100ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到白色固体(0.449g，72％)。MS(ESI)265.3(M+H)-。
b)4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸向实施例90(a)化合物(0.449g，1.69mmol)在乙酸乙酯(25ml)中的搅拌的溶液中加入钯炭(0.225g)。于氢气环境下搅拌16小时，用硅藻土过滤所述混合物。将滤液浓缩得到灰白色固体(0.430g，95％)。MS(ESI)267.4(M+H)-。
c)(2RS，2’RS)-2，2’-[N，N’-[双-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]]碳酰肼根据实施例87的方法，但用4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸代替4-联苯基乙酸，得到目标化合物，经柱层析纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷)得到白色固体(0.143g，33％)。MS(ESI)591.3(M+H)+。
实施例91(2’RS)-2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.111g，42％)。MS(ESI)588.1(M+H)+。
实施例92(2’RS)-2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.195g，53％)。MS(ESI)551.1(M+H)+。
实施例932-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.341g，91％)。MS(ESI)562.2(M+H)+。
实施例942-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼的制备a)N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯根据实施例72(c)的方法，但用2-吡啶基甲醇代替4-(N，N-二甲基氨基)苄醇制备为棕色油状的目标化合物(8.06g，89％)。MS(ESI)281.2(M+H)+。
b)2-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]碳酰肼根据实施例62(b)-62(d)的方法，但在步骤(b)中用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯代替L-亮氨酸甲酯制备为淡黄色泡沫状的目标化合物(0.598，69％)。MS(ESI)339.3(M+H)+。
c)2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用3-苄氧基苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.057g，33％)。MS(ESI)549.2(M+H)+。
实施例952-[N-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为黄色固体的目标化合物(0.088g，27％)。MS(ESI)550.2(M+H)+。
实施例96(2RS)-2-[N-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基]]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼的制备根据实施例68(b)的方法，但用4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为黄色固体的目标化合物(0.056g，24％)。MS(ESI)589.4(M+H)+。
实施例972-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基]]碳酰肼的制备用HPLC(Sumipax OA-3100，4.6×150mm，80/20己烷/乙醇，1.0ml/min，保留时间＝5.9min)从实施例91的化合物中制备目标化合物。
实施例982-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基]]碳酰肼的制备用HPLC(Sumipax OA-3100，4.6×150mm，80/20己烷/乙醇，1.0ml/min，保留时间＝8.1min)从实施例91的化合物中制备目标化合物。
实施例99
2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基]]碳酰肼的制备向碳酰氯(0.228ml，0.244mmol，12.5％于苯中的溶液)的搅拌的溶液中滴加N-(2-甲基丙基)-N-(苯基苯基)胺(0.050g，0.222mmol)和三乙胺(0.025g，0.244mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。于室温下搅拌15分钟后，于室温下，将该溶液滴加至实施例1(d)化合物(0.083g，0.244mmol)和三乙胺(0.025g，0.244mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。于室温下搅拌48小时后，加入N-甲基吗啉(0.022g，0.222mmol)和DMF(2ml)并于50℃加热16小时。然后用乙酸乙酯(5ml)稀释所述溶液并连续用水和饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化得到为黄色固体的目标化合物(0.023g，18％)。MS(ESI)589.4(M+H)+。
实施例1002-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备a)2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼根据实施例68(b)的方法，但用N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸，用2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]碳酰肼代替2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.183g，69％)。MS(ESI)550.4(M+Na)+。
b)2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼将三氟乙酸(0.296g，2.5mmol)加至实施例100(a)化合物(0.100g，0.189mmol)在二氯甲烷(1ml)的搅拌的溶液中。于室温下搅拌15分钟后，浓缩所述溶液，将残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.055g，68％)。MS(ESI)428.4(M+H)+。
实施例1012-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例100(a)-100(b)的方法，但在步骤(a)中用2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼代替2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]碳酰肼制备目标化合物。MS(ESI)465.5(M+H)+。
实施例102(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(4-苯氧基苯磺酰基)酰肼的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰胺将N-甲基吗啉(3.68g，36.4mmol；4.0ml)和氯代甲酸异丁酯(2.37g，17.3mmol；2.25ml)加至N-苄氧基羰基-L-亮氨酸(4.6g，17.3mmol)在THF中的冷却至-40℃的搅拌的溶液中。搅拌15分钟后，向溶液中通入氨气5分钟。将所述溶液温热至室温，蒸发，将残留物溶于乙酸乙酯中，用0.1N HCl和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干得到为白色固体的目标化合物(4.58g，100％)。
b)N-苄氧基羰基-L-亮氨酸硫代酰胺于室温下将实施例102(a)化合物(4.58g，17.3mmol)和Lawesson’s试剂(4.21g，10.4mmol)在THF中的溶液搅拌16小时。将所述溶液浓缩并将残留物经230-400目硅胶快速层析纯化，用1∶3EtOAc/己烷洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物(3.74g，77％)。
c)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷将实施例102(b)化合物(2.20g，7.83mmol)溶于丙酮(35ml)中，冷至-10℃，加入溴代丙酮酸乙酯(1.68g，8.62mmol，1.08ml)。搅拌1小时后，将所述溶液倾至二氯甲烷/水中，然后倾至饱和NaHCO3水溶液中。用二氯甲烷萃取含水层，用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，冷至-20℃，加入吡啶(1.36g，17.2mmol，1.39ml)和三氟乙酸酐(1.81g，8.62mmol，1.22ml)。搅拌1小时后，用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤该溶液，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经90g 230-400目硅胶快速层析纯化，用1∶3 EtOAc/己烷洗脱得到为淡黄色油状物的目标化合物(2.36g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.38(m，5H)，5.42(s，3H)，5.23-5.07(m，3H)，4.42(q，2H)，2.01-1.62(m，3H)，1.41(t，3H)，0.99(d，6H)。
d)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷将实施例102(c)化合物(2.16g，5.73mmol)溶于乙醇(60ml)中，加入水合肼(2.87g，57.3mmol，2.8ml)并将所述溶液于75℃加热1小时。冷却所述溶液并蒸发至干得到为淡黄色泡沫状的目标化合物(2.01g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(bs，1H)，8.03(s，1H)，7.37(m，5H)，5.29(d，1H)，5.14-5.09(m，3H)，4.07(bs，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.79-1.66(m，2H)，1.00(d，6H).
e)(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(4-苯氧基苯磺酰基)酰肼于室温下向实施例102(d)化合物(275mg，0.76mmol)在二氯甲烷中的搅拌的溶液中加入吡啶(180mg，2.28mmol，0.2ml)和4-苯氧基苯磺酰氯(408mg，1.52mmol)。将所述反应物搅拌16小时并蒸发溶剂至残留物，将残留物经层析(硅胶，40％乙酸乙酯于己烷中)得到为白色固体的目标化合物(0.310g)。MS(ESI)595.6(M+H)+。
实施例103(1S)-N-[4-[1-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基溴代甲酮将1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(5.9g，40.11mmol)在乙醚(200ml)中的溶液冷至0℃。缓慢加入40％氢氧化钾溶液并于0℃使重氮甲烷收集于乙醚溶液中30分钟。
于-40℃将N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酸(Bachem)(4.0g，10.58mmol)于四氢呋喃中搅拌。加入N-甲基吗啉(1.07g，10.58mmol，1.16ml)和氯代甲酸异丁酯(1.45g，10.58mmol，1.38ml)。于-40℃将所述混合物搅拌15分钟，并过滤至冷的烧瓶中以去除沉淀的盐。向过滤的溶液中加入预先制备的过量的重氮甲烷溶液并将混合物置于0℃16小时。于0℃下加入过量的30％HBr的乙酸溶液，然后连续用1.0N柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液(小心)和盐水洗涤。将所述溶液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到为白色固体的目标混合物(4.10g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，6.51(d，1H)，5.15(d，1H)，5.10(s，2H)，4.78(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(dd，2H)，1.63(m，6H)，0.93(m，12H)。
b)(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺将实施例103(a)化合物(2.0g，4.4mmol)和硫代草酸乙酯(0.59g，4.4mmol)于乙醇中回流4小时。蒸发溶剂并将残留物层析(硅胶，2.5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(1.46g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.21(m，5H)，6.40(d，1H)，5.13(dd，1H)，5.02(s，2H)，4.41(q，2H)，4.06(m，1H)，1.71(m，2H)，1.47(m，4H)，1.33(t，3H)，0.73(m，12H).
c)(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺根据实施例102(d)的方法，但用(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷制备目标化合物。MS(ESI)476.3(M+H)+。
d)(1S)-N-[4-[1-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼将N-苄氧基羰基-L-亮氨酸(111mg，0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(80mg，0.42mmol)和1-羟基苯并三唑(13mg，0.096mmol)加至实施例103(c)化合物(180mg，0.38mmol)在二甲基甲酰胺的搅拌的溶液中。于室温下将所述反应混合物搅拌16小时，过滤并用水洗涤两次。蒸发溶剂得到为白色固体的目标化合物(0.207g)。MS(ESI)723.9(M+H)+。
实施例104(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(4-苯基苯基乙酰基)酰肼的制备根据实施例103(d)的方法，但用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，及用4-联苯基乙酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)557.2(M+H)+。
实施例105(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]酰肼的制备a)3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酸甲酯于0℃将偶氮二羧酸二异丙酯(2.0g，9.87mmol)滴加至3-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，6.58mmol)、4-吡啶基甲醇(1.1g，9.87mmol)和三苯基膦(2.6g，9.87mmol)在THF(25ml)中的搅拌的溶液中。于室温下搅拌16小时后，浓缩所述溶液并经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.599g，37％)。MS(ESI)244.1(M+H)+。
b)3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酸将氢氧化锂一水合物(0.113g，2.71mmol)加至实施例105(a)化合物(0.599g，2.47mmol)在THF/H2O(1∶1，10ml)中的搅拌的溶液中。搅拌并回流3.5小时后，加入1.1eq 1N HCl并将所述混合物倾至水中。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到为黄色固体的目标化合物(0.386g，68％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(d，2H)，7.64(m，2H)，7.57(m，2H)，7.40(m，1H)，7.26(m，1H)，5.24(s，2H).
c)(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)574.2(M+H)+。
实施例106N-[2-(2-氯代苯氧基甲基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)α-异氰酸根合-L-亮氨酸甲酯将L-亮氨酸甲酯盐酸盐(25g，0.14mol)溶于二氯甲烷(450ml)中，冷却至0℃，加入吡啶(43.5g，0.55mol，44.5ml)，然后缓慢加入1.93M碳酰氯在甲苯中的溶液(0.18mol，92.7ml)。于0℃搅拌2小时后，将混合物倾至0.5N HCl(1400ml)和冰(900ml)中。用0.5N HCl(1400ml)和冰(900ml)洗涤有机层。用二氯甲烷(450ml)萃取水层，用饱和盐水(1400ml)和冰水(900ml)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物蒸馏(56-58℃；0.78mmHg)得到无色液体的目标化合物(20.4g，86％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.04(dd，1H)，3.82(s，3H)，1.92-1.72(m，1H)，1.69-1.62(m，2H)，0.96(d，3H)，0.94(d，3H).
b)N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯将实施例106(a)化合物(5.10g，29.8mmol)和4-吡啶基甲醇(3.25g，29.8mmol)在甲苯(30ml)中的溶液加热回流24小时。浓缩所述溶液，将残留物经250g 230-400目硅胶快速层析纯化，用3∶1乙酸乙酯/己烷洗脱得到目标化合物(7.86g，94％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.59(d，2H)，7.24(d，2H)，5.33(d，1H)，5.13(s.3H)，4.40(dt，1H)，3.75(s，3H)，1.81-1.51(m，3H)，0.96(d，3H)，0.95(d，3H).
c)N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸向实施例106(b)化合物(1.98g，7.06mmol)在THF(7ml)中的搅拌的溶液中加入7ml水，接着加入LiOH.H2O(325mg，7.76mmol)。将所述混合物搅拌30分钟并浓缩。将残留物再溶于水(10ml)中并加入3NHCl(2.6ml)。冷冻干燥所述溶液得到白色固体(2.015g，6.44mmol)。MS(ESI)267.2(M+H)+。
d)N-[2-(2-氯代苯氧基甲基)噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例102(d)的方法，但用2-(2-氯代苯氧基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷制备目标化合物。MS(ESI)284.1(M+H)+。
e)N-[2-(2-氯代苯氧基甲基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-(2-氯代苯氧基甲基)噻唑-4-基羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)532.1(M+H)+。
实施例107N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备
a)N-[2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)]噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例102(d)的方法，但用2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)]噻唑-4-羧酸乙酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)304.1(M+H)+。
b)N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)]噻唑-4基羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)552.1(M+H)+。
实施例108N-[2-[3-(4-氯代苯基磺酰基甲基)噻吩-2-基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)N-[2-[3-(4-氯代苯磺酰基甲基)噻吩-2-基]噻唑-4-羰基]酰肼根据实施例102(d)的方法，但用2-[3-(4-氯代苯磺酰基甲基)噻吩-2-基]噻唑-4-羧酸酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)414.1(M+H)+。
b)N-[2-[3-(4-氯代苯基磺酰基甲基)噻吩-2-基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-[3-(4-氯代苯基磺酰基甲基)噻吩-2-基]噻唑-4-羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)664.0(M+H)+。
实施例109(1S，2’RS)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[2’-(4-苯基苯乙酰基)-4-甲基戊酰基]酰肼的制备a)4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊-4-烯酸于0℃将正丁基锂(2.1ml，5.22mmol，2.5M于己烷中)溶液滴加至二异丙基胺(0.537g，5.31mmol)在THF(5.2ml)的搅拌的溶液中。于0℃搅拌15分钟后，将所述混合物冷至-78℃，滴加4-联苯基乙酸(0.500g，2.36mmol)在THF(2ml)中的溶液。再一次温热至0℃，冷却至-78℃，一次性加入3-溴代-2-甲基丙烷(0.485g，3.54mmol)至该混合物中。于-78℃搅拌1小时后，用2ml水使反应终止然后浓缩。将残留物再溶于水中并用乙醚(100ml)萃取。酸化(3N HCl)水层并用乙醚(3×100ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到白色固体(0.449g，72％)。MS(ESI)265.3(M+H)-。
b)4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸向实施例109(a)化合物(0.449g，1.69mmol)在乙酸乙酯(25ml)中的搅拌的溶液中加入钯炭(0.225g)。于氢气环境下搅拌16小时，通过硅藻土过滤所述混合物。浓缩滤液得到灰白色固体(0.430g，95％)。MS(ESI)267.4(M+H)-。
c)(1S，2’RS)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[2’-(4-苯基苯基乙酰基)-4-甲基戊酰基]酰肼根据实施例101(d)的方法，但用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-肼基羰基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)613.2(M+H)+。
实施例110N-[2-(3-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)3-苄氧基苯甲酸甲酯将3-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，6.58mmol)加至NaH(0.395g，9.87mmol，60％于矿物油中)在DMF(20ml)的悬浮液中。于室温下搅拌15分钟后，加入苄基溴(1.1g，6.58mmol)。于室温下搅拌3小时，使所述溶液分配于乙酸乙酯和水之间。用水(2×75ml)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到灰白色固体(1.013g，4.2mmol)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(m，2H)，7.48-7.34(m.6H)，7.19(m，1H)，5.12(s，2H)，3.95(s，3H)。
b)3-苄氧基苯甲酰胺于5℃向氯化铵(1.070g，0.02mmol)在20ml甲苯的悬浮液中缓慢加入2M三甲基铝的甲苯溶液(10ml)中。完全加入后，将所述反应混合物温热至室温并搅拌2小时至气体不再产生为止。
将0.67M MeAlClNH2(11ml，7.49mmol)在甲苯中的溶液加至实施例110(a)化合物(605mg，2.49mmol)的搅拌的甲苯溶液中。使所述反应混合物回流搅拌过夜。用5％HCl使反应终止，分离有机层，用乙酸乙酯将水层萃取3次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的目标化合物(409mg，72％)。MS(ESI)228.1(M+H)+。
c)N-[2-(3-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例102(b)-102(d)的方法，但在步骤(b)中用3-苄氧基苯甲酰胺代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酰胺制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)326.2(M+H)+。
d)N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸根据实施例106(a)-106(c)的方法，但在步骤(b)中用2-吡啶基甲醇代替4-吡啶基甲醇制备目标化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，1H)，7.86(dt，1H)，7.51(d，1H)，7.36(dd，1H)，5.20(d，1H)，5.16(d，1H)，4.19(t，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.62(t，2H)，0.97(d，3H)，0.94(d，3H).
e)N-[2-(3-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-(3-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。(106mg，0.184mmol)。MS(ESI)574.2(M+H)+。
实施例111(1RS)-N-[2-[1-(4-苯基苯基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)N-[2-[1-(4-苯基苯基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例102(a)-102(d)的方法，但在步骤(a)中用4-甲基-2-(4-苯基苯基)戊酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)366.3(M+H)+。
b)(1RS)-N-[2-[1-(4-苯基苯基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-[1-(4-苯基苯基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)614.3(M+H)+。
实施例112N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐将溴代丙酮酸乙酯(15.4g，78.8mmol)加至硫脲(6.0g，78.8mmol)在乙醇(80ml)中的搅拌的悬浮液中。于45℃将产生的溶液加热23小时。将所述溶液于0℃冷却24小时，过滤收集结晶并用冷的乙醇洗涤得到目标化合物(15.8g，79％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，4.41(q，2H)，1.38(t，3H).
b)2-溴代噻唑-4-羧酸乙酯将亚硝酸钠(3.44g，49.8mmol)在水(6ml)中的溶液滴加至实施例112(a)化合物(12.15g，48mmol)在16％HBr水溶液(150ml)中的搅拌的溶液中。搅拌35分钟后，加入溴化铜(I)(7.83g，54.6mmol)和16％HBr水溶液(60ml)，将所述混合物于70℃加热1小时。过滤混合物，用NaCl饱和滤液，然后用乙酸乙酯(2×170ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤并蒸发至干。将残留物与在第一次过滤中收集的固体合并，在乙醇(500ml)中加热回流5分钟，然后过滤。向滤液中加入1.5ml48％HBr水溶液，将所述溶液加热回流16小时，然后浓缩。使残留物分配于NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯之间。用饱和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，用活性炭脱色，过滤并浓缩得到为淡黄色固体的目标化合物(7.46g，75％)。MS(ESI)236.0(M+H)+。
c)2-苄氧基溴代苯将K2CO3(12.0g，86.7mmol)加至2-溴代苯酚(10.0g，57.8mmol)和苄基溴(9.9g，57.8mmol)在丙酮(150ml)中的搅拌的溶液中。搅拌回流4小时后，使所述混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到为无色油状的目标化合物(15.2g，57.8mmol)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(m，1H)，7.54(m，2H)，7.45(m，2H)，7.37(m，1H)，7.28(m，1H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，5.17(s，2H).
d)2-苄氧基苯基硼酸于-78℃向实施例112(c)化合物(15.2g，57.8mmol)在THF(100ml)的搅拌的溶液中滴加n-BuLi(23.1ml，2.5M于己烷中，57.8mmol)。于-78℃将所述混合物搅拌25分钟并于-78℃通过套管加入硼酸三异丙酯(54.4g，289mmol)在THF(100ml)中的搅拌溶液中。温热至室温并搅拌3小时后，将所述混合物倾至3N HCl(100ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机层，连续用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色固体的目标化合物(6.9g，30.3mmol)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.42(m，6H)，7.07(t，1H)，7.02(d，1H)，6.05(s，2H)，5.16(s，2H).
e)2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯向实施例112(b)化合物(4.0g，16.9mmol)、实施例72(d)化合物(4.29g，18.8mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.65g，0.57mmol)在二甲氧基乙烷(60ml)中的搅拌溶液中加入氟化铯(8.58g，56.5mmol)并将所述混合物于85℃加热16小时。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.65g，057mmol)并于85℃继续加热5小时。用水(60ml)稀释所述混合物并用乙酸乙酯(2×120ml)萃取。用饱和的NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经180g 230-400目硅胶快速层析纯化，用15％乙酸乙酯(于己烷中)洗脱，得到为白色固体的目标混合物(3.22g，56％)。MS(ESI)340.3(M+H)+。
f)2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基碳酰肼根据实施例102(d)的方法，但用2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)326.2(M+H)+。
g)N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基碳酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基苯基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)574.3(M+H)+。
实施例113N-[2-[N-甲基-N-(4-苯基苯基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)N-(4-苯基苯基)-2-甲基丙酰胺向4-氨基联苯(9.53g，56.3mmol)和三乙胺(5.70g，56.3mmol，7.85ml)在二氯甲烷(60ml)，冷至0℃的搅拌的溶液中缓慢加入异丁酰氯(6.0g，56.3mmol，5.90ml)。于0℃搅拌1小时后，用二氯甲烷(120ml)稀释所述混合物并用1N NaOH和饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物用乙醚洗涤并干燥得到淡黄色结晶固体的目标化合物(9.83g，73％)。1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.58(d，2H)，7.50(m，4H)，7.40-7.25(m，3H)，2.55-2.49(m，1H)，1.18(d，6H).
b)N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)胺用10分钟将实施例73(a)化合物(9.35g，39mmol)在THF(170ml)中的溶液缓慢加至氢化锂铝(58.6mmol)在THF(58.6mmol)中的冷至0℃的搅拌的溶液中。完全加入后，去除冰浴并将所述溶液于55℃加热30分钟。将所述混合物冷至0℃，缓慢加入水(2.22ml)，加着加入15％NaOH水溶液(2.22ml)和水(6.67ml)。过滤去除沉淀并用乙醚洗涤4次。将滤液蒸发至干得到为淡黄色固体的目标化合物(8.34g，97％)。MS(ESI)226.2(M+H)+。
c)N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)硫脲将实施例73(b)化合物(540.7mg，2.0mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加至二氯硫化碳(98.9mg，2.6mmol，198ul)在二氯甲烷(6.5ml)中的冷却至0℃的搅拌的溶液中。搅拌2小时后加入氨饱和的甲醇(20ml)并将所述溶液于室温下搅拌2小时。浓缩所述溶液并使残留物分配于乙酸乙酯和1N HCl之间。用1N HCl洗涤两次有机层，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经10g 230-400目的硅胶快速层析纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物(470mg，83％)。MS(ESI)285.3(M+H)+。
d)2-[N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基]噻唑-4-羧酸乙酯将实施例113(c)化合物(184.6mg，0.65mmol)和溴代丙酮酸乙酯(126.6mg，0.65mmol，81.5ul)在乙醇(2.5ml)中的溶液加热回流5分钟，然后浓缩。将残留物分配于乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间。用乙酸乙酯萃取有机层并用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物通过230-400目硅胶塞柱，用12％乙酸乙酯(于己烷中)洗脱得到为淡黄色油状的目标化合物(230mg，93％)。MS(ESI)381.4(M+H)+。
e)N-[2-[N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例102(d)的方法，但用2-[N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基]噻唑-4-羧酸乙酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)367.3(M+H)+。
f)N-[2-[N-甲基-N-(4-苯基苯基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-[N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)615.3(M+H)+。
实施例114
N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(4-苯基苄基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备a)N-[2-(4-苯基苄基)噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例102(a)-102(d)的方法，但在步骤(a)中用4-联苯基乙酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)310.3(M+H)+。
b)N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(4-苯基苄基)噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-(4-苯基苄基)噻唑-4-基羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺制备为白色固体的目标化合物(20mg，0.035mmol)。MS(ESI)557.4(M+H)+。
实施例115N-[2-(4-苯基苯基苄基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-(4-苯基苄基)噻唑-4-基羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺，用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为黄色固体的目标化合物(30mg，0.053mmol)。MS(ESI)558.2(M+H)+。
实施例116N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备a)N-[2-[N-苯基-N-(2-甲基-1-丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例113(a)-113(e)的方法，但在步骤(a)中用苯胺代替4-氨基联苯制备为桔红色固体的目标化合物(276mg，0.950mmol)。MS(ESI)291.3(M+H)+。
b)N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼根据实施例103(d)的方法，但用N-[2-[N-苯基N-(2-甲基-1-丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺制备为白色固体的目标化合物(92mg，0.171mmol)。MS(ESI)560.3(M+Na)+。
实施例117N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例113(a)-113(f)的方法，但在步骤(a)中用苯胺代替4-氨基联苯制备为黄色固体的目标化合物(50mg，0.092mmol)。MS(ESI)539.4(M+H)+。
实施例118N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(g)中用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(93.8mg，53％)。MS(ESI)574.3(M+H)+。
实施例119N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(g)中用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(149.7mg，85％)。MS(ESI)574.4(M+H)+。
实施例120N-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(g)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(153.5mg，85％)。MS(ESI)609.3(M+H)+。
实施例121N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例113(a)-113(f)的方法，但在步骤(a)中用苯胺代替4-氨基联苯，在步骤(f)中用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(40mg)。MS(ESI)539.4(M+H)+。
实施例122N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例113(a)-113(f)的方法，但在步骤(a)中用苯胺代替4-氨基联苯，在步骤(f)中用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(42mg)。MS(ESI)539.4(M+H)+。
实施例123N-[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)2-三甲基甲锡烷基苯甲醚于-78℃将2-溴代苯甲醚(1.0g，5.35mmol)在乙醚(2ml)中的溶液滴加至n-BuLi(2.6ml，2.5M于己烷中，6.42mmol)在乙醚(2.5ml)的搅拌的溶液中。于-78℃搅拌1小时后，滴加氯化三甲基锡(6.4ml，1.0M在THF中，6.42mmol)。将所述混合物再搅拌12小时同时缓慢温热至室温。然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。用乙醚(1×50ml)萃取水层并合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，己烷)纯化得到为无色油状的目标化合物(1.11g，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，1H)，7.40(t，1H)，7.05(t，1H)，6.90(d，1H)，3.36(s，3H)，0.34(s，9H).
b)2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯将实施例112(b)化合物(0.250g，1.06mmol)、实施例83(a)化合物(0.287g，1.06mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.037g，0.0318mmol)在甲苯(2ml)中的混合物搅拌回流16小时。用乙酸乙酯稀释所述混合物并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.081g，29％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，1H)，8.22(s，1H)，7.45(t，1H)，7.11(t，1H)，7.05(d，1H)，4.48(q，2H)，4.04(s，3H)，1.46(t，3H).
c)N-[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例112(f)-112(g)的方法，但在步骤(f)中用2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯代替2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)498.3(M+H)+。
上述完全公开怎样制备和应用本发明的化合物。然而，本发明不受上述特定实施方案的限制，而是包括下述权利要求书范围的所有修改。参照在此引入的所有杂志、专利和其他公开物包括了本领域的现状并在此引入作参考。
实施例124(2S，1’S)-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基-2-(2-苯基苄氧基羰基)氨基戊酰胺的制备a)(2S，1’S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺于室温下将实施例8(c)化合物(1.2g，3.5mmo1)在无水TFA(2.96g，26.0mmol)中搅拌15分钟。将所述溶液真空浓缩并重新溶于DMF(25ml)中。向搅拌的溶液中加入三乙胺(0.779g，7.7mmol)、BOC-Leu-OH(0.972g，3.9mmol)、1-羟基苯并三唑(0.095g，0.7mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.750g，3.9mmol)。于室温下搅拌16小时后，用乙酸乙酯稀释所述溶液并连续用水(2×100ml)、NaHCO3和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(1.15g，72％)。MS(ESI)456.2(M+H)+。
b)(2S，1’S)-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基-2-(2-苯基苄氧基羰基)氨基戊酰胺于0℃将2-联苯基甲醇(0.486g，2.64mmol)和二异丙基乙胺(0.375g，2.9mmol)加至碳酰氯(1.5ml，2.9mmol，1.93M于甲苯中)的搅拌的溶液中。将所述溶液于0℃搅拌30分钟。在另一个反应容器中，将溶于TFA(2.0ml)的实施例124(a)化合物(0.150g，0.330mmol)于室温下搅拌10分钟后浓缩并重新溶于DMF(3ml)中。将该溶液加至2-联苯基甲醇溶液中并接着加入二异丙基乙胺(0.213g，1.65mmol)。于室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释并连续用水和盐水洗涤该溶液。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.138g，74％)。MS(ESI)566.3(M+H)+。
实施例125(2S，1’S)-2-[(2-苄基)苄氧基羰基)]氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备根据实施例124(b)的方法，但用2-苄基苄醇代替2-联苯基甲醇制备为白色固体的目标化合物(0.123g，64％)。MS(ESI)580.0(M+H)+。
实施例126(2S，1’S)-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基-2-[(2-萘基甲氧基羰基)]氨基戊酰胺的制备根据实施例124(b)的方法，但用2-萘基甲醇代替2-联苯基甲醇制备为白色固体的目标化合物(0.1 32g，74％)。MS(ESI)540.1(M+H)+。
实施例127
(2S，1’S)-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基-2-[(3-苯氧基苄氧基羰基)]氨基戊酰胺的制备根据实施例124(b)的方法，但用3-苯氧基苄醇代替联苯基甲醇制备为白色固体的目标化合物(0.107g，56％)。MS(ESI)581.9(M+H)+。
实施例128(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’[2-(2-苄基胍基)噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺的制备a)S-甲基二硫代缩二脲氢碘酸盐向二硫代缩二脲(5.0g，37mmol)在THF(75ml)的搅拌的溶液中加入碘甲烷(13.1g，92.5mmol，5.76ml)。于室温下搅拌22小时后，用150ml甲苯稀释所述溶液并于0℃放置3小时。过滤收集结晶并用冷的2∶1甲苯/THF洗涤，然后真空干燥得到为白色固体的目标化合物(8.7g，85％)。MS(ESI)149.9(M+H)+。
b)3-苄基胍基硫脲将实施例128(b)化合物(4.35g，15.7mmol)溶于异丙醇(80ml)中并加入苄胺(1.77g，16.5mmol，1.8ml)，将所述混合物加热并回流16小时。过滤热的溶液并将滤液冷至0℃。5小时后，过滤收集固体并用冷的异丙醇洗涤2次，然后真空干燥得到为白色固体的目标化合物(2.59g，61％)。MS(ESI)209.2(M+H)+。
c)(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’[2-(2-苄基胍基)噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺根据实施例(b)的方法，但用3-苄基胍基硫脲代替硫代草酸乙酯制备为白色固体的目标化合物(102mg，79％)。MS(ESI)565.1(M+H)+。
实施例129(1S)-N-[4-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N-甲基-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例26(a)-26(d)的方法，但在步骤(c)中用甲基肼代替肼制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)624.1(M+H)+。
实施例130(1S)-N-[4-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-甲基酰肼的制备a)N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N-甲基酰肼根据实施例26(c)的方法，但用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸甲酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷，用甲基肼代替肼制备目标化合物。
b)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷将实施例26(c)化合物(0.57g，1.5mmol)溶于四氢呋喃中并用过量的1.0N氢氧化钠处理。将所述混合物搅拌4小时，用1.0N柠檬酸使反应终止。蒸发溶剂并用二氯甲烷将水层萃取3次。合并有机层并蒸发得到白色泡沫状酸(0.55g，100％)。
c)(1S)-N-[4-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-甲基酰肼根据实施例28(e)的方法，但用N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N-甲酰肼代替(1S)-1-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷，用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)624.2(M+H)+。
实施例131N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-L-丙氨酰基酰肼的制备根据实施例27(a)-27(c)的方法，但在步骤(a)中用L-丙氨酸甲酯代替L-亮氨酸甲酯制备为白色固体的目标化合物(225mg，42％)。MS(ESI)598.1(M+H)+。
实施例132N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)甘氨酰基酰肼的制备根据实施例27(a)-27(c)的方法，但在步骤(a)中用甘氨酸甲酯代替L-亮氨酸甲酯制备为白色固体的目标化合物(307mg，42％)。MS(ESI)584.1(M+H)+。
实施例133(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]-1，3，4-三唑-5-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备a)ethyl oxalamidrazonate将水合肼(1.13g，22.6mmol，1.09ml)加至硫代草酸乙酯(3.0g，22.6mmol)在乙醇(50ml)的溶液中。将所述混合物于室温下搅拌3小时，同时通入浓的氢氧化钠溶液。将所述溶液放置16小时并蒸发乙醇。将残留物在30％二氯甲烷(于石油醚中)沸腾，过滤，重结晶得到棕色固体的所需化合物(0.264g，9％)。
b)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羰基乙氧基-1，3，4-三唑-5-基)-3-甲基丁烷于-5℃在THF中搅拌N-苄氧基羰基-L-亮氨酸(0.535g，2.0mmol)溶液。加入氯代甲酸乙酯(0.23ml，2.4mmol)和三乙胺(0.25g，2.4mmol，0.34ml)。然后加入实施例10(a)化合物(0.264g，2.0mmol)并将所述混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物溶于二甲苯中，用Dean-Stark装置加热至200℃。4小时后，终止加热并将所述溶液蒸发至残留物，将其经层析(硅胶，40％乙酸乙酯于己烷中)得到为白色固体的目标化合物(0.498g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，5H)，5.71(d，1H)，5.04(s，2H)，4.99(dd，1H)，4.36(q，2H)，1.8(m，2H)，1.59(m，1H)，1.31(t，3H)，0.83(dd，6H).
c)(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-肼基羰基-1，3，4-三唑-5-基)-3-甲基丁烷根据实施例26(c)-26(d)的方法，但在步骤(c)中用(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羰基乙氧基-1，3，4-三唑-5-基)-3-甲基丁烷代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷制备目标化合物。MS(ESI)594.5(M+H)+。
实施例134(1S)-N-(N-乙酰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-乙酰基-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(95mg，67％)。MS(ESI)518.0(M+H)+。
实施例135(1S)-N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)-N’-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-苄氧基羰基-L-丙氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(129mg，82％)。MS(ESI)568.1(M+H)+。
实施例136(1S)-N-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)-N’-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-乙酰基-L-丙氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(74mg，57％)。MS(ESI)498.1(M+Na)+。
实施例137(1S)-N-(N-乙酰基)-N’-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用乙酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(87mg，78％)。MS(ESI)405.1(M+H)+。
实施例138(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(121mg，72％)。MS(ESI)611.0(M+H)+。
实施例139(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(125mg，65％)。MS(ESI)611.2(M+H)+。
实施例140(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(78mg，50％)。MS(ESI)624.3(M+H)+。
实施例141(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，在步骤(e)中用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(120mg，72％)。MS(ESI)625.3(M+H)+。
实施例142(1’S)-N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[1-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(95mg，74％)。MS(ESI)624.3(M+H)+。
实施例143(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基-N-甲氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基]羰基-N’-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，在步骤(e)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸，制备为白色固体的目标化合物(129mg，59％)。MS(ESI)683.3(M+H)+。
实施例144(1S)-N-[2-[1-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)(1S)-N-[2-[1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，在步骤(e)中用N-(4-吡啶基甲氧基羰基-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物。MS(ESI)591.4(M+H)+。
b)(1S)-N-[2-[1-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼向实施例21(a)化合物在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入三氟乙酸(3ml)。于室温下搅拌1小时后，浓缩所述溶液，将残留物再溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到为白色固体的目标化合物(259mg，68％两步)。MS(ESI)491.4(M+H)+。
实施例145(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(293mg，74％)。MS(ESI)576.4(M+H)+。
实施例146(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(120mg，87％)。MS(ESI)590.3(M+H)+。
实施例147(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例144(b)的方法，但用(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰基)酰肼代替(1S)-N-[2-[1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼制备为白色固体的目标化合物(40mg，80％)。MS(ESI)490.3(M+H)+。
实施例148(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例144(b)的方法，但用(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼代替(1S)-N-[2-[1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼制备为白色固体的目标化合物(39mg，100％)。MS(ESI)476.4(M+H)+。
实施例149(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-咪唑基乙酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例28(e)的方法，但用(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰基)酰肼代替(1S)-1-(苄氧基羰基)氨基-1-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3-甲基丁烷，用4-咪唑基乙酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(50mg，47％)。MS(ESI)584.4(M+H)+。
实施例150(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基-N-甲氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰基)酰肼的制备a)N-甲基-L-亮氨酸甲酯将N-甲基-L-亮氨酸(1.3g，8.95mmol)溶于4M HCl、1，4-二氧六环(10ml)和甲醇(10ml)中。于室温下将所述溶液搅拌过夜，然后浓缩得到为白色固体的目标化合物(100％)。MS(ESI)160.0(M+H)+。
b)N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯向碳酰氯在甲苯中(5.63ml，6.025mmol)的二氯甲烷(10ml)的冷至0℃的搅拌的溶液中滴加N-甲基-L-亮氨酸甲酯(673mg，4.63mmol)和吡啶(1.10g，0.97ml，13.89mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液。将该溶液于0℃搅拌2小时。然后加入3-吡啶基甲醇(0.56g，5.09mmol，0.49ml)溶液并将所述反应混合物于室温下搅拌5小时。浓缩所述溶液，并重新溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物在经硅胶柱层析(6％甲醇于二氯甲烷中)纯化得到为黄色油状的目标化合物(88mg，7％)。MS(ESI)295.4(M+H)+。
c)N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸根据实施例130(b)的方法，但用N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷制备为桔黄色固体的目标化合物(84mg，100％)。MS(ESI)281.3(M+H)+。
d)(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰基)酰肼根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，在步骤(e)中用N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(55mg，38％)。MS(ESI)639.4(M+H)+。
实施例151(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，在步骤(e)中用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(31mg，34％)。MS(ESI)625.4(M+H)+。
实施例152(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(e)中用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(63mg，42％)。MS(ESI)611.5(M+H)+。
实施例153(1’S)-N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-(1-苄氧基羰基)-N’-[2-[1-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-甲基酰肼的制备根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，在步骤(e)中用甲肼代替肼制备为白色固体的目标化合物(80mg，70％)。MS(ESI)660.4(M+Na)+。
实施例154(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)N-甲基-N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯将N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯(490mg，1.75mmol)溶于THF(7.0ml)中并加入甲基碘(0.435ml，6.99mmol)。在防潮的烧瓶中将所述反应混合物冷却至0℃。小心加入氢化钠分散液(236mg，2.62mmol)并将悬浮液于室温下搅拌5小时。滴加乙酸乙酯，接着滴加水。真空浓缩所述溶液，使油状残留物分配于乙醚和水之间。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用柠檬酸将合并的水层萃取物酸化至pH3。用乙酸乙酯萃取产物，用水、5％硫代硫酸钠水溶液和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶柱层析上纯化(乙酸乙酯/己烷3∶1)得到黄色油状物(235mg，46％)。MS(ESI)295.4(M+H)+。
b)N-甲基-N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸根据实施例130(b)的方法，但用N-甲基-N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯代替(1S)-1-苄氧基羰基氨基-1-(2-肼基羰基噻唑-4-基)-3-甲基丁烷制备为白色固体的目标化合物(223mg，100％)。MS(ESI)281.3(M+H)+。
c)(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，在步骤(e)中用N-甲基-N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(50mg，44％)。MS(ESI)639.5(M+H)+。
实施例155(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)L-亮氨酸叔丁酯异氰酸盐将L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐(10.185g，45.5mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，冷至0℃并加入吡啶(12.7ml，182.0mmol)，然后加入碳酰氯的苯溶液(47ml，59.1mmol)。将所述溶液于0℃搅拌2小时。将所述反应混合物用300ml冷的0.5M HCl水溶液洗涤两次。用100ml二氯甲烷萃取水层。用饱和NaCl水溶液和碎冰的混合物洗涤合并的有机层，干燥MgSO4，过滤并浓缩得到黄色液状的异氰酸盐(5.37g，55％)。
b)N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁酯将实施例155(a)化合物(3.05g，14.32mmol)和4-吡啶基甲醇(1.56g，14.32mmol)溶于甲苯(80ml)中并加热回流过夜。将所述溶液真空浓缩，将残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷3∶1)纯化得到无色油状的目标化合物(2.945g，64％)。MS(ESI)323.4(M+H)+。
c)N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁酯根据实施例154(a)的方法，但用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁酯代替N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸甲酯制备为黄色液状的目标化合物(2.038g，68％产率)。MS(ESI)337.5(M+H)+。
d)N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸根据实施例144(b)的方法，但用N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸叔丁酯代替(1S)-N-[2-[1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼制备为白色固体的目标化合物(343mg，72％产率)。MS(ESI)281.3(M+H)+。
e)(1S)-N-[2-[1-(N-苄氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酰基)酰肼根据实施例28(a)-28(e)的方法，但在步骤(a)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸，在步骤(e)中用N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(50mg，44％)。MS(ESI)639.5(M+H)+。
实施例1562，2’-[N，N’-[双-(N-乙酰基-L-亮氨酰基)]]碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用N-乙酰基-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为淡黄色固体的目标化合物(0.153g，23％)。MS(ESI)401.3(M+H)+。
实施例1572-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-甲基戊酰基)]碳酰肼的制备a)N-苄氧基羰基-L-亮氨酸甲酯向L-亮氨酸甲酯(2.0g，11.0mmol)在1，4-二氧六环(20ml)的搅拌的溶液中加入Na2CO3水溶液(12.1ml，2M于水中)，接着加入氯代甲酸苄酯(1.96g，11.5mmol)。将所述混合物于室温下搅拌4小时然后分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到无色油状的目标化合物(3.1g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.27(d，1H)，5.12(s，2H)，4.41(s，2H)，3.75(s，3H)，1.65(m，3H)，0.96(m，6H).
b)N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼向实施例157(a)化合物(3.1g，11.0mmol)在甲醇(15ml)的搅拌的溶液中加入酰肼水合物(5.9g，118mmol，5.7ml)。于室温下将所述溶液搅拌16小时然后浓缩得到为灰白色固体的目标化合物(3.1g，100％)。MS(ESI)280.2(M+H)+。
c)1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷向实施例157(b)化合物(3.0g，10.8mmol)在甲苯(50ml)的搅拌的溶液中加入碳酰氯(56ml，1.93M于甲苯中)。将所述溶液加热回流4小时，然后浓缩得到淡黄色泡沫状目标化合物(3.15g，96％)。MS(ESI)306.1(M+H)+。
d)N-(4-甲基戊酰基)酰肼向异己酸乙酯(2.0g，13.8mmol)在乙醇(25ml)的搅拌的溶液中加入肼一水合物(6.9g，138mmol，6.7ml)。于室温下搅拌48小时后，浓缩所述溶液得到为白色固体的目标化合物(1.8g，100％)。
，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s br，1H)，3.62(s br，2H)，2.13(t，2H)，1.51(m，3H)，0.85(d，6H).
e)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-甲基戊酰基)]碳酰肼将实施例157(c)化合物(0.100g，0.325mml)和实施例34(d)化合物(0.042g，0.325mmol)混合并溶于乙醇(1ml)中。将所述溶液加热回流24小时，然后浓缩得到黄色残留物，将其用冷的二氯甲烷洗涤得到为白色固体的目标化合物(0.053g，37％)。MS(ESI)436.2(M+H)+。
实施例1582，2’-[N，N’-[双-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)]]碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸，经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化制备为白色泡沫状目标化合物(0.236g，23％)。MS(MH+)613.2。
实施例1592-[N-(N-乙酰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备a)2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼向实施例157(c)化合物(3.15g，10.3mmol)在甲醇(2ml)的搅拌的溶液中加入水合肼(5.0g，100mmol，4.8ml)。于室温下搅拌24小时后，浓缩所述溶液得到淡黄色泡沫状目标化合物(3.471g，100％)。MS(ESI)338.2(M+H)+。
b)2-[N-(N-乙酰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼向实施例159(a)化合物(0.100g，0.297mmol)、N-乙酰基-L-亮氨酸(0.054g，0.312mmol)和1-羟基苯并三唑(0.008g，0.0594mmol)在DMF(2ml)中的搅拌的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.060g，0.312mmol)。于室温下搅拌16小时后，将所述溶液倾至水中并用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.052g，36％)。MS(ESI)493.1(M+H)+。
实施例1602，2’-[N，N’-[双-(N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]]]碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体状目标化合物(199mg，64％)。MS(ESI)587.1(M+H)+。
实施例1612，2’-[N，N’-[双-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]]]碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体状目标化合物(263mg，81％)。MS(ESI)587.1(M+H)+。
实施例1622-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]]碳酰肼的制备根据实施例159(a)-159(b)的方法，但在步骤(b)中用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸锂盐代替N-乙酰基-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(0.040g，15％)。MS(ESI)586.3(M+H)+。
实施例1632-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]]碳酰肼的制备根据实施例159(a)-159(b)的方法，但在步骤(b)中用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸锂盐代替N-乙酰基-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(0.045g，17％)。MS(ESI)586.3(M+H)+。
实施例164
2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]]碳酰肼的制备根据实施例159(a)-159(b)的方法，但在步骤(b)中用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸锂代替N-乙酰基-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(0.084g，32％)。MS(ESI)586.3(M+H)+。
实施例1652，2’-[N，N’-[双-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]]-2-(N-甲基)碳酰肼的制备a)N-甲基-N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼向N-苄氧基羰基-L-亮氨酸甲酯(2.2g，8.15mmol)在甲醇(4ml)的搅拌的溶液中加入甲肼(3.7g，80mmol)。于室温下搅拌16小时，浓缩所述溶液得到为黄色固体的目标化合物(2.14g，7.3mmol)。MS(ESI)294.1(M+H)+。
b)2，2’-[N，N’-[双-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]]-2-(N-甲基)碳酰肼将实施例157(c)化合物(0.250g，0.819mmol)和实施例165(a)化合物(0.240g，0.819mmol)混合，溶于乙醇中并加热回流24小时。将所述溶液浓缩并将残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.060g，12％)。MS(ESI)599.1(M+H)+。
实施例1662，2’-[N，N’-[双-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)]]]碳酰肼的制备根据实施例29的方法，但用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(157mg，48％)。MS(ESI)587.0(M+H)+。
实施例1671-(N-苄基)-2，2’-[N，N’-[双-[N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]]碳酰肼的制备
a)N-亚苄基-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼将苯甲醛(0.33ml，3.2mmol)加至实施例157(b)化合物(1g，3.5mmol)在乙醇(30ml)的溶液中。将得到的混合物加热回流4小时。真空浓缩所述混合物然后经快速层析(硅胶，10-50％EtOAc/己烷)纯化得到固体目标化合物(0.31g，23％)。MS(ESI)368.0(M+H)+。
b)N-苄基-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼向实施例167(a)化合物(0.24g，0.65mmol)在THF(5ml)的冷却的溶液中加入硼烷和四氢呋喃复合物(0.65ml，0.65mmol；1M于THF中溶液)。将得到的混合物于室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到为白色固体的目标化合物(0.25g，89％)。MS(ESI)370.0(M+H)+。
c)1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-1-(3-苄基-1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷根据实施例157(c)的方法，但用N-苄基-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼代替N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼制备为油状物的目标化合物(0.02g，83％)。MS(ESI)396.0(M+H)+。
d)1-(N-苄基)-2-[-N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)碳酰肼根据实施例159(a)的方法，但在步骤(a)中用1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-1-(3-苄基-1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷代替1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷制备为固体的目标化合物(0.013g，62％)。MS(ESI)428.0(M+H)+。
d)1-(N-苄基)-2，2’-[N，N’-[双-[N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]]碳酰肼根据实施例159(a)-159(b)的方法，但在步骤(a)中用1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-1-(3-苄基-1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷代替1-苄氧基羰基氨基-3-甲基-1-(1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基)丁烷制备为白色固体的目标化合物(13mg，86％)。MS(ESI)675.0(M+H)+。
实施例168
2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼的制备根据实施例159(a)-159(b)的方法，但在步骤(b)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-乙酰基-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(0.141g，53％)。MS(ESI)599.4(M+H)+。
实施例169N-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(e)中用1-萘基硼酸代替2-苄氧基苯基硼酸制备为白色固体的目标化合物(0.094g，58％)。MS(ESI)518.4(M+H)+。
实施例170N-[2-(2-联苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(e)中用2-联苯基硼酸代替2-苄氧基苯基硼酸制备为白色固体的目标化合物(0.100g，43％)。MS(ESI)544.3(M+H)+。
实施例171N-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例116(a)-116(b)的方法，但在步骤(b)中用N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(40mg，25％)。MS(ESI)552.5(M+H)+。
实施例172N-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例116(a)-116(b)的方法，但在步骤(b)中用N-甲基-N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(70mg，71％)。MS(ESI)553.4(M+H)+。
实施例173N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(g)中用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(1.015g，94％)。MS(ESI)539.1(M+H)+。
实施例174N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例116(a)-116(b)的方法，但在步骤(b)中用N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(740mg，85％)。MS(ESI)504.4(M+H)+。
实施例175N-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例116(a)-116(b)的方法，但在步骤(b)中用N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(610mg，69％)。MS(ESI)518.4(M+H)+。
实施例176N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备a)N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰基)酰肼根据实施例144(b)的方法，但用N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼代替(1S)-N-[2-[1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼制备为白色粉末的目标化合物(0.766g，93％)。MS(ESI)439.3(M+H)+。
b)N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-2-吡嗪基羰基)-L-亮氨酰基)酰肼根据实施例116(b)的方法，但用N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰基)酰肼代替N-[2-[N-苯基-N-(2-甲基-1-丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼，用吡嗪羧酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.146g，94％)。MS(ESI)545.4(M+H)+。
实施例177N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-异烟酰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例176(a)-176(b)的方法，但在步骤(b)中用异烟酸代替吡嗪羧酸制备为白色固体的目标化合物(0.135g，87％)。MS(ESI)544.3(M+H)+。
实施例178N-[2-(2-二苯并呋喃基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(d)中用2-溴代二苯并呋喃代替2-苄氧基溴苯制备为白色固体的目标化合物(0.079g，49％)。MS(ESI)558.3(M+H)+。
实施例179N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡嗪羰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例176(a)-176(b)的方法，但在步骤(a)中用N-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼制备为白色固体的目标化合物(36mg，27％)。MS(ESI)510.4(M+H)+。
实施例180
N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基)]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-甲基-N-吡嗪羰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例176(a)-176(b)的方法，但在步骤(a)中用N-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼制备为白色固体的目标化合物(70mg，72％)。MS(ESI)524.4(M+H)+。
实施例181N-(N-异烟酰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例176(a)-176(b)的方法，但在步骤(a)中用N-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，在步骤(b)中用异烟酸代替吡嗪羧酸制备为白色固体的目标化合物(28mg，22％)。MS(ESI)509.4(M+H)+。
实施例182N-(N-异烟酰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例176(a)-176(b)的方法，但在步骤(a)中用N-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼，在步骤(b)中用异烟酸代替吡嗪羧酸制备为白色固体的目标化合物(117mg，93％)。MS(ESI)523.4(M+H)+。
实施例183N-[N-(4-咪唑基乙酰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例176(a)-176(b)的方法，但在步骤(a)中用N-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，在步骤(b)中用4-咪唑基乙酸代替吡嗪羧酸制备为白色固体的目标化合物(60mg，53％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.23(m，8H)，6.81(s，1H)，4.72-4.66(m，1H)，3.75(d，1H)，3.55(d，2H)，1.96-1.93(m，2H)，1.76-1.54(m，3H)，0.96-0.84(m，12H).
实施例184N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-吡啶甲酰基-L-亮氨酰基)酰肼的制备根据实施例176(a)-176(b)的方法，但在步骤(a)中用N-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，在步骤(b)中用吡啶甲酸代替吡嗪羧酸制备为白色固体的目标化合物(50mg，44％)。MS(ESI)509.5(M+H)+。
实施例185N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]甲基[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰胺的制备a)2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-羧酸根据实施例105(b)的方法，但用2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯代替3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酸甲酯制备为白色固体的目标化合物(0.361g，90％)。MS(ESI)312.2(M+H)+。
b)2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基溴代甲酮根据实施例103(a)的方法，但用2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-羧酸代替N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(0.327g，73％)。MS(ESI)388.2(M+H)+。
c)2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4基叠氮基甲酮于室温下将实施例185(b)化合物(0.319g，0.822mmol)、叠氮化钠(0.064g，0.987mmol)和氟化钾(0.072g，1.23mmol)在DMF(6ml)中的溶液搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释所述溶液并连续用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.087g，30％)。MS(ESI)373.3(M+Na)+。
d)2-叠氮基-1-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基]-1-羟基乙烷于0℃，缓慢将硼氢化钠(0.031g，0.820mmol)加至实施例185(c)化合物(0.087g，0.249mmol)在THF(1ml)中的搅拌的溶液中。20分钟后，用乙酸乙酯稀释所述混合物，并用水然后用盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并浓缩得到为白色固体的目标化合物(0.084g，96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(m，1H)，7.50(m，2H)，7.38(m，4H)，7.11(m，3H)，5.31(s，2H)，5.08(t，1H)，3.69(m，2H)，3.58(s b，1H).
e)2-氨基-1-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基]-1-羟基乙烷向实施例185(d)化合物(0.084g，0.239mmol)在甲醇(2ml)中的搅拌的溶液中加入氯化亚锡二水合物(0.108g，0.478mmol)。于室温下搅拌16小时后，用乙酸乙酯稀释所述混合物并连续用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.075g，96％)。MS(ESI)327.3(M+H)+。
F)1-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基]-1-羟基-2-(4-吡啶基甲氧基羰基-L-亮氨酰基氨基)乙烷根据实施例116(b)的方法，但用2-氨基-1-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基]-1-羟基乙烷代替N-[2-[N-苯基-N-(2-甲基-1-丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼制备为白色固体的目标化合物(0.075g，57％)。MS(ESI)575.4(M+H)+。
g)N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]甲基[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰胺向实施例185(f)化合物(0.075g，0.131mmol)在二氯甲烷(1ml)中的搅拌的溶液中加入MnO2(0.300g，3.45mmol)。于室温下搅拌24小时后，过滤所述混合物并将滤液浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，甲醇/二氯甲烷)纯化得到为淡黄色固体的目标化合物(0.017g，23％)。MS(ESI)573.4(M+H)+。
实施例186N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)N-苯甲酰基-N’-甲基-N’-(2-甲基丙基)硫脲向N-甲基异丁胺(3.21g，36.8mmol，4.45ml)在40ml CHCl3中的搅拌的溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸盐(6.0g，36.8mmol，4.95ml)。搅拌45分钟后，浓缩所述溶液得到为淡黄色固体的目标化合物(9.22g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3；2∶1旋转异构体的混合物)δ7.86(d，2H)，7.60(t，1H)，7.50(t，2H)，3.90(d，2H)，3.44(s，3H)，3.41(d，2H)，3.27(s，3H)，2.35-2.32(m，1H)，2.13(m，1H)，1.06(d，6H)，0.90(d，6H).
b)N-甲基-N-(2-甲基丙基)硫脲将实施例186(a)化合物(9.22g，36.8mmol)悬浮于80ml的1∶1甲醇/水中并加入碳酸钾固体(15.27g，110mmol)。将所述混合物加热回流48小时，然后冷却，并分配于乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯(2X)萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到为淡黄色结晶固体的目标化合物(4.82g，89％)。MS(ESI)147.0(M+H)+。
c)N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例113(d)-113(f)的方法，但在步骤(d)中用N-甲基-N-(2-甲基丙基)硫脲代替N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)硫脲制备为白色固体的目标化合物(202mg，97％)。MS(ESI)477.4(M+H)+。
实施例187N-(N-甲基-N-吡啶甲酰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例176(a)-176(b)的方法，但在步骤(a)中用N-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(N-叔丁氧基羰基-L-亮氨酰基]酰肼，在步骤(b)中用吡啶甲酸代替吡嗪羧酸制备为白色固体的目标化合物(30mg，41％)。MS(ESI)523.5(M+H)+。
实施例188N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶磺酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)2-吡啶磺酰氯于0℃向2-巯基吡啶(2.235g，20mmol)在水(7.5ml)和浓盐酸HCl(26ml)的搅拌的溶液中通入Cl2。30分钟后，加入75ml冰水并用冷的乙醚(2×75ml)萃取。合并有机层，连续用冷的10％NaHCO3水溶液和冷的盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩得到澄清油状目标化合物(3.1g，87％)。
b)N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶磺酰基)-L-亮氨酰基]酰肼向实施例176(a)化合物(0.125g，0.285mmol)和实施例188(a)化合物(0.101g，0.571mmol)在二氯甲烷(2ml)的搅拌的溶液中加入N-甲基吗啉(0.057g，0.571mmol)。于室温下搅拌10分钟后，用乙酸乙酯稀释所述溶液并连续用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到为淡黄色固体的目标化合物(0.100g，61％)。MS(ESI)580.2(M+H)+。
实施例189N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶磺酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例188(b)的方法，但用N-(L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰基)酰肼制备为桔黄色固体的目标化合物(56mg，48％)。MS(ESI)545.3(M+H)+。
实施例190N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(2-吡啶磺酰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例188(b)的方法，但用N-(N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼代替N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-(L-亮氨酰基)酰肼制备为桔黄色固体的目标化合物(53mg，40％)。MS(ESI)559.3(M+H)+。
实施例191N-[2-[N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(c)中用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(138mg，66％)。MS(ESI)477.4(M+H)+。
实施例192N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例116(a)-116(b)的方法，但在步骤(b)中用N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(74mg，41％)。MS(ESI)553.4(M+H)+。
实施例193N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例116(a)-116(b)的方法，但在步骤(b)中用N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体的目标化合物(50mg，38％)。MS(ESI)553.4(M+H)+。
实施例194N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(g)中用N-甲基N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(0.028g，15％)。MS(ESI)588.4(M+H)+。
实施例195N-[N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(1-萘基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(e)中用1-萘基硼酸代替2-苄氧基苯基硼酸，在步骤(g)中用N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(0.072g，36％)。MS(ESI)532.4(M+H)+。
实施例196N-[2-[N，N-(双)-2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用N，N-二异丁胺代替N-甲基异丁胺制备为黄色固体目标化合物(60mg，39％)。MS(ESI)519.5(M+H)+。
实施例197N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N，N-(双)-2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用N，N-二异丁胺代替N-甲基异丁胺，在最后一个步骤中用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为黄色固体目标化合物(131mg，69％)。MS(ESI)518.4(M+H)+。
实施例198N-[2-(4-吗啉代)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用吗啉代替N-甲基异丁胺制备为白色固体目标化合物(45mg，31％)。MS(ESI)477.3(M+H)+。
实施例199N-[2-[2-(4-吡啶基甲氧基)苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备a)2-甲氧基甲氧基溴代苯于0℃将2-溴代苯酚(6.0g，34.7mmol)滴加至氢化钠(1.2g，52.1mmol，60％在矿物油中的分散液)在DMF(75ml)中的搅拌的悬浮液中。搅拌20分钟后，加入溴代甲醚(4.3g，34.7mmol)。于室温下搅拌16小时后，将所述混合物倾至水(250ml)中并用己烷萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经柱层析(硅胶，己烷)纯化得到为无色油状的目标化合物(4.0g，53％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.28(t，1H)，7.16(d，1H)，6.91(t，1H)，5.25(s，2H)，3.54(s，3H).
b)2-(2-甲氧基甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯根据实施例112(a)-112(b)和112(d)-112(e)的方法，但在步骤(d)中用2-甲氧基甲氧基溴代苯代替2-苄氧基溴苯制备目标化合物。MS(ESI)294.3(M+H)+。
c)2-(2-羟基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯向实施例199(b)化合物(0.839g，2.86mmol)在乙醇(25ml)的搅拌的溶液中加入10滴浓盐酸。搅拌并回流2小时后，将所述溶液浓缩然后再溶于乙酸乙酯中。连续用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到为淡黄色固体的目标化合物(0.674g，95％)。MS(ESI)250.2(M+H)+。
d)2-[2-(4-吡啶基甲氧基)苯基]噻唑-4-羧酸乙酯于0℃将偶氮二羧酸二异丙酯滴加至实施例199(c)化合物(0.125g，0.502mmol)、4-吡啶基甲醇(0.071g，0.653mmol)和三苯基膦(0.171g，0.653mmol)在THF(5ml)的搅拌的溶液中。于室温下搅拌16小时后，浓缩所述溶液并经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的目标化合物(0.100g，59％)。MS(ESI)341.3(M+H)+。
e)N-[2-[2-(4-吡啶基甲氧基)苯基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼根据实施例112(f)-112(g)的方法，但在步骤(f)中用2-[2-(4-吡啶基甲氧基)苯基]噻唑-4-羧酸乙酯代替2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯制备为白色固体的目标化合物(146mg，83％)。MS(ESI)575.4(M+H)+。
实施例200N-[2-(2-萘基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(e)中用2-萘基硼酸代替2-苄氧基苯基硼酸制备为白色固体的目标化合物(226mg，75％)。MS(ESI)518.4(M+H)+。
实施例201N-[2-[N，N-(双)-2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用N，N-二异丁胺代替N-甲基异丁胺，在最后一个步骤用N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为黄色固体目标化合物(30mg，25％)。MS(ESI)533.3(M+H)+。
实施例202N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(4-吗啉代)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用吗啉代替N-甲基异丁胺，在最后一个步骤用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(115mg，67％)。MS(ESI)576.4(M+H)+。
实施例203N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(4-硫代吗啉代)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用硫代吗啉代替N-甲基异丁胺制备为白色固体目标化合物(35mg，20％)。MS(ESI)493.4(M+H)+。
实施例204N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(4-硫代吗啉代)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用硫代吗啉代替N-甲基异丁胺，在最后一个步骤用N-苄氧基羰基-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(20mg，20％)。MS(ESI)492.3(M+H)+。
实施例205N-[2-(2，3-亚乙基二氧基-4-甲氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(d)中用2，3-亚乙基二氧基-4-甲氧基溴代苯代替2-苄氧基溴苯制备为白色固体目标化合物(31mg，26％)。MS(ESI)556.4(M+H)+。
实施例206N-[2-[N，N-(双)-2-甲基丙基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用N，N-二异丁胺代替N-甲基异丁胺，在最后一个步骤用N-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为黄色固体目标化合物(30mg，30％)。MS(ESI)533.5(M+H)+。
实施例207N-[2-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼的制备根据实施例186(a)-186(c)的方法，但在步骤(a)中用N环丙基甲基丙胺代替N-甲基异丁胺，制备为黄色固体目标化合物(60mg，23％)。MS(ESI)503.3(M+H)+。
实施例208N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(8-喹啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(d)中用8-溴代喹啉代替2-苄氧基溴苯制备为白色固体目标化合物(134mg，56％)。MS(ESI)519.3(M+H)+。
实施例209N-[N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-(8-喹啉基)噻唑-4-基羰基]酰肼的制备根据实施例112(a)-112(g)的方法，但在步骤(d)中用8-溴代喹啉代替2-苄氧基溴苯，在步骤(g)中用N-甲基-N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸制备为白色固体目标化合物(53mg，22％)。MS(ESI)533.3(M+H)+。
实施例2101-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-联苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备a)4-联苯基磺酰氯将4-联苯基磺酸(2.4g，10mmol)和五氯化磷(2.1g，10mmol)一起加热至100℃过夜。将所述反应物冷至室温，用水稀释，过滤并用水洗涤。然后将所述固体与EtOAc-乙醚研磨，将浅褐色的固体不经纯化用于下一步骤。
b)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-联苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮根据实施例51(a)的方法，但用“4-联苯基磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M-H+＝550。
实施例2111-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-联苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备a)3-联苯基-磺酰氯将3-联苯基溴(9.3g，40mmol)溶于THF(40ml)中并按照标准方式用镁粉(1.2g，50mmol)制备Grignard试剂。并通过套管将上述反应物通入磺酰氯(10.5g，6.4ml，80mmol)在己烷(25ml)的溶液中，于RT搅拌2小时。用冰水使反应终止，用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，将其不经纯化用于下一步骤。
b)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-联苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮根据实施例51(a)的方法，但用“3-联苯基磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M-H+＝550。
实施例2121-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)2-苄氧基-苯基-磺酰氯根据实施例211(a)的方法，但用“2-苄氧基-苯基溴”代替“3-联苯基溴”制备目标化合物，将其不经纯化用于下一步骤。
b)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮根据实施例51(a)的方法，但用“2-苄氧基苯磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝581，M+Na+＝604，2M+Na+＝1185。
实施例2131-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备a)4-苄氧基-苯基-磺酰氯根据实施例211(a)的方法，但用“4-苯氧基-苯基溴”代替“3-联苯基溴”制备目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
b)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮根据实施例51(a)的方法，但用“4-苯氧基苯磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝568，M+Na+＝590。
实施例2141-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备a)4-苯氧基-苯基-磺酰氯根据实施例210(a)的方法，但用“2-二苯并呋喃磺酸”代替“4-联苯基磺酸”制备目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
b)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮根据实施例51(a)的方法，但用“4-苯氧基苯磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝566，M+Na+＝588。
实施例2151-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，但用“3，4-二甲氧基-苯磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝536，M+NH4＝553。
实施例2161-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2，5-二氯代二氯硫化碳-3-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，但用“2，5-二氯代二氯硫化碳-3-磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+NH4+＝567，2M+H+＝1101。
实施例2171-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(苯基-砜-5-二氯硫化碳-2-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，但用“苯基-砜-5-二氯硫化碳-2-磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝622。
实施例2181-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，但用“8-喹啉-磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝527。
实施例2191-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，但用“2-吡啶基磺酰氯”(如J.Org.Chem.1989，54，392所述)代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝477，M+Na+＝499。
实施例2201-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-吡啶基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备a)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇将1，3-二氨基丙-2-醇(6.75g，75mmol)溶于DMF(100ml)中并加入Cbz-亮氨酸(20g，75.5mmol)、HOBT-水合物(11g，81.5mmol)和EDCI(15.5g，81.2mmol)。将所述反应物于RT搅拌过夜。将部分所述反应混合物(30ml)真空浓缩，然后加入乙醚(50ml)和MeOH(30ml)。加入1N的盐酸(于乙醚中，1M，30ml)，形成白色胶状物，将其用乙醚洗涤几次。加入MeOH-丙酮并加热至胶状物变为白色固体。将所述白色固体溶于DMF(25ml)和DIEA(5ml)中，然后加入4-苯氧基苯磺酰氯。将所述反应物搅拌2小时，真空浓缩，然后经层析纯化(硅胶，1∶1EtOAc∶己烷)得到为白色固体的所需产物。
b)亮氨酰基-氨基-3-N-(4-苯氧基苯磺酰基)-氨基-丙-2-醇将1-N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇(1.0g，1.8mmol)溶于EtOH(30ml)中，然后加入10％Pd/C(0.22g)，随后加入6N盐酸(2.5mml)，然后于RT通入氢气并将所述反应物搅拌4小时。过滤所述反应混合物，浓缩，与甲苯共沸蒸馏，得到白色玻璃体，将其不经纯化用于下一步骤。
c)1-N-(N-4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇将亮氨酰基-氨基-3-N-(4-苯氧基苯磺酰基)-氨基-丙-2-醇(0.36g，0.76mmol)溶于DMF(5ml)中，然后加入NMM(0.45ml，4mmol)，接着加入4-吡啶基乙酸(0.13g，0.75mmol)和HBTU(0.29g，0.76mmol)，并将所述反应物于RT搅拌过夜。将所述反应混合物真空浓缩，然后经层析(硅胶，15％MeOH∶二氯甲烷)得到白色固体的所需产物(90mg，MS(ES)M+H+＝555。
d)1-N-(N-4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮将1-N-(N-4-吡啶基-乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇(45mg，0.08mmol)溶于丙酮(5ml)中，然后加入1N盐酸(2ml)。真空浓缩所述反应物，然后重新溶于丙酮中。加入Jones试剂(1.5M，几滴)然后将所述反应物于RT搅拌6小时。加入异丙醇(0.5ml)，真空浓缩所述反应混合物。用pH7的缓冲溶液稀释所述反应物，然后用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，然后经层析(硅胶，5％MeOH-二氯甲烷)纯化得到为白色固体的所需产物(27mg，50％)。MS(ES)M+H+＝553。
实施例2211-N-(N-2-吡啶基-磺酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例220(a)-(d)的方法，但用“2-吡啶基-磺酰氯”(如J.Org.Chem.1989，54，392中所述)代替“4-吡啶基乙酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝475，M+Na+＝497，2M+Na+＝1171。
实施例2221-N-(N-吗啉代-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例220(a)-(d)的方法，但用“N-吗啉代-碳酰氯”代替“4-吡啶基乙酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝547，M+Na+＝569，2M+Na+＝1115。
实施例2231-N-(N-4-吡啶基-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例220(a)-(d)的方法，但用“4-吡啶基-羧酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝539。
实施例2241-N-(N-乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例220(a)-(d)的方法，但用“乙酰氯”代替“4-吡啶基乙酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝476，M+Na+＝498，2M+Na+＝973。
实施例2251-N-(N-咪唑乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例220(a)-(d)的方法，但用“咪唑乙酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝542。
实施例2261-N-(N-4-羧基甲基苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例220(a)-(d)的方法，但用“4-羧基甲基苯甲酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝596，M+Na+＝618，2M+Na+＝1213。
实施例2271-N-(N-(N，N-二甲基甘氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例220(a)-(d)的方法，但用“N，N-二甲基甘氨酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝519。
实施例2281-N-(N-8-喹啉-磺酰胺-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例220(a)-(d)的方法，但用“8-喹啉磺酰氯”代替“4-吡啶基乙酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝625。
实施例2291-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-羰基)-氨基-丙-2-酮的制备将1，3-二氨基丙-2-醇(6.75g，75mmol)溶于DMF(100ml)中并加入Cbz-亮氨酸(20g，75.5mmol)、HOBT-水合物(11g，81.5mmol)和EDCI(15.5g，81.2mmol)。将所述反应物于RT搅拌过夜，将部分所述反应混合物(30ml)真空浓缩，然后加入乙醚(50ml)和MeOH(30ml)。加入1N的盐酸(于乙醚中)(1M，30ml)，形成白色胶状物，将其用乙醚洗涤几次。加入MeOH-丙酮并加热至胶状物变为白色固体。将所述白色固体(0.44g，1.1mmol)溶于DMF(3ml)和NMM(0.33ml，0.3mmol)中，接着加入8-喹啉羧酸(0.17g，1.0mmol)和HBTU(0.38g，1.0mmol)，并将所述反应物于RT搅拌过夜。将所述反应物真空浓缩，然后经层析(硅胶，7∶2 EtOAc∶己烷)纯化。然后将所述固体溶于丙酮(5ml)中，然后加入1N盐酸(2ml)。真空浓缩所述反应物，然后将其重新溶于丙酮中。加入Jones试剂(1.5M，几滴)，然后将所述反应物于RT搅拌6小时。加入异丙醇(0.5ml)，真空浓缩所述反应混合物。用pH7的缓冲溶液稀释所述反应物，然后用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，经层析(硅胶，5％MeOH-二氯甲烷)纯化得到为白色固体的所需产物(23mg，41％)。MS(ES)M+H+＝491。
实施例2301-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(6-喹啉-羰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例229的方法，但用“6-喹啉-羧酸”代替“8-喹啉-羧酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝491。
实施例2311-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-(4-联苯基)-4-甲基-丙酰胺)-丙-2-酮的制备根据实施例229的方法，但用“2-异丁基-4-联苯基乙酸”代替“8-喹啉-羧酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝586，M+Na+＝608，2M+Na+＝1193。
实施例2321-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(N-4-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例229的方法，但用“4-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酸”代替“8-喹啉-羧酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝584。
实施例2331-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(苯甲酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例229的方法，但用“苯甲酰氯”代替“8-喹啉羧酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝440，M+Na+＝462，2M+Na+＝901。
实施例2341-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2，4-二甲基-3-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，但用“2，4-二甲基-3-磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝494。
实施例2351-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，但用“1，3-二甲基-5-氯代-吡唑-4-磺酰氯”代替“4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝494。
实施例2361-N-(N-4-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“4-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝569。
实施例2371-N-(N-3-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“3-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝569。
实施例2381-N-(N-2-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“2-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝569。
实施例2391-N-(N-4-羧基-苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备将1-N-(4-羧基甲基-苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮(0.105g，0.176mmol)溶于MeOH(5ml)和水(1ml)中，然后加入LiOH-水合物(15mg，0.35mmol)并将所述反应物于RT搅拌1小时。用水稀释所述反应物，用6N盐酸(1ml)酸化，然后用EtOAc(2×10ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩，经层析纯化(硅胶，50∶50∶1 EtOAc∶己烷∶AcOH)得到为白色固体的所需产物(35.6mg，35％)。MS(ES)M+H+＝582，M+Na+＝604。
实施例2401-N-(N-Me-N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“N-Me-N-Cbz-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝582，M+Na+＝604，2M+Na+＝1185。
实施例2411-N-(4-苯氧基苯甲酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“4-苯氧基苯甲酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝517，M+Na+＝539，2M+Na+＝1055。
实施例2421-N-(3-苯氧基苯甲酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“3-苯氧基苯甲酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝517，M+Na+＝539，2M+Na+＝1055。
实施例2431-N-(4-苯氧基苯甲酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“4-苯氧基苯甲酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝517，M+Na+＝539，2M+Na+＝1055，M-H+＝515。
实施例2441-N-(4-联苯基乙酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“4-联苯基乙酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝515，M+Na+＝537，2M+Na+＝1051。
实施例2451-N-(2-苄氧基苯甲酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“2-苄氧基苯甲酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝531，M+Na+＝553，2M+Na+＝1083。
实施例2461-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯甲酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例229的方法，但用“4-苄氧基苯甲酸”代替“8-喹啉羧酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝546，M+Na+＝568，2M+Na+＝1113。
实施例2471-N-(2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酰氨基)-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“2-(4-联苯基)-4-甲基-戊酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝571，M+Na+＝593。
实施例2481-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰氨基)-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备a)3-溴代-苯乙酸甲酯将3-溴代苯乙酸(2.15g，10mmol)溶于乙醚中，然后用重氮甲烷溶液处理至黄色。然后用AcOH使反应中止，真空浓缩并将其不经纯化用于下一步骤。
b)3-联苯乙酸甲酯将3-溴代-苯乙酸甲酯(2.29g，10mmol)溶于甲苯(30ml)中。然后加入苯基硼酸(1.46g，12mmol)，随后加入碳酸钠水溶液(2M，4.24ml，40mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0.35g，0.3mmol)并回流过夜。将所述反应物冷至室温，用饱和氯化铵稀释，然后用EtOAc(2×10ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩，经层析(硅胶，5％EtOAc己烷)纯化得到为白色固体的所需产物(1.93g，84％)。MS(ES)M+H+＝263。
c)3-联苯基乙酸将3-联苯基乙酰基甲酯溶于MeOH(40ml)和水(6ml)中，然后加入LiOH-水合物(0.7g，16.8mmol)，将所述反应物于RT搅拌2小时。用水稀释所述反应物，用6N盐酸(1ml)酸化，然后用EtOAc(2×10ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到为白色固体的所需产物(1.66g，93％)。1H NMRd7.6-7.25(m，9H)，3.7(s，2H)。
d)3-(4-联苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸于0℃将nBuLi(3.26ml，1.6M于己烷中)溶液滴加至二异丙胺(0.74ml，5.3mmol)在THF(6ml)中的溶液中。将所述反应物搅拌15分钟，然后冷至-78℃。将3-联苯基乙酸(0.5g，2.35mmol)溶于THF(2m1)中，然后滴加至LDA溶液中。将反应物温热至0℃，搅拌40分钟，然后冷却至-78℃。将异丁烯基溴(0.475g，3.52mmol)加入其中，并将所述反应物搅拌1小时。加入水(2ml)并真空去除THF。用水稀释所述反应物，用6N盐酸(1ml)酸化，然后用EtOAc(2×10ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，浓缩，经层析(硅胶，5％MeOH二氯甲烷)纯化得到为白色固体的所需产物(1.66g，93％)。
1H NMRd7.6-7.3(m，9H)，4.75(d，2H)，3.87(t，1H)，2.87(dd，1H)，2.50(dd，1H)，1.70(s，3H).
e)3-(4-联苯基)-4-甲基-戊酸将3-(4-联苯基)-4-甲基-戊-4-烯酸(0.5g，1.87mmol)溶于EtOAc(25ml)中。然后加入10％Pd/C(60mg)并将所述反应物于氢气环境中搅拌2.5h。过滤所述反应物，真空浓缩，然后再溶于1∶5的EtOAc∶EtOH(15ml)中。然后加入10％Pd/C(80mg)，将所述反应物于氢气环境中搅拌过夜。过滤所述反应物，真空浓缩，经层析(硅胶5％MeOH∶二氯甲烷)纯化得到为白色固体的所需产物(1.66g，93％)。
1H NMRd7.6-7.3(m，9H)，3.7(t，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.8-1.7(m，1H)，1.6-1.45(m，1H).
f)1-N-(2-(3-联苯基)-4-甲基-戊酰氨基)-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮根据实施例213(a)的方法，但用“3-(4-联苯基)-4-甲基-戊酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝571，M+Na+＝593。
实施例2491-N-(3-联苯基乙酰基)-氨基)-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例213(a)的方法，但用“3-联苯基乙酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝515，M+Na+＝537，2M+Na+＝1051。
实施例2501-N-(N-4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备a)1-N-(N-Boc-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇将1，3-二氨基-丙-2-醇(3.375g，37.5mmol)溶于DMF(60ml)中。然后加入HOBT-水合物(5.5g，40.7mmol)，接着加入Boc-L-亮氨酸(9.34g，37.5mmol)和EDCI(7.77g，40.7mmol)。将所述反应物搅拌4小时，然后用DMF稀释使其成为总体积为100ml的储备液(0.375mmol/ml)。将该储备液(18ml，6.75mmol)用NMM(0.89ml，7.28mmol)处理，然后用2-苄氧基苯磺酰氯(1.9g，6.72mmol)处理。将所述反应物再搅拌2h，然后用水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经层析(硅胶，20％EtOAc∶己烷)纯化MS(ES)M+H+＝550。
b)1-N-(亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-醇将1-N-(Boc-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯磺酰基)-氨基-丙-2-醇(0.7g，1.3mmol)溶于1∶1 TFA∶DCM(50ml)中并于RT搅拌2h，真空浓缩，将其不经纯化用于下一步骤MS(ES)M+H+＝450。
c)1-N-(N-4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮根据实施例220(b)-(c)的方法，但用“1-N-亮氨酰基-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇”代替“N-亮氨酰基-氨基-3-N-(4-苯氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-醇”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝567。
实施例2511-N-(N-4-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“4-吡啶基羧酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝553。
实施例2521-N-(N-4-咪唑基乙酰-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“4-咪唑酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝556。
实施例2531-N-(N-(N，N-二甲基甘氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“N，N-二甲基甘氨酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝533。
实施例2541-N-(N-(N-甲基脯氨酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“N-甲基脯氨酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝559。
实施例2551-N-(N-(N-甲基哌啶-4-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯基-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“N-甲基哌啶-4-羧酸”代替“4-吡啶基乙酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝573。
实施例2561-N-(N-(N-甲基哌啶-4-羰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“N-甲基哌啶-4-羧酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝557。
实施例2571-N-(N-(N-甲基脯氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“N-甲基脯氨酸”代替“ 4-吡啶基乙酸”，用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝543。
实施例2581-N-(N-(N，N-二甲基甘氨酰基)-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“N，N-二甲基甘氨酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝517。
实施例2591-N-(N-4-咪唑基乙酰-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“4-咪唑乙酸”代替“ 4-吡啶基乙酸”，用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝526。
实施例2601-N-(N-4-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“4-吡啶基羧酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝537。
实施例2611-N-(N-4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝551。
实施例2621-N-(N-4-咪唑-丙烯酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“4-咪唑-丙烯酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝552。
实施例2631-N-(N-吡唑-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“吡唑羧酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝538。
实施例2641-N-(N-苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“苯甲酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“8-喹啉磺酸”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝497。
实施例2651-N-(N-2，5-二氟-苯甲酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“2，5-二氟-苯甲酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“8-喹啉磺酸”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝535。
实施例2661-N-(N-2，5-二氟-苯基乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“2，5-二氟-苯基乙酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“8-喹啉磺酸”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝547。
实施例2671-N-(N-苯基乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“苯基乙酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“8-喹啉磺酸”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝511。
实施例2681-N-(N-4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“4-吡啶乙酸”代替“4-吡啶乙酸”，用“8-喹啉磺酸”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝512。
实施例269
1-N-(N-4-吡啶基羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“4-吡啶基羧酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“8-喹啉磺酸”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝498。
实施例2701-N-(N-4-咪唑乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“4-咪唑乙酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“8-喹啉磺酸”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝501。
实施例2711-N-(N-3-苯基丙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-(8-喹啉-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例250(a)-(c)的方法，但用“苯基丙酸”代替“4-吡啶基乙酸”，用“8-喹啉磺酸”代替“2-苄氧基苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝525。
实施例272双-N，N’-(N-4-吡啶基亚甲氧基羰基-亮氨酰基)-1，3-二氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，但用“4-吡啶基-亚甲氧基-羰基-亮氨酰基”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝585。
实施例273双-N，N’-(N-3-吡啶基亚甲氧基羰基-亮氨酰基)-1，3-二氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，但用“3-吡啶基-亚甲氧基-羰基-亮氨酰基”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝585。
实施例274
双-N，N’-(N-2-吡啶基亚甲氧基羰基-亮氨酰基)-1，3-二氨基-丙-2-酮的制备根据实施例37的方法，但用“2-吡啶基-亚甲氧基-羰基-亮氨酰基”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝585。
实施例2751-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-苄氧基-苯甲酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例229的方法，但用“2-苄氧基-苯甲酸”代替“8-喹啉-羧酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝546。
实施例2761-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(3-苄氧基-苯甲酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例229的方法，但用“3-苄氧基-苯甲酸”代替“8-喹啉-羧酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝546。
实施例2771-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-联苯基-乙酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例229的方法，但用“4-联苯基乙酸”代替“8-喹啉-羧酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝530。
实施例2781-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-羧基甲基-二氯硫化碳-3-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例51的方法，但用“2-羧基甲基二氯硫化碳-3-磺酰氯”代替”4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯磺酰氯”制备目标化合物MS(ES)M-H+＝540。
实施例2791-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-甲基-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备
a)N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙烯将N-Cbz-亮氨酸(3.0g，11.3mmol)溶于DMF(50ml)中，然后加入NMM(1.3g，12.4mmol)，接着加入烯丙基胺(0.65g，0.85mmol)和HBTU(4.3g，11.3mmol)，并将所述反应物于RT搅拌过夜。用水稀释所述反应物，用EtOAc萃取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经层析(硅胶，40％EtOAc∶己烷)纯化MS(ES)M+H+＝305。
b)N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-氧化丙烯将N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙烯(2.95g，9.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，然后加入mCPBA(5.0g，29.1mmol)并将所述反应物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释所述反应物，用EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经层析(硅胶，50％EtOAc/己烷)纯化。
c)1-N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-甲基-氨基-丙-2-醇将N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-氧化丙烯(400mg，1.25mmol)溶于异丙醇(5ml)中，然后加入甲胺水溶液(2ml)，在密封的高压气体储罐中将所述反应物加热至70℃2小时。真空浓缩所述反应混合物，将其不经纯化用于下一步骤。
d)1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-甲基-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮根据实施例229(a)的方法，但用“1-N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-甲基氨基丙-2-醇”代替“8-喹啉-羧酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝597。
实施例2801-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-甲基-N-(N-4-吡啶基-甲氧基-羰基-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(d)中用“4-吡啶基-亚甲氧基-羰基亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝598。
实施例281
1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-甲基-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(d)中用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“Cbz-亮氨酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝580，M+Na+＝602。
实施例2821-N-甲基-1-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(a)中用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“Cbz-亮氨酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝580。
实施例2831-N-甲基-1N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(a)中用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“N-Cbz-亮氨酸”，在步骤(d)中用“4-吡啶基亚甲氧基羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝580。
实施例2841-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-N-甲基)-氨基-3N-(N-4-吡啶基-亚甲氧基羰基-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(a)中用“4-吡啶基甲胺”代替“烯丙基胺”和用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“N-Cbz-亮氨酸”及在步骤(d)中用“N-4-吡啶基亚甲氧基羰基-亮氨酰基”代替“N-Cbz-亮氨酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝581。
实施例2851-N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-吡啶基亚甲基)-3N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但用“4-吡啶基甲胺”代替“甲胺”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝674。
实施例2861-N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-吡啶基-亚甲基)-3N-(2-二苯并呋喃磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例284(a)-(d)的方法，但在步骤(d)中用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“Cbz-亮氨酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝657。
实施例2871-N-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-N-(4-吡啶基-亚甲基)-3N-(2-二苯并呋喃磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例284(a)-(d)的方法，但在步骤(d)中用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“Cbz-亮氨酸和HBTU”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝657。
实施例2881-N-(4-联苯基乙酰基)-氨基-3-N-(4-吡啶基-亚甲基)-3N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(a)中用“4-联苯基乙酸”代替“Cbz-亮氨酸”，用“4-吡啶基甲胺”代替“甲胺”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝621。
实施例2891-N-(4-苯氧基-苯甲酰基)-氨基-3-N-(4-吡啶基亚甲基)-3N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(a)中用“4-苯氧基苯甲酸”代替“Cbz-亮氨酸”，用“4-吡啶基甲胺”代替“甲胺”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝623。
实施例2901-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-3-N-(4-吡啶基亚甲基)-3N-(N-Cbz-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(a)中用“2-二苯并呋喃磺酰氯”代替“Cbz-亮氨酸和HBTU”，用“4-吡啶基甲胺”代替“甲胺”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝657。
实施例2911-N-(N-3-吡啶基-亚甲氧基-羰基-亮氨酰基)-氨基-3-N-甲基-N-(2-二苯并呋喃-磺酰基)-氨基-丙-2-酮的制备根据实施例279(a)-(d)的方法，但在步骤(a)中用“N-甲基-N-烯丙基胺”代替“烯丙基胺”，在步骤(d)中用“3-吡啶基-亚甲氧基-羰基-亮氨酸”代替“Cbz-亮氨酸”制备目标化合物MS(ES)M+H+＝581。
上述说明书和实施例完全公开怎样制备和使用本发明的化合物。然而，本发明不受在此所述特定的实施方案的限制，而是包括下述权利要求书范围的所有的改进。在此引用的各种杂志、专利和其他出版物包括了本领域的现状并在此引入作参考。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐
其中D＝
Q＝
其中A＝无，
B＝
L＝C2-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、CH(R66)NR60R68、CH(R66)Ar、CH(R66)OAr’、NR66R67；M＝C(O)、SO2；G＝
J＝C(O)，SO2；T＝Ar.Het；V＝C3-7环烷基；W＝H、-CN、-CF3、-NO2、-COR7、-CO2R6、-CONHR6、-SO2NHR6、-NHSO2R6、-NHCOR7、-O-COR6、-SR6、NR’R6、NR’(C＝NH)NHR5、Cl、Br、I、F；X＝Y＝Z＝N、O、S或CR4，前提为X、Y和Z之中至少有两个为杂原子且X、Y和Z之中至少一个为N，或者X、Y和Z之一为C＝N、C＝C或N＝N且其余两个为CR4或N，前提为X、Y和Z一起包括至少两个N；
在五元杂环中表示一个单键或双键；m＝0、1、2；n＝1至6；φ＝0、1、2；Ar＝苯基、萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59取代；Ar’＝苯基或萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59或卤素取代；R’＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R1＝H、C1-6烷基；R2＝C4-6烷基、C4-6链烯基、苄基；R3＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、R5CO-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5NHCO-；R4＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R5＝Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R6＝H、C1-6烷基、CH2CF3、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R7＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R8＝H；C2-6链烯基；C2-6炔基；Het；Ar；C1-6烷基；可任选被OR’、SR’、NR’2、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar取代；R9＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R10＝C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R11＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或
R12＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R13＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R14＝
R15＝H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、NR92、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C1-6烷基；R16＝C2-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、SR9、NR92、CO2R9、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C2-6烷基；R19＝H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、Ar、Het或可任选被OR9、SR9、NR92、CO2R9、CONR92、N(C＝NH)NH-、Het或Ar取代的C1-6烷基；R17＝R72＝H、C1-6烷基、R10、R10C(O)-、R10C(S)-、R10OC(O)-；R21＝R26＝C5-6烷基；C2-6链烯基；C3-11环烷基；T-C3-6烷基；V-C1-6烷基；T-C2-6链烯基；T-(CH2)nCH(T)(CH2)n；可任选被一个或两个卤素、SR20、OR20、NR20R27或C1-4烷基取代；R27＝R28CO、R28OCO；R28＝C1-6烷基；C3-11环烷基；Ar；Het、T-C1-6烷基；T-(CH2)nCH(T)(CH2)n；可任选被一个或两个卤素、SR20、OR20、NR20R73、C1-6烷基取代；R20＝R22＝R23＝R24＝R25＝R73＝H、C1-4烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R29＝
Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基-，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-C6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R30＝-H，C1-6烷基；R31＝
Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-C6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，取代杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R32＝OCH2Ar，OCH2C1-6烷基，芳基取代C0-C6烷基，杂芳基取代C0-C6烷基，4-咪唑基亚甲基；2-、3-或4-吡啶基亚甲氧基；4-吡啶基亚甲基，2-吡啶基磺酰基，4-吡啶基，芳基C0-C6烷氧基，杂芳基取代C0-C6烷氧基；R33＝C1-6烷基，-CH2Ph、-CH2CH2CO2R34；R34＝-H、C1-6烷基；R35＝Ar、HetAr；R36＝芳基、杂芳基、吡啶基、异喹啉基；R37＝C1-6烷基，-CH2Ph、-CH2CH2CO2R34；R38＝Cbz；C1-6烷基或芳基取代Cbz；C1-6烷基-CO；苯甲酰基；C1-6烷基或芳基取代苯甲酰基；R39＝
Cbz-亮氨酰基-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基亮氨酰基-；4-咪唑乙酰基-亮氨酰基-，苯基乙酰基-亮氨酰基-，N，N-二甲基-甘氨酰基亮氨酰基-，4-吡啶基乙酰基-亮氨酰基，2-吡啶基磺酰基-亮氨酰基，4-吡啶基羰基-亮氨酰基，乙酰基-亮氨酰基，苯甲酰基-亮氨酰基，4-苯氧基-苯甲酰基-，2-或3-苄氧基苯甲酰基-，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，Cbz-苯丙氨酰基，Cbz-正亮氨酰基-，Cbz-正缬氨酰基-，Cbz-谷氨酰基，Cbz-∈-(t-丁酯)-谷氨酰基-；乙酰基-亮氨酰基，6-或8-喹啉羰基，联苯基乙酰基，α-异丁基-联苯基乙酰基，乙酰基，苯甲酰基，2-或3-苄氧基苯甲酰基，4-苯氧基苯甲酰基-，Cbz-氨基酸-；2-、3-或4-吡啶基甲氧基羰基-氨基酸-；芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，杂芳基C0-C6烷氧基羰基-氨基酸-，C1-C6烷氧基羰基-氨基酸-；C1-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，芳基C0-C6烷基羰基，杂芳基C0-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基，芳基C0-C6烷基磺酰基，杂芳基C0-C6烷基磺酰基；R40＝H和C1-6烷基；R41＝H和C1-6烷基；R42＝C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基和杂芳基取代C1-C6烷基；H当R43为C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基；和杂芳基取代C1-C6烷基时；R43＝C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基和杂芳基取代C1-C6烷基；H当R42为C1-6烷基，芳基取代C1-C6烷基；和杂芳基取代C1-C6烷基时；R44＝CH(R53)NR45R54，CH(R55)Ar，C5-C6烷基；R45＝R46＝R47＝R48＝R49＝R50＝R51＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R52＝Ar、Het、CH(R56)Ar、CH(R56)OAr、N(R56)Ar、C1-6烷基，CH(R56)NR46R57；R53＝C2-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基，R53和R45可以相连形成吡咯烷或哌啶环；R54＝R57＝R47，R47C(O)、R47C(S)、R47OC(O)；R55＝R56＝R58＝R59＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R60＝R61＝R62＝R63＝R64＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R65＝C1-6烷基、Ar、Het、CH(R69)Ar、CH(R69)OAr、N(R69)Ar、CH(R69)NR61R70；R66＝R69＝R71＝H、C1-6烷基、(CH2)0-6-C3-6环烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R67＝C1-6烷基、(CH2)0-6-C3-6环烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R66和R67可以结合形成3-4元单环或者7-10元双环碳环或杂环，可任选被1-4个C1-6烷基、Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)16NR58R59；R68＝R70＝R62，R62C(O)、R62C(S)、R62OC(O)、R62OC(O)NR59CH(R71)(CO)取代。
2.权利要求1的化合物，其中D＝
和Q＝
3.权利要求2的化合物，其中A为亮氨酸。
4.权利要求2的化合物，其中W为CN、NHR6、SR6、CONHR6或CO2R6。
5.权利要求2的化合物，其中R1为H、甲基或异丁基。
6.权利要求2的化合物，其中R3为R5OC(O)-。
7.权利要求2的化合物选自(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-甲酰胺基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-氰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-(N’-苄基甲酰胺基)噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-[N’-(3-甲基丙基)甲酰胺基]噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-[2-[N’-(2-苯基乙基)甲酰胺基]噻唑-4-基]-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羧基噻唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基-2，2，2-三氟代乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噁二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基-L-亮氨酰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)-3’甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-甲酰胺基噁二唑-2-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-3-苯基丙酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基-L-亮氨酰基)氨基-N-[1’-(2-羰基乙氧基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(5-巯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-巯基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)甲基-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(2-苄氧基羰基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-4-甲基戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基-N-[3’-甲基-1’-(2-苯氧基羰基噻唑-4-基)丁基]戊酰胺；(2S，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基-N-[3’-甲基-1’-[2-(2-甲基丙氧基羰基)噻唑-4-基]丁基]戊酰胺；(2R，1’S)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)乙基]-4-甲基戊酰胺；(2R，1’R)-2-(苄氧基羰基)氨基-N-[1’-(4-羰基乙氧基噻唑-2-基)乙基]-4-甲基戊酰胺；和(2S，1’S)-N-[1’-(2-氨基噻唑-4-基)-3’-甲基丁基]-2-(苄氧基羰基)氨基-4-甲基戊酰胺。
8.权利要求1的化合物，其中D＝
和Q＝
9.权利要求8的化合物，其中B为
或
10.权利要求9的化合物，其中R11为
R12和R13为H。
11.权利要求8的化合物，其中E不存在。
12.权利要求8的化合物，其中R14为
13.权利要求8的化合物，其中R16或R19为i-Bu。
14.权利要求8的化合物为
15.权利要求8的化合物，其中R17或R72为R10OC(O)-。
16.权利要求8的化合物选自(1S)-N-[4-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼；N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-N’-苄氧基羰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基酰肼；和(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼。
17.权利要求1的化合物，其中D＝
和Q＝
18.权利要求17的化合物，其中R21和R26选自N-Cbz-亮氨酰基，N-Cbz-甘氨酰基，N-乙酰基-亮氨酰基，N-Cbz-丙氨酰基，
R22＝R23＝R24＝R25＝H。
19.权利要求17的化合物选自2，2’-(N，N’-双苄氧基羰基-L-亮氨酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双环己基乙酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双-4-甲基戊酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双环戊基乙酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双苄氧基羰基甘氨酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双乙酰基-L-亮氨酰基)碳酰肼；2，2’-(N，N’-双苄氧基羰基-L-丙氨酰基)碳酰肼；和2-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-2’-[N’-(4-甲基戊酰基)]碳酰肼。
20.权利要求1的化合物，其中D＝
和Q＝
21.权利要求20的化合物，其中R30选自-Me和-CH2CH2Me2。
22.权利要求20的化合物，其中R33选自-Pr、-Bu和-CH2CH2Me2。
23.权利要求1的化合物，其中R34为-t-Bu。
24.权利要求20的化合物选自双-(Cbz-亮氨酰基)-1，3-二氨基-丙-2-酮；双-1，3-(4-苯氧基-苯甲酰基)-二氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(乙酰基-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-谷氨酰基-t-丁酯)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-谷氨酰基)-氨基-丙-2-酮；双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-(S)-丁酮-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-苯丙氨酰基)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-正亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(Cbz-正缬氨酰基)-氨基-丙-2-酮；双-1，3-(Cbz-亮氨酰基)-二氨基-5-甲基-(S)-己-2-酮；1-(乙酰基-亮氨酰基)-氨基-3-(4-苯氧基-苯甲酰基)-氨基-丙-2-酮；和1-(Cbz-高-亮氨酰基)-氨基-(Cbz-亮氨酰基)-3-氨基-丙-2-酮。
25.权利要求24的化合物，称为1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(乙酰基-亮氨酰基)-氨基-丙-2-酮。
26.权利要求1的化合物，其中D＝
和Q＝
27.权利要求26的化合物，其中R35选自Ph，
或吡啶。
28.权利要求27的化合物，称为双-1，3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯基亚磺酰氨基)-丙-2-酮。
29.权利要求27的化合物，称为双-1，3-(4-苯氧基-苯基亚磺酰氨基)-丙-2-酮。
30.权利要求1的化合物，其中D＝
和Q＝
31.权利要求30的化合物，其中R36选自
32.权利要求30的化合物，其中所述化合物的R37为Me。
33.权利要求31的化合物选自1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(4-(3-氯代-2-氰基-苯氧基)-苯基亚磺酰氨基)-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(甲苯磺酰基-氨基)-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-((4-苯氧基-苯基)-亚磺酰氨基)-丙-2-酮；1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-丙-2-酮；1-(Cbz-高-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-丙-2-酮；和1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-(S)-丁-2-酮。
34.权利要求33的化合物，称为1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-((4-苯氧基-苯基)-亚磺酰氨基)-丙-2-酮。
35.权利要求33的化合物，称为1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-(S)-丁-2-酮。
36.权利要求33的化合物，称为1-(Cbz-亮氨酰基)-氨基-3-(2-二苯并呋喃亚磺酰氨基)-丙-2-酮。
37.权利要求1的化合物，其中D＝
和Q＝
38.权利要求37的化合物，其中R43为2-二苯并呋喃磺酰基。
39.权利要求38的化合物选自(S)-苯基甲基[1-[[[3-[苄氧基羰基-亮氨酰基-氨基]-2-氧代丙基]-1-(苄基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯。(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(苄基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-3-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺；和(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-1-(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯。
40.权利要求39的化合物，称为(S)-苯基甲基[1-[[[3-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-2-氧代丙基]-1-(4-吡啶基甲基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯。
41.权利要求39的化合物，称为(S)-苯基甲基[1-[[[3-[苄氧基羰基-亮氨酰基-氨基]-2-氧代丙基]-1-(苄基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基甲酸酯。
42.权利要求1的化合物，其中D＝
和Q＝
43.权利要求42的化合物，其中R44＝CH(R53)NHR54；R45、R46、R48、R49、R50和R51为H；R47独立为CH3、苄基、2-吡啶基甲氧基、4-二甲基氨基苄基；J＝C(O)；R52＝Ar，CH(R10)Ar，CH(R10)OAr，N(R10)Ar，CH(R10)NR″R11；R53＝乙基，i-Bu；R54＝R47，R47C(O)，R47OC(O)；R56＝H，CH3，i-Bu；R57＝R47，R47OC(O)；Ar＝苯基或萘基，可任选被一个或多个Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR58R59、O(CH2)1-6NR58R59取代；R58、R59＝H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基。
44.权利要求42的化合物选自2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯氧基苯基磺酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]-2’-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯基苯甲酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-甲氧基苯甲酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯氧基苯甲酰基)]碳酰肼；2-(N-乙酰基)-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-乙酰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-乙酰基-L-丙氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯甲酰基)]]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-羟基-[3-(4-吗啉代甲基)]]苯甲酰基]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)苄氧基]羰基-L-亮氨酰基]碳酰肼；2-(N-苯甲酰基)-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[3-(4-吗啉代甲基)苯甲酰基]]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙氧基]苯甲酰基]]碳酰肼；2-[N-(2-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]]碳酰肼；2-[N-(4-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-5-甲氧基)苯甲酰基]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-4，5-二甲氧基)苯甲酰基]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(3-苄氧基-5-乙氧基)苯甲酰基]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基甘氨酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(4-苯基苯基乙酰基)]碳酰肼；(2’S)-2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-2-氨基丁酰基)]碳酰肼；2，2’-[N，N’-[双-(4-苯基苯基乙酰基)]]碳酰肼；(2’RS)-2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[2-(4-苯基苯氧基)丙酰基]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(4-甲基戊酰基)]碳酰肼；(2RS，2’RS)-2，2’-[N，N’-[双-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]]碳酰肼；(2’RS)-2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-(甲基戊酰基)]]碳酰肼；(2’RS)-2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-(甲基戊酰基)]]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼；2-[N-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼；(2RS)-2-[N-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]-2’-[N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[2-(4-苯基苯基)-4-甲基戊酰基)]]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-[N-(4-苯基苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基]]碳酰肼；和2-[N-(3-苄氧基苯甲酰基)]-2’-[N’-(N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼；2-[N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)]-2’-[N’-(N-甲基-L-亮氨酰基)]碳酰肼。
45.权利要求1的化合物，其中D＝L-G-和Q＝
46.权利要求45的化合物，其中G为
47.权利要求45的化合物，其中R63为H和R64为H。
48.权利要求45的化合物，其中R66为异丁基，R69为异丁基。
49.权利要求45的化合物，其中R65为CH(R69)NR61R70。
50.权利要求49的化合物，其中R69为异丁基。
51.权利要求50的化合物，其中R61为H。
52.权利要求49的化合物，其中R70为R62OC(O)，其中R62为
或
53.权利要求45的化合物，其中R65为Ar或CH(R69)Ar，其中，所述R65中的Ar为
54.权利要求45的化合物，其中L为CH(R4)NR’R6、CH(R4)Ar、NR4R5、CH(R4)OAr’、Ar或Het。
55.权利要求54的化合物，其中R4为异丁基。
56.权利要求45的化合物，其中L为CH(R66)NR60R68，CH(R66)Ar，NR66R67，CH(R66)OAr’，Ar，或Het，其中所述L基团中的Ar为
或
57.权利要求54的化合物，其中L为Het，其中所述Het为
58.权利要求54的化合物，其中L为NR66R67。
59.权利要求54的化合物，其中L为CH(R66)R60R68。
60.权利要求45的化合物为
61.权利要求45的化合物为
62.权利要求45的化合物选自(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(4-苯氧基苯基磺酰基)酰肼；(1S)-N-[4-[1-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-2-基羰基]-N’-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)酰肼；(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-(4-苯基苯基乙酰基)酰肼；(1S)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基]酰肼；N-[2-(2-氯代苯氧基甲基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]-N’-[2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-4-基羰基]酰肼；N-[2-[3-(4-氯代苯基磺酰基甲基)噻吩-2-基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；(1S，2’RS)-N-[2-[(1-苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[2’-(4-苯基苯基乙酰基)-4-甲基戊酰基]酰肼；N-[2-(3-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；(1RS)-N-[2-[1-(4-苯基苯基)-3-甲基丁基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-[N-甲基-N-(4-苯基苯基)氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(4-苯基苄基)噻唑-4-基羰基]酰肼；N-[2-(4-苯基苯基苄基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-(N-苄氧基羰基-L-亮氨酰基)-N’-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]酰肼；N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-(N-苄氧基羰基-N-甲基-L-亮氨酰基)-N’-[2-(2-苄氧基苯基)噻唑-4-基羰基]酰肼；N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；N-[2-[N-(2-甲基丙基)-N-苯基氨基]噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼；和N-[2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基羰基]-N’-[N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]酰肼。
63.含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。
64.抑制半胱氨酸蛋白酶的方法，它包括给予需要的病人有效量的权利要求1的化合物。
65.根据权利要求64的方法，其中所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
66.治疗以骨损失为特征的疾病的方法，它包括通过给予需要的病人有效量的权利要求1的化合物抑制所述骨损失。
67.根据权利要求66的方法，其中所述疾病为骨质疏松。
68.根据权利要求66的方法，其中所述疾病为牙周炎。
69.根据权利要求66的方法，其中所述疾病为龈炎。
70.治疗以过量软骨或基质降解为特征的疾病的方法，它包括通过给予需要的病人有效量的权利要求1的化合物抑制所述过量软骨或基质降解。
71.根据权利要求70的方法，其中所述疾病为骨关节炎。
72.根据权利要求70的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
全文摘要
本发明提供抑制蛋白酶,包括组织蛋白酶K的化合物,该化合物的药用组合物,治疗过量骨损失或软骨或基质降解性疾病的方法,所述疾病包括骨质疏松;牙龈疾病包括牙龈炎和牙周炎;关节炎,更具体地说,骨关节炎和类风湿性关节炎;Paget氏疾病;恶性的高血钙症;代谢性骨疾病,包括通过给予需要的病人本发明化合物以抑制所述骨损失或过量的软骨或基质的降解。
文档编号C07D277/56GK1207095SQ96199284
公开日1999年2月3日 申请日期1996年10月30日 优先权日1996年10月30日
发明者T·J·卡尔, R·L·德斯雅尔莱斯, T·F·嘉拉赫, S·M·哈伯特, H·J·沃, S·K·汤普森, D·F·维伯, D·S·雅马施塔, J·H·允 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司