用于眼高压的取代的四氢呋喃前列腺素类似物的制作方法

专利名称：用于眼高压的取代的四氢呋喃前列腺素类似物的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的化合物和组合物，以及它们在治疗青光眼和眼高压方面的使用方法。具体而言，本发明涉及使用某些D系列和F系列前列腺素类似物取代的四氢呋喃治疗青光眼和眼高压。
青光眼是一种会导致视神经损伤的进行性疾病，最终会使视力丧失。许多年来，已对这种疾病的病因进行了广泛的研究，但仍然未能完全弄清楚其原因。由于眼的前室中过量的水状液，这种疾病的主要症状和／或危险因素是升高的眼内压或眼高压。
水状液在前室中积聚的原因并不很清楚。众所周知，通过给予可降低眼内水状液产生的药物，可至少部分控制升高的眼内压(“IOP”)，例如β-受体阻断药和碳酸酐酶抑制剂，或者给予可增加水状液流出眼睛的药物，例如缩瞳药和拟交感神经药。
通常用于治疗青光眼的大多数药物均有潜在严重的副作用。缩瞳药如毛果支香碱可造成视力模糊和其它视力副作用，可能会降低病人的依从性或导致治疗终止。系统性给药碳酸酐酶抑制剂也可能引起严重的副作用，如恶心、消化不良、疲劳和代谢性酸中毒，这些副作用可影响到病人的依从性和／或导致治疗终止。另外，一些β-受体阻断药因其对肺组织中的β-2受体的作用而使肺副作用的严重性大为增加。拟交感神经药可能会引起心动过速、心律不齐和高血压等病症。因而，人们仍希望找到一种治疗剂，其可用于控制与青光眼相关的升高的眼内压。
前列腺素是花生四烯酸的代谢衍生物，近年来对其降低IOP的药效可行性进行了研究。体内的花生四烯酸被转化成前列腺素G2，而前列腺素G2再被转化成前列腺素H2。其它天然的前列腺素为前列腺素H2的衍生物。业已发现了一系列不同类型的前列腺素，包括A、B、D、E、F、G、I和J系列前列腺素(EP 0 561073 A1)。本发明感兴趣的化合物是那些显示出与由PGD2(式(Ⅰ))和PGF2α(式(Ⅱ))表现出的IOP降低机制类似的化合物
前列腺素DP受体激活与IOP降低作用间的关系并不十分清楚。各种出版物已报导，DP受体激活会导致第二传递信使激活，具体地说，DP受体激活会刺激腺苷酸环化酶且产物会增加cAMP水平(Thieraueh，前列腺素和其受体Ⅱ．受体结构和信号传导，高血压杂志，第12卷，1-5页(1994))。不论其机理如何，PGD2显示出可降低IOP作用(Nakajima，前列腺素D2和其类似物，BW245C，对人体眼内压的作用，Graefe′s Archive眼科学229卷，411-413页(1991))。因此，在该领域中感兴趣的是开发具有可降低IOP药效的合成PGD2类似物。
在现有技术中已对合成PGD2型类似物有过报导(Graefe′s Archive眼科学229卷，411-413页(1991))。虽然某些PGD2-型分子可降低IOP，但是，经局部眼给药，这些类型的分子也会产生不良的副作用。这些副作用包括初始IOP增加、结膜充血，微管渗透性增加及嗜酸性细胞浸润性增加(Alm，前列腺素衍生物在青光眼治疗中的潜在作用，Current Opinion inOPhthalmology 4卷，11号，44-50页(1993))。
类似地，前列腺素FP受体激活与IOP降低作用间的关系也并不十分清楚。据信，FP受体激活会导致增加水状液的流出。不论其机理如何，PGF2α和其某些类似物显示出可降低IOP的药效(Giuffre，前列腺素F2α对人体眼的作用，Graefe′s Archive眼科学222卷，139-141页(1985)；和Kerstetter等，前列腺素F2α-1-异丙基酯降低眼内压而不降低水状液流出，美国眼科学杂志，105卷，30-34页(1988))。因此，在该领域中感兴趣的是开发具有可降低IOP药效的合成的PGF2α类似物。
在现有技术中已对合成PGF2α型类似物有过报导(Graefe′s Archive眼科学229卷，411-413页(1991))。虽然某些PGF2α-型分子可降低IOP，但是，经局部眼给药，这些类型的分子也具有不希望的副作用。这些副作用包括初始IOP增加、血液含水屏障的破坏和结膜充血(Alm，前列腺素衍生物在青光眼治疗中的潜在作用，Current Opinion in Ophthalmology 4卷，11号，44-50页(1993))。
基于上述内容，需要找到可激活前列腺素DP和／或FP受体、能更有效地降低IOP并且副作用很小或降低了副作用的化合物。
一种与其它药剂相比，显示出可比较或改善了药效，同时降低了副作用的药剂，据说具有改进的治疗作用(profile)。本发明的目的是提供一类降低IOP的药剂，其与内源性前列腺素相比治疗作用得到改善，本发明还提供了这些药剂的使用方法。
发明概述本发明涉及治疗青光眼和眼高压的组合物和其使用方法。具体而言，本发明提供了一类取代的四氢呋喃，其具有官能性DP和／或FP受体激动活性，本发明还提供了它们用于治疗青光眼和眼高压的使用方法。发明详述出人意料的发现，本发明取代的四氢呋喃与天然前列腺素及许多他们的已知类似物相比，显示出在治疗青光眼和眼高压方面改善的治疗作用。本发明取代的四氢呋喃为具有下式(Ⅲ)的庚烯酸衍生物
其中R为药物可接受的酯部分、CO2R1、CONR7R8、CH2OR9或CH2NR10R11，其中R1为H或阳离子盐部分；R7和R8相同或不同，为H或烷基；R9为H、酰基或烷基；R10和R11相同或不同，为H、酰基或烷基；条件是如果R10和R11之一为酰基，则另一个为H或烷基；n为0或2；G为
其中Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)，CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为C≡C，反式CH=CH或CH2CH2；Y2为卤素或烷氧基；X2为O、S或CH2；而A为顺式CH=CH、CH2CH2或C≡C；R2和R3之一为H，另一个则为F或OH，其中OH可为自由的或官能修饰的；或R2和R3一起形成OCH2CH2O或双键合的O(羰基)；而R4为环己基、直链或支链的C5-C7的烷基，或R5，其中R5为(CH2)mX苯基或(CH2)pZ2，其中X为O或CH2；m为1-6；苯基为用R6取代或未取代的，R6为卤素、CH3、CF3、CN、OCH3或乙酰基；p为0-6；而Z2为
其中W为O、CH2、CH2CH2或CH=CH；R6定义同前；条件是，当G为(ⅰ)，则R4=R5；当G为(ⅱ)或(ⅲ)时，则R4为环己基、直链或支链C5-C7的烷基，而R2，R3不同，为H和OH。
在本文中，术语“药物可接受的酯部分”是指适用于通过任何常规手段治疗给药于病人而不会显著有损于健康的酯部分。类似地，术语“眼药可接受的酯部分”是指适用于眼药应用的任何药物上可接受的酯部分，例如无毒和无辐射。优选眼药可接受的酯，如羧酸的烷基酯和烷基环烷基酯。最优选的是羧酸的C2-C5的烷基酯，特别是异丙基酯。
本发明优选的化合物为式Ⅳ的化合物
其中R1为H或C2-C5的直链或支链烷基；Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)、CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为C≡C，反式CH=CH或CH2CH2；R2和R3之一为H，另一个则为F或OH，其中OH可为自由的或官能修饰的；或R2和R3一起形成OCH2CH2O或双键合的O(羰基)；而R5为(CH2)mX苯基或(CH2)pZ2，其中X为O或CH2；m为1-6；苯基为被R6取代或未取代的，R6为卤素、CH3、CF3、CN、OCH3或乙酰基；p为0-6；而Z2为
其中W为O、CH2、CH2CH2或CH=CH；R6定义同前。本发明其它优选的化合物为式Ⅴ的化合物
其中R1为H或C2-C5的直链或支链烷基；X2为O或CH2；A为顺式CH=CH、CH2CH2或C≡C；Y2为卤素；Z为C≡C、反式CH=CH，或CH2CH2；
R2，R3不同，为H和OH；而R4为环己基或C5-C7的直链或支链烷基。
本发明特别优选的化合物为
据信，本发明的PGD2型类似物(即当G为(ⅱ)或(ⅲ)时的化合物Ⅲ)是新的。
例外情况(5Z，13E，15R)-9α-乙酰氧基-15-羟基-17-(3-三氟甲基苯基)-11-氧杂-18，19，20-三norprosta-5，13-二烯醇酸(dienoate)甲酯和(5Z，13E，15S)-9α-乙酰氧基-15-羟基-17-(3-三氟甲基苯基)-11-氧杂-18，19，20-三norprosta-5，13-二烯醇酸甲酯，它们的合成方法已见于下述文献Verdoorm等，S．African J．Chem．，40134-138(1987)，而据信用于本发明的PGF2α型类似物(即当G为(ⅰ)时的化合物Ⅲ)也是新的。但是，相关的11-氧杂PGFs排除在本发明的范围之外，在文献中已报导了它们的合成方法。PGF2α和PGF2β的11-氧杂类似物公开于Hanessian等，Carbohydrate Research，141221-238(1985)；和Thiem等，Liebigs Ann．Chem．，2151-2164(1985)。Arndt等的S．African J．Chem．，34121-127(1981)和U．S．4，133，817类似地公开了PGF2α的11-氧杂类似物，这些文献均完全引入本文以作参考。
在上述说明及下述描述中，曲线连接表示构型可为α或β构型。在碳间键上的点划线，如在Z2的双环结构式中，表示单键或双键。在两碳间的双实线表示相关双键的构型。而阴影线表示α构型，实三角线表示β构型。
在下述实施例1-8中，使用下述标准简写g=克(mg=毫克)；mol=摩尔(mmol=毫摩尔)；mL=毫升；mmHg=毫米汞柱；mp=熔点；bp=沸点；h=小时；min=分钟。此外，“NMR”是指核磁共振光谱，“MS”是指质谱。实施例1合成(3aS，4S，6aR)-六氢-2-氧代呋喃并-[3，4-b]-呋喃-4-甲醛(11)本发明的化合物(PGD2型和PGF2α型类似物)均可由中间体化合物(3aS，4S，6aR)-六氢-2-氧代呋喃并-[3，4-b]-呋喃-4-甲醛(11)制备，该中间体又可按照公知方法由易于得到的1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖(xylofuranose)(1)制备(见Arndt等，S．Afr，J．Chem．，34121-127(1981)；U．S．4，133，948)。下述反应路线列出了(11)的合成路线。
反应路线1合成醛11
A5-O-苯甲酰基-1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖(2)将1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖(1)(30g，0．15mol)的二氯甲烷(360mL)溶液冷却至0℃，向其中加入吡啶(20mL，0．23mol)和催化量(1．0g)的N，N-二甲基氨基吡啶。在0℃下将形成的混合物搅拌10min(分钟)，再在30min内向其中滴加苯甲酰氯(20mL，0．17mol)。将反应混合物在0℃下继续搅拌30min，然后加入饱和氯化铵溶液(200mL)使反应停止。将反应物升温至室温，将两层分离，水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并后的有机萃取液用10％硫酸铜水溶液(3×50mL)、水(2×50mL)和盐水洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物混合物用硅胶色谱纯化，得到44．3g(收率95％)的化合物(2)，其为无色液体Rf0．54(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ 8．03 (m，2H)，7．40-7．68(m，3H)，5．97(d，1H，J=3．6Hz)，4．80(m，1H)，4．61(d，1H，J=3．4Hz)，4．37(m，2H)，4．20(s，宽，1H)，3．35(宽，1H)，1．50(s，3H)，1．32(s，3H)．B5-O-苯甲酰基-1，2-O-异亚丙基-α-D-赤式呋喃戊糖-3-酮糖(erythropentofuranos-3-ulose)(3)在氮气氛下，将草酰氯(113mL，2．0M的二氯甲烷溶液，0．22mol)的无水二氯甲烷(400mL)溶液冷却至-78℃。在5min内，向上述溶液中逐滴加入二甲基亚砜(32mL，0．45mol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液。在相同的温度下将形成的溶液搅拌5min后，再在15min内向其中滴加(2)(44．3g，0．15mol)的无水二氯甲烷(500mL)溶液。在-78℃下继续搅拌15min。然后再向反应混合物中加入三乙胺(60mL，0．42mol)，在-78℃下保持15min后，除去冷浴，继续搅拌10min。然后通过加入水(400mL)使反应停止。使两相混合物升温至室温，使两层分离。水层用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机萃取液，用水(3×100mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得到粗产物(3)(42．5g，收率96％)，为浅黄色固体，不用纯化即可用于下一步骤1H-NMR(CDCl3)δ7．97(m，2H)，7．40-7．65 (m，3H)，6．14(d，1H，J=4．40Hz)，4．69(m，2H)，4．44(m，2H)，1．15(s，3H)，1．43(s，3H)．C(3aR，4S，6RS，6aS)-4-(苯甲酰氧基)甲基六氢-6-羟基呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(6)将(3)的粗产物样品(42．5g，0．15mol)、三乙基膦酰基乙酸酯(40．5g，0．18mol)和氯化锂(7．6g，0．18mol)合并，并将其溶解于1．0L的无水THF中。将溶液冷却至0℃，并向其中滴加三乙胺(25．3mL，0．18mol)。使形成的浆液逐渐升温至室温，在氮气氛下搅拌24h(小时)。然后，将反应混合物倒入500mL的50％氯化钠水溶液中。将两层分离，水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并后的有机萃取液用无水硫酸镁干燥。过滤，除去溶液，得到50g的乙酸酯粗产物(4)，其为两种非对映体的混合物，可用于下一步骤Rf0．58和0．50(分别为次要和主要异构体，50％乙酸乙酯／己烷)。
向30-40g阮内镍(Aldrich，用蒸馏水洗至中性)的甲醇(750mL)悬浮液中，加入粗产物乙酸酯(4)(50g)，将形成的混合物在65-70psi及室温下，在Parr高压反应器中氢化18h。通过硅藻土层小心过滤反应混合物。固体用甲醇充分洗涤。合并滤液，蒸发，粗产物混合物经硅胶色谱纯化，得到46．7g的(5)(收率85％，两个步骤)，为无色液体。该物质可用于下一步骤Rf0．46(50％乙酸乙酯／己烷)；1H NMR(CDCl3)δ8．03(m，2H)，7．40-7．65(m，3H)，5．88(d，J=3．6Hz，1H)，4．85(m，1H)，4．05-4．65(m，5H)，2．78(m，1H)，2．40(m，2H)，1．52(s，3H)，1．32(s，3H)，1．25(t，J=7．15Hz，3H)．将上面得到的丙酮化合物(5)(46．7g，0．12mol)溶解于250mL的4∶1的冰醋酸与水的混合物中，将形成的溶液在100℃下加热3．5h。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将残余物溶解于100mL甲苯中，将溶液浓缩，得到39．6g(定量收率)的(6)，为浅黄色的粘稠液体Rf0．23(50％乙酸乙酯／己烷)；
1H-NMR(CDCl3)δ8．01(m，2H)，7．38-7．69(m，3H)，5．62(s，1H)，4．93(d，1H，J=6．02Hz)，4．30-4．70(m，3H)，3．20(m，1H)，2．50-3．05(m，2H)．D(3aR，4S，6RS，6aR)-6-乙酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基六氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(7)将内酯(6)(39．6g，0．14mol)溶解于70mL的吡啶中。向该溶液中加入70mL的乙酸酐，在室温下搅拌形成的混合物20h。蒸出溶剂，将残余物溶解于1．5升的乙酸乙酯中。该溶液依次用水(2×150mL)、0．25N的盐酸水溶液(3×150mL)、水(1×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。分离粗产物，其为黄色固体，用热乙醚对其研制，得到29．0g的白色结晶固体，通过1H-NMR发现，其为乙酸酯的单一非对映体。将母液浓缩，用硅胶色谱纯化，得到6．7g的非对映体乙酸酯的混合物，为黄色液体。(7)的合并收率为87％Rf0．3(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(仅对主要异构体)8．03(m，2H)，7．42-7．68(m，3H)，6．41(s，1H)，5．01(d，1H，J=6．3Hz)，4．45(s，宽，3H)，3．22(m，1H)，2．90(dd，1H，J=14．4，9．0Hz)，2．62(dd，1H，J=14．4，3．4Hz)，2．03(s，3H)．E(3aR，4S，6RS，6aR)-4-(苯甲酰氧基)甲基六氢-6-苯硫基呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(8)在室温下，向(7)(35．7g，0．11mol)和噻吩(14．8mL，0．13mol)于220mL4∶1的无水甲苯和二氯甲烷混合物的悬浮液中，滴加三氟化硼乙醚化物(6．9mL，0．05mol)。在相同温度下将形成的混合物搅拌6．5h，将其小心地倒至1000mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠水溶液的两相混合物中。将两层分离，有机层用饱和碳酸氢钠(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到一种黄色液体。将这种物质溶解于50mL的氯仿中，并向其中加入200mL乙醚和50mL己烷。将形成的溶液快速冷却至-78℃以使其结晶。滤出形成的粉末状白色固体，用冷乙醚洗涤，得到29．6g的(8)(收率72％)，为两种非对映体的混合物Rf0．70和0．53(分别为次要和主要异构体，60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(仅对主要异构体)8．01(m，2H)，7．42-7．70(m，5H)，7．27(m，3H)，5．89(d，1H，J=5．2Hz)，5．29(dd，1H，J=7．7，5．2Hz)，4．55(m，2H)，4．48(m，1H)，2．60-3．12(m，3H)．F(3aR，4S，6aR)-4-(苯甲酰氧基)甲基六氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(9)向一个1000mL备有顶部机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中加入29．6g的(8)(80mmol)、500mL的乙醇和约30g的阮内镍(Aldrich，用蒸馏水洗至中性)。将形成的浆液在剧烈搅拌下，在回流下加热5h。然后，将反应混合物冷却至室温，再用硅藻土垫小心地滤出固体。残余物用乙醇充分洗涤，将合并后的滤液浓缩，得到一种黄色的固体，将其用硅胶色谱纯化，得到7．63g(收率36％)的(9)，为白色固体。少量样品用丙酮／己烷进行重结晶，得到无色针状结晶mp 89．5-90．0℃；[α]D22+3．18(c=0．8，CHCl3)；Rf0．36(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ8．01(m，2H)，7．40-7．65(m，3H)，5．15(m，1H)，4．41(m，2H)，4．05-4．32(m，3H)，2．80-3．05(m，2H)，2．56(d，1H，J=15．7Hz)；MS m/z于263对(M+H)+。G(3aR，4S，6aR)-六氢-2-氧代呋喃并[3，4-b]呋喃-4-甲醛(11)向苯甲酸酯(9)(2．63g，10．0mmol)的热甲醇(50mL)溶液中，加入1．4g(10．0mmol)的固体碳酸钾。在室温下，将形成的浆液搅拌2．5h，再加入150mL水，形成的混合物用Amberlyst-15(经纯化和活化)处理，直至溶液的pH值为2-3。滤出树脂，用50mL水洗涤，合并滤液，浓缩至约200mL。该溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，弃置有机萃取液，将水相进行真空蒸发。将残余物溶于50mL的甲苯中，使溶剂蒸发；该干燥过程重复两次。所得到的产物羟基丙酮(10)(1．64g，收率95％)经分离，为浅黄色液体。这种物质不用再纯化即可使用1H-NMR(d6-DMSO)δ(粗样品)
5．12(m，1H)，4．81(t，1H，J=5．6Hz，OH)，3．98(dd，1H，J=10．3，4．1Hz)，3．85(d，1H，J=10．5Hz)，3．75(m，1H)，3．44(m，2H)，2．85(m，2H)，2．48(m，1H)．在氮气氛下，将草酰氯(5．4mL，2．0M的二氯甲烷溶液，10．8mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液冷却至-78℃。向其中滴加DMSO(1．5mL， 21．6mmol)的二氯甲烷(5．0mL)溶液。将形成的混合物搅拌5min，然后滴加入上面得到的羟基丙酮(10)(1．14g，7．21mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液。在-78℃下15min后，向反应混合物中加入三乙胺(2．85mL，20．2mmol)，继续在-78℃下搅拌15min。然后，使反应混合物升温至室温，通过硅藻土垫进行过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩至约10mL；将该溶液在硅胶色谱柱上进行纯化。分离得到醛(11)(0．9g，收率为80％)，为无色液体Rf0．6(丙酮)；1H-NMR(CDCl3)δ9．71(s，1H)，5．10(m，1H)，4．24(m，1H)，3．65-3．89(m，2H)，2．96(m，1H)，2．64(m，1H)，1．85(m，1H)．实施例2合成[2R(1E，3R)，3S(5Z)，4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-5-庚烯酸异丙酯(Ⅵ)按照下述反应路线2所述的方法制备化合物Ⅵ。反应路线2合成化合物Ⅵ
化合物ⅥA[3aR，4R(1E)，6aR]-4-[4-(3-氯苯氧基)-3-氧代-1-丁烯基]六氢呋喃并[3，4-b]-呋喃-2-酮(12)在氮气氛下，将二甲基-3-(3-氯苯氧基)-2-氧代丙基膦酸酯(2，34g，8mmol)和氯化锂(0．29g，6．9mmol)的无水THF(15mL)溶液冷却至0℃，向其中滴加三乙胺(0．97mL，6．9mmol)。形成白色的浆液，在0℃下将其继续搅拌3min，再向其中加入醛(11)(0．9g，5．76mmol)的无水THF(15mL)溶液。将形成的混合物在0℃下搅拌1h，然后使其在100mL水与250mL乙酸乙酯间分配。将两层分离，有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤，除去溶剂，得到一种黄色液体，经硅胶色谱纯化，得到1．13g的烯酮(12)(收率60％)，为无色粘稠状液体Rf0．29(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7．22(m，1H)，6．85-7．08(m，3H)，6．79(m，1H)，6．65(dd，1H，J=16．2，1．6Hz)，5．10(m，1H)，4．69(s，2H)，4．38(m，1H)，4．10(m，2H)，2．88(m，2H)，2．57(m， 1H)．B[3aR，4R(1E，3RS)，6aR]-4-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]六氢呋喃并[3，4-b]-呋喃-2-酮(13)将(12)(1．0g，3．10mmol)和CeCl3·7H2O(2．3g，6．2mmol)的混合物溶于甲醇(25mL)和氯仿(10mL)的混合物中，将溶液冷却至0℃。在5min内，向该冷溶液中分多次加入NaBH4(0．23g，6．2mmol)。(小心会有剧烈的氢气释放)。将形成的混合物继续在0℃下搅拌3min，然后，将其倒入100mL的0．5N盐酸溶液中。该水溶液用氯仿萃取(3×50mL)。合并有机层，用水(3×50mL)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得到一种油，用硅胶色谱纯化，得到0．71g(收率70％)的(13)(醇的非对映体混合物)，为无色液体Rf0．14(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7．21(m，1H)，6．95(m，2H)，6．78(m，1H)，5．89(s，宽，2H)，5．11(m，1H)，4．56(m，1H)，4．20(m，2H)，4．01(m，2H)，3．89(m，1H)，2．85(m，2H)，2．57(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ175．62(C=O)，158．96(O-Ar)，134．93(Cl-Ar)，130．95和130．80(CH)，130．33(CH)，129．86和129．75 (CH)，121．55(CH)，115．02(CH)，113．00(CH)，84．57和84．51(CH)，84．07(CH)，72．48(CH2)，71．68(CH2)，69．82和69．76(CH)，44．80(CH)，32．49(CH2)．C[3aR，4R(1E，3RS)，6aR]-4-[4-(3-氯苯氧基)-3-(四氢吡喃-2-基)氧基-1-丁烯基]六氢呋喃并[3，4-b]-呋喃-2-酮(14)将(13)(0．71g，2．19mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至0℃。向其中加入0．5mL(4．38mmol)的3，4-二氢-2H-吡喃，再加入催化量的对甲苯磺酸(10mg)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后加入10mL的饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。将两层分离，水层用二氯甲烷萃取(2×10mL)。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶色谱处理，分离出产物(14)(0．78g，收率91％)，为无色液体Rf0．28(60％乙酸乙酯／己烷)。D[2R(1E，3RS)，3S(5Z)，4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-(四氢吡喃-2-基)氧基-1-丁烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-5-庚烯酸甲酯(16)在氮气氛下，将内酯(14)(0．78g，1．9mmol)的无水THF(20mL)溶液冷却至-78℃，向其中滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H，1．9mL，1．5M的甲苯溶液，2．8mmol)。将形成的混合物在-78℃下搅拌1．5h，然后在相同温度下通过小心加入5mL的甲醇使反应停止。使混合物升温至室温，用50mL的乙酸乙酯稀释，剧烈搅拌下，用100mL的饱和酒石酸钾钠溶液处理1h。将两层分离，水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并后的有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到的粗产物通过短硅胶柱纯化，得到中间体半内缩醛(15)(0．68g，收率87％)，为无色液体Rf0．15(60％乙酸乙酯／己烷)。
在0℃下，向(4-羧基丁基)三苯基溴化鏻(2．2g，4．9mmol)的无水THF(20mL)悬浮液中滴加叔丁醇钾(t-BuOK，10．0mL，1．0M的THF溶液，10．0mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌30min。再向其中滴加上面得到的半内缩醛(15)(0．68g，1．65mmol)的THF(50mL)溶液。将形成的混合物升温至室温，并在该温度下搅拌16h。将混合物倒入已用稀盐酸溶液酸化至pH值为2-3的饱和氯化铵水溶液(50mL)中以使反应停止。混合物用乙酸乙酯(5×25mL)萃取，合并后的有机萃取液用水(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩至约10mL，然后再冷却至0℃。该溶液用过量的醚的重氮甲烷在0℃下处理。通过用氮气鼓泡通过溶液1h以使过量的重氮甲烷蒸出。形成的浅黄色溶液浓缩，并用硅胶柱色谱纯化。分离得到甲酯(16)(0．38g，收率50％，非对映体的混合物)，为无色液体Rf0．27(60％乙酸乙酯／己烷)。E[2R(1E，3RS)，3S(5Z)，4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-5-庚烯酸甲酯(17)将化合物(16)(0．37g，0．74mmol)溶解于10mL的甲醇与0．5mL的水的混合物中。将该溶液冷却至0℃，向其中加入约10滴12N的盐酸。将形成的混合物在0℃下搅拌15min，然后再在室温下搅拌45min，用固体碳酸氢钠(0．2g)使反应停止。将混合物转移至包含25mL氯仿和25mL饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。将两层分离，水层用氯仿萃取(4×25mL)。合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶色谱纯化，得到二醇(17)(0．28g，收率88％，非对映体的混合物)，为无色液体Rf0．18(80％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7．20(m，2H)，6．80-6．92(m，3H)，5．87(m，2H)，5．45(m，2H)，4．58(m，1H)，4．35(m，1H)，3．80-4．20(m，6H)，3．66(s，3H)，2．22-2．60(m，4H)，2．15(m，4H)，1．69(m，2H)；MS m／z于447对(M+Na)+．F[2R(1E，3R)，3S(5Z)，4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-5-庚烯酸异丙酯(Ⅵ)将甲酯的非对映体混合物(17)(0．28g，0．65mmol)溶解于包含2mL水的20mL甲醇中。向该溶液中加入0．2g(4．76mmol)的氢氧化锂，将形成的混合物在室温下搅拌5．5h。然后，将反应混合物转移至包含50mL氯仿和25mL1N盐酸水溶液的分液漏斗中；将两层分离，水相用氯仿萃取(4×25mL)。合并有机萃取液，用水(3×10mL)和盐水(1×25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，用HPLC(RP-18，乙腈／水／TFA)纯化，得到(18)(0．25g，收率93％，非对映体混合物)，为澄清的无色液体1H-NMR(CDCl3)δ7．22(m，2H)，6．85-7．05(m，3H)，5．86(m，2H)，5．44(m，2H)，4．84(宽，2H)，4．61(m，1H)，4．37(m，1H)，3．86-4．20(m，宽，6H)，2．00-2．65(m，6H)，1．50-1．95(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ177．58(C=O)，159．08(O-Ar)，134．89(Cl-Ar)，133．22(CH)，132．46(CH)，130．28，129．84(CH)，128．01(CH)，121．43(CH)，115．13，115．10(CH)，113．02(CH)，82．26，82．03(CH)，75．54，75．48(CH2)，72．58，72．50(CH)，71．59，71．55(CH2)，70．48，70．03(CH)，51．39，51．34(CH)，32．68(CH2)，26．19(CH2)，24．41，24．30(CH2)，22．33，22．18(CH2)；MS m／z于433对(M+Na)+．在室温下，对酸(18)(0．25g，0．61mmol)的丙酮(15mL)溶液用1，8-偶氮二环[5．4．0]十一碳-7-烯(DBU；0．66mL，4．4mmol)处理30min。然后，向反应混合物中加入异丙基碘(0．36mL，3．7mmol)，将形成的溶液在室温下搅拌18h。然后，蒸出溶剂，使残余物在50mL的乙醚与10mL的水之间分配。将两层分离，有机层用10％的硫酸铜水溶液(3×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶柱纯化，将两种非对映体酯分离，得到化合物Ⅵ(81mg，收率32％)，为无色油Rf0．54(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ7．19(m，1H)，6．92(m，2H)，6．80(m，1H)，5．86(m，2H)，5．42(m，2H)，5．05(七重峰，J=6．2Hz，1H)，4．58(m，1H)，4，35(m，1H)，4．20-3．82(宽m，5H)，2．68(d，J=4．5Hz，1H)，2．45-2．00(m，7H)，1．89-1．60(m，4H)，1．24(d，J=6．5Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ173．42，159．20，134．89，132．48，130．57，130．35，130．25，128．06，121．35，115．11，113．05，82．02，75．43，72．70，71．87，70．14，67．71，51．09，33．99，26．63，24．77，22．57，21．81；MS m／z于475对(M+Na)．实施例3合成[2R(1E，3S)，3R(5Z)，4S]-7-[四氢-4-氯-2-(3-环己基-3-羟基-1-丙烯基)-3-呋喃基]-3-氧杂-5-庚烯酸异丙酯(Ⅶ)按照下述反应路线3所述的方法制备化合物Ⅶ。反应路线3合成化合物Ⅶ
A[3aR，4R(1E)，6aR]-4-(3-环己基-3-氧代丙烯基)六氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(19)向500mL的1-颈烧瓶中加入二甲基-(2-环己基-2-氧代)乙基膦酸酯(6．9g，29．6mmol)，LiCl(1．07g，25．4mmol)和40mL的无水THF。将混合物冷却至0℃，再向其中滴加三乙胺(3．6mL，25．4mmol)。将形成的白色的浆液搅拌10min，然后再向其中滴加于60mL无水THF和10mL无水二氯甲烷混合物中的(3aS，4S，6aR)-六氢-2-氧代呋喃并-[3，4-b]-呋喃-4-甲醛(11)(3．31g，21．2mmol)的溶液。使形成的混合物升温至室温，在室温下搅拌18h。使反应混合物溶于250mL乙酸乙酯和50mL水中，用硅胶色谱纯化。得到的白色固体从己烷中重结晶，用少量的乙酸乙酯进行增溶。分离得到酮(19)(2．2g，收率43％)，为白色针状结晶mp．80．0-82．5℃；Rf0．37(60％乙酸乙酯／己烷)；[α]D22+47．9°(c=0．6，CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)δ6．72(dd，J=16．6，4．5Hz，1H)，6．45(dd，J=16．6，1．5Hz，1H)，5．12(m，1H)，4．38(m，1H)，4．20-4．05(m，2H)，2．85(m，2H)，2．52(m，2H)，1．95-1．58(m，5H)，1．50-1．10(m，5H)；13C-NMR(CDCl3)δ202．32，175．18，141．00，127．81，83．86，83．80，72．74，49．64，44．65，32．86，28．31，25．76，25．57；MS m/z 于265对(M+H)+．B[3aR，4R(1E，3RS)，6aR]-4-(3-环己基-3-羟基丙烯基)六氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(20)向CeCl3·7H2O(2．23g，6．0mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入酮(19)(0．8g，3．0mmol)，将形成的溶液冷却至0℃。在5min内，向该冷溶液中分多次加入固体NaBH4(0．23g，6．2mmol)进行处理。(小心会有剧烈的氢气释放)。将形成的混合物继续在0℃下搅拌3min，然后，将其倒入50mL的0．5N盐酸溶液中以使反应停止。该水层用氯仿萃取(4×75mL)。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得到一种粗产物，用硅胶色谱纯化，得到(20)(0．69g，收率85％)，为两种非对映体的等摩尔量混合物Rf0．2(60％乙酸乙酯／己烷)；
1H-NMR(CDCl3)δ5．77(m，2H)，5．12(m，1H)，4．25-3．82(m，4H)，2．78(m，2H)，2．45(m，1H)，1．90-0．85(宽 m，12H)．C[3aR，4R(1E，3RS)，6aR]-4-[3-环己基-3-(四氢吡喃-2-基)氧基-丙烯基]六氢呋喃并[3，4-b]-呋喃-2-酮(21)将醇(20)(0．69g，2．6mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(0．6mL，5．2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却至0℃。3min后，加入催化量的对甲苯磺酸(20mg)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，然后加入10mL的饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。将两层分离，有机相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥。粗产物经硅胶色谱处理，分离出产物(21)(0．8g，收率88％)，为无色液体Rf0．5(60％乙酸乙酯／己烷)。D[2R(1E，3S)，3R，4R]-2-[3-环己基-3-(四氢吡喃-2-基)氧基-1-丙烯基]-3-(2-三乙基甲硅烷氧基乙基)-4-三乙基甲硅烷氧基四氢呋喃(23)将氢化锂铝(2．0g，54mmol)的无水THF(100mL)悬浮液冷却至0℃，向该溶液中滴加内酯(21)(9．42g，27mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物逐渐升温至室温，并在该温度下搅拌14h。再将反应混合物于冰浴中冷却至0℃，滴加10mL的甲醇使反应停止。除去冰浴，悬浮液依次用2mL的水、2mL 15％氢氧化钠水溶液和6mL水处理。通过硫酸镁垫过滤形成的悬浮液，滤饼用100mL的乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，残余物用硅胶色谱处理，得到7．14g(收率75％)的二醇(22)(非对映体混合物)，为无色液体Rf0．25(；乙酸乙酯)；1H-NMR(d6-DMSO)δ(部分光谱)5．65-5．30(m，宽，2H，烯烃的)，4．75(m，1H，OH)，4．45(m，1H，OH)。
将二醇(22)(1．84g，5．2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液冷却至0℃，向其中加入三乙胺(4．4mL，31．2mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，50mg)。将形成的混合物搅拌3min，然后再加入三乙基甲硅烷基氯(2．6mL，15．6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，再在室温下搅拌1h。将混合物倒入100mL水中，用乙醚(5×50mL)对两相混合物进行萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水碳酸钾干燥。过滤并除去溶剂，得到一种油，再用硅胶柱色谱对其处理；将两种C15非对映体分离，得到所需异构体(23)(1．63g，54％)，为无色油Rf0．21(20％乙醚／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ5．50(m，2H)，4．70(宽 m，1H)，4．32(宽m，1H)，4．15-3．40(宽，8H)，2．15-1．45(宽，15H)，1．35-0．80(m，20H)，0．60(m，12H)。E[2R(1E，3S)，3R，4R]-2-[四氢-2-[3-环己基-3-(四氢吡喃-2-基)氧基-1-丙烯基]-4-三乙基甲硅烷氧基-3-呋喃基]乙醛(24)将草酰氯(2．8mL，2．0M的二氯甲烷溶液，5．6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却至-78℃，向其中滴加DMSO(0．80mL，11．20mmol)的二氯甲烷(1．0mL)溶液。将混合物搅拌3min，再向其中加入物质(23)(1．63g，2．80mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。将形成的混合物在-78℃下搅拌3h，然后用三乙胺(2．0mL，14．0mmol)处理。除去冷浴，使混合物在水与二氯甲烷间分配。使粗产物用硅胶色谱纯化，得到(24)(1．02g，收率78％)，为无色液体Rf0．15(10％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分光谱)9．84(5，1H，醛)，5．53(m，2H，烯)，4．69(m，1H)，4．50(m，1H)，4．15(m，2H)，2．80(m，1H)。F[2R(1E，3S)，3R(2EZ)，4R]-4-[四氢-2-[3-环己基-3-(四氢吡喃-2-基)氧基-1-丙烯基]-4-三乙基甲硅烷氧基-3-呋喃基]-2-丁烯酸甲酯(25)将THF(30mL)中包含双(2，2，2-三氟乙基)(甲氧羰基甲基)膦酸酯(0．86g，2．6mmol)和18-冠-6(1．74g，6．6mmol)的溶液冷却至-78℃，向溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)酰氨化钾(KHMDS，5．2mL，0．5M甲苯溶液，2．6mmol)。将形成的溶液在-78℃下搅拌20min，再通过套管加入醛(24)(1．02g，2．2mmol)的THF(10mL)溶液。在相同温度下搅拌反应混合物2h，以后迅速升温至0℃(冰浴)，加入50mL饱合氯化铵水溶液使反应停止。将形成的混合物升温至室温，使其在水与乙酸乙酯间分配。合并有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用硅胶色谱分离为非对映体混合物的产物(25)(0．94g，收率81％)，为无色液体Rf0．50(30％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(仅对主要异构体)6．28(m，1H)，5．80(m，1H)，5．55(m，2H)，4．68(m，1H)，4．38(m，1H)，4．18(m，1H)，4．02(m，1H)，3．70(s，3H)，2．80(m，2H)，0．95(m，9H)，0．61(m，6H)．G[2R(1E，3S)，3S(2Z)，4R]-4-[四氢-2-[3-环己基-3-(四氢吡喃-2-基)氧基-1-丙烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-2-丁醇(27)将烯酸酯(25)(0．94g，1．8mmol)的THF(20mL)溶液冷却至0℃，在5min内向其中滴加DIBAL-H(3．6mL，1．5M的甲苯溶液，5．4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后，在相同温度下，小心地加入5mL甲醇以使反应停止。在室温下，将反应混合物与饱和酒石酸钾钠水溶液搅拌。将两层分离，水层用乙醚(3×25mL)萃取。合并有机萃取液，干燥，过滤，蒸发，得到一种油，使其通过硅胶管塞纯化。得到烯丙醇异构体(26)的混合物(0．77g，收率82％)，为无色液体Rf0．23(30％乙酸乙酯／己烷)。
在室温下，将得到的烯丙醇混合物(0．77g，1．56mmol)的THF(50mL)溶液用四正丁基氟化铵(8．0mL，1．0M的THF溶液，8．0mmol)处理10min。然后将混合物倒入水中，用乙醚(3×25mL)萃取。用水和盐水洗涤合并后的乙醚层，用硫酸镁干燥；使粗产物油经色谱处理，得到所需主要异构体(27)(0．54g，收率91％)，为白色半固体Rf0．31(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分光谱)5．90-5．45(宽 m，4H)，4．68(m，1H)，4．35(m，2H)，4．20-3．65(宽 m，6H)，3．45(m，1H)，2．60(m，2H)；MS m／z于403，对于(M+Na)+。H[2R(1E，3S)，3S(5Z)，4R]-7-[四氢-2-[3-环己基-3-(四氢吡喃-2-基)氧基-1-丙烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-3-氧杂-5-庚烯酸异丙酯(28)将二醇(27)(0．54g，1．42mmol)的甲苯(15mL)溶液冷却至0℃，向其中加入正Bu4NHSO4(0．1g)和氢氧化钠水溶液(15mL，25％重量／体积)。剧烈搅拌形成的混合物5min，再滴加入溴代乙酸异丙酯(0．77g，4．26mmol)。在0℃下搅拌30min后，将反应混合物倒入乙醚／水混合物(各50mL)中。将两层分离，水层用乙醚(3×25mL)萃取。合并有机萃取液，用饱和磷酸二氢钾(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥。使粗油用硅胶柱色谱纯化，得到(28)(0．45g，收率66％)，为无色液体Rf0．28(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ5．72(m，2H)，5．52(m，2H)，5．13(七重峰，J=6．7Hz，1H)，4．70(m，1H)，4．45-4．25(m，2H)，4．20-3．68(宽 m，8H)，3．45(m，1H)，3．28(m，1H)，2．60(m，1H)，2．08-1．35(宽 m，15H)，1．28(d，J=7．2Hz，6H)，1．25-0．90(宽 m，3H)．I[2R(1E，3S)，3S(5Z)，4S]-7-[四氢-4-氯-2-[3-环己基-3-羟基-1-丙烯基]-3-呋喃基]-3-氧杂-5-庚烯酸异丙酯(化合物Ⅶ)将酯(28)(0．2g，0．4mmol)的无水吡啶(5．0mL)溶液冷却至0℃，加入甲磺酰氯(80mL，1．04mmol)。将形成的溶液在0℃下搅拌5min，再在室温下搅拌24h。将反应混合物倒入50mL乙醚中，用饱和硫酸铜水溶液(4×25mL)洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到0．21g(收率97％)的甲磺酰化物(mesylate)(29)，为浅黄色液体Rf0．30(60％乙酸乙酯／己烷)。
将得到的甲磺酰化物(29)(0．21g，0．39mmol)和氯化锂(0．17g，4．0mmol)溶液于10mL无水DMF中，将形成的溶液在65-75℃下加热24h。将反应混合物冷却至室温，再倒入乙醚／水中。将两层分离，水层用乙醚(3×25mL)萃取；合并有机层，用水(2×10mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，粗产物用硅胶色谱纯化，得到化合物Ⅶ(51mg，收率32％)，为无色油Rf0．50(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ5．82-5．60(宽 m，4H)，5．08(七重峰，J=6．7Hz，1H)，4．20-3．82(宽 m，10H)，2．32(m，2H)，2．15(m，1H)，1．90-1．55(宽 m，8H)，1．50-0．90(宽 m，8H)，1．28(d，J=7．3Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ169．92，135．26，130．32，130．19，127．86，83．97，76．57，74．22，68．63，67．69，66．60，59．96，54．73，43．61，28．90，28．48，27．87，26．54，26．16，26．09，21．89；MSm/z于437对(M+Na)+．实施例4合成[2R(1E，3R)，3S(4Z)，4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(Ⅷ)按照下述反应路线4所述的方法制备化合物Ⅷ。反应路线4合成化合物Ⅷ
A(3aR，4S，6aR)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基六氢呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(30)将醇(10)(5．0g，31．6mmol)与咪唑(4．3g，63．2mmol)的混合物溶解于100mL无水DMF中。向该溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(10．4g，38．0mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌14h。蒸出溶剂，将残余物溶入100mL乙酸乙酯中，用水(2×50mL)、稀盐酸水溶液(2×50mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，粗产物用硅胶色谱纯化，得到(30)(12．4g，定量收率)，为白色固体Rf0．6(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7．65(m，4H)，7．42(m，6H)，5．10(m，1H)，4．25(dd，J=12，4Hz，1H)，4．05(dd，J=12．2Hz，1H)，3．85(m，1H)，3．75(m，2H)，3．00(m，1H)，2．82(dd，J=16，7Hz，1H)，2．45(dd，J=16，2Hz，1H)，1．05(s，9H)．B[2S，3S(4Z)，4R]-7-[四氢-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-4-羟基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(33)在惰性气氛下，将内酯(30)(5．7g，14．5mmol)的无水THF(150mL)溶液冷却至-78℃，向其中滴加DIBAL-H(14．5mL，1．5M的甲苯溶液，21．7mmol)。将形成的混合物在-78℃下搅拌1．5h，然后在相同温度下加入5mL甲醇使反应停止。将反应混合物升温至室温，向其中加入等体积的饱和酒石酸钾钠的水溶液，形成的浆液在室温下搅拌1h。将两层分离，水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将溶液过滤，浓缩，粗产物通过短的硅胶柱纯化，得到中间体半内缩醛(5．6g，定量收率)，为无色油Rf0．50(60％乙酸乙酯／己烷)。鏻(2．5g，7．5mmol)的无水THF(70mL)悬浮液冷却至0℃。向该溶液中滴加叔丁醇钾(t-BuOK，9．0mL，1．0M的THF溶液，9．0mmol)，并在0℃下继续搅拌20min。再向其中加入上面得到的半内缩醛(1．0g，2．5mmol)的无水THF(30mL)溶液，将形成的混合物在0℃下搅拌1．5h。然后，将反应物倒入50mL饱和磷酸二氢钾水溶液中进行处理。将两层分离，水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥；除去溶剂，粗产物用硅胶色谱纯化，得到烯醇醚(enolether)(31)(0．89g，收率83％)，为无色液体Rf0．6(60％乙酸乙酯／己烷)。
将150mL THF中包含烯醇醚(31)(2．45g，5．7mmol)、对甲苯磺酸(0．1g)和水(10mL)的溶液加热回流3h。然后，将混合物冷却至室温，将其倒入50mL饱合碳酸氢钠水溶液中。将两层分离，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，粗产物用硅胶色谱纯化，得到(32)(1．44g，收率60％)，为无色液体。这种物质可用于下一步反应Rf0．28(50％乙酸乙酯／己烷)。
将(3-羧基丙基)三苯基溴化鏻(4．5g，10．5mmol)的无水THF(70mL)悬浮液冷却至0℃，向其中滴加t-BuOK(21．0mL，1．0M的THF溶液，21．0mmol)。将形成的内鎓盐溶液在0℃下搅拌30min，再在10min内向溶液中滴加半内缩醛(32)(1．44g，3．5mmol)的无水THF(30mL)溶液。逐渐将反应物升温至室温，并在该温度下搅拌14h。然后，将混合物倒入50mL饱和磷酸二氢钾水溶液中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得到一种油状残余物，它可立即用于下一步骤。
将来自上一步骤的粗产物溶解于40mL的丙酮中，在室温下，将溶液用DBU(12．0mL，84mmol)处理10min。然后加入异丙基碘(7．0mL，70mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌18h。蒸出溶剂，将残余物溶解于50mL的乙酸乙酯中。随后，该溶液用饱和磷酸二氢钾水溶液(3×25mL)、水(1×10mL)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，得到所需异丙酯(33)(1．18g，由(32)得到收率65％)，为微黄色液体Rf0．2(30％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7．71(m，4H)，7．40(m，6H)，5．38(m，2H)，5．00(七重峰，J=6．4Hz，1H)，4．38(m，1H)，3．65-4．00(宽 m，5H)，1．90-2．50(b 宽 m，7H)，1．55(m，2H)，1．23(d，J=7．2Hz，6H)，1．05(s，9H)；MS m/z于547对(M+Na)+．C[2S，3S(4Z)，4R]-7-[四氢-2-羟甲基-4-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(35)将醇(33)(1．18g，2．3mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(0．3mL，3．4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至0℃，向其中加入催化量的对甲苯磺酸(10mg)。将形成的混合物在0℃下搅拌25min，然后加入25mL饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。将混合物升温至室温，将两层分离，水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，用碳酸钾干燥。过滤，除去溶剂后得到粗产物，使其通过硅胶短管塞纯化，得到中间体四氢吡喃基醚(34)，为无色液体Rf0．4(30％乙酸乙酯／己烷)。
将得到的甲硅烷基醚(34)溶解于20mL THF中，在室温下用四正丁基氟化铵(7．0mL，1．0M的THF溶液，7．0mmol)处理2h。然后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。使粗产物用硅胶色谱纯化，得到醇(35)(0．72g，由(33)得到收率为85％)，为无色液体Rf0．16(50％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(d6-DMSO)δ(部分光谱)5．36(m，2H)4．87(七重峰，J=6．5Hz，1H)，4．60(m，2H)，1．18(d，J=7．2Hz，6H)。D[2S，3R(4Z)，4R]-7-[四氢-2-甲酰基-4-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(36)将草酰氯(2．0mL，2．0M的二氯甲烷溶液，4．0mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液冷却至-78℃，向其中滴加DMSO(0．56mL，8．0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。在-78℃下将混合物搅拌3min后，向其中滴加物质(35)(0．72g，2．0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。将混合物搅拌15min，再加入三乙胺(1．7mL，12．0mmol)，继续搅拌15min。逐渐使反应物升温至室温，然后，将其倒入50mL水中。将两层分离，水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并后的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，粗产物用硅胶色谱纯化，得到醛(36)(0．69g，收率94％)，为浅黄色液体Rf0．3(50％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分光谱 )9．66(d，J=3Hz，1H)，5．37(m，2H)，5．0(七重峰，J=6．5Hz，1H)，1．24(d，J=7．2Hz，6H)．E[2R(1E)，3R(4Z)，4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-氧代-1-丁烯基]-4-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(37)将醛(36)(0．32g，0．87mmol)、二甲基-3-(3-氯苯氧基)-2-氧代丙基磷酸酯(1．0g，3．5mmol)和氯化锂(0．15g，3．5mmol)的混合物溶于40mL无水THF中，在氮气氛下，将溶液冷却至0℃。加此溶液中，逐滴加入三乙胺(0．5ml，3．5mmol)，将所得稀浆在0℃搅拌1小时。将反应物倒入50mL的饱和磷酸二氢钾水溶液中使反应停止。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物混合物用硅胶色谱纯化，得到烯酮(37)(0．34g，收率73％)，为浅黄色液体Rf0．6(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分光谱)6．70-7．20(宽 m，5H)，6．12(d，J=16．7Hz，1H)，5．36(m，2H)，5．0(七重峰，J=6．5Hz，1H)，4．73(s，2H)，1．23(d，J=7．5Hz，6H)．F[2R(1E，3RS)，3R(4Z)，4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]-4-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(38)将烯酮(37)(0．34g，0．64mmol)与CeCl3·7H2O(0．47g，1．27mmol)的混合物溶于30mL甲醇中，将溶液冷却至-5℃。在3min内，向该溶液中分多次加入NaBH4(47mg，1．27mmol)。将形成的混合物搅拌3min，然后，加入10mL的饱和氯化铵水溶液以使反应停止。将形成的浆液升温至室温，使其在氯仿与水间分配。水层用氯仿萃取(3×25mL)。合并后的有机萃取液用水(2×25mL)和盐水洗涤，干燥有机层，过滤，浓缩，粗产物用硅胶色谱纯化，得到还原产物(38)(0．30g，收率87％)，为无色液体Rf0．24(50％乙酸乙酯／己烷)。G[2R(1E，3R)，3S(4Z)，4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(化合物Ⅷ)将烯丙醇(38)(0．30g，0．55mmol)溶解于10mL甲醇与1．0mL水的混合物中，将溶液冷却至0℃。向其中滴加约10滴12N的盐酸，将混合物在0℃下搅拌15min，再在室温下搅拌1h。加入固体碳酸氢钠使反应停止，悬浮液在氯仿／水间分配。将两层分离，水层用氯仿(3×25mL)萃取。合并有机萃取液，用水(2×10mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂，得到一种油，将其用硅胶色谱纯化。分别分离出两种非对映体，得到所需的化合物(Ⅷ)(61mg，收率25％)，为无色液体Rf0．15(60％乙酸乙酯／己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7．17(m，1H)，6．90(m，2H)，6．78(m，1H)，5．84(m，2H)，5．35(m，2H)，5．00七重峰，J=6．4Hz，1H)，4．55(m，1H)，4．40(m，1H)，3．80-4．15(宽 m，5H)，1．90-2．65(宽 m，8H)，1．75(m，2H)，1．45(m，2H)，1．21(d，J=7．4Hz，6H)；13C-NMR(CDCl3)δ173．08，159．19，134．90，132．69，130．68，130．57，130．26，128．07，121．35，115．09，113．04，82．21，75．45，72．62，71．83，70．12，67．94，50．84，34．36，25．78，24．55，22．70，21．89，21．80；HRMSm／z的C24H33O6ClNa(M+Na+)计算值475．185884，实验值475，18588。实施例5合成[2S(3S)，3R(5Z)，4S]-7-[四氢-4-氯-2-(3-环己基-3-羟基-1-丙炔基)-3-呋喃基]-3-氧杂-5-庚烯酸异丙酯(Ⅸ)按照下述反应路线5所述的方法制备化合物Ⅸ。反应路线5合成化合物Ⅸ -7-[四氢-4-氯-2-(3-环己基-3-羟基-1-丙炔基)-3-呋喃基]-3-氧杂-5-庚烯酸异丙酯(Ⅸ)将醛(11)用CBr4和三苯膦处理以形成二溴烯烃(39)。内酯(39)用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为半内缩醛，该中间体再在催化量的对甲苯磺酸存在下与原甲酸三甲酯反应得到甲基糖苷(40)。用正丁基锂处理化合物(40)，再用环己烷甲醛处理，得到炔丙醇中间体，在碱存在下，用叔丁基二苯基甲硅烷基氯对其进行处理，得到甲硅烷基醚(41)。在THF／水回流下用对甲苯磺酸处理(41)除去甲基糖苷部分，中间体半内缩醛再用DIBAL-H还原，得到二醇；在标准条件下用氯代三乙基硅烷(3当量)处理中间体二醇，再通过硅胶色谱分离非对映体，得到完全保护的化合物(42)。Swern氧化(42)得到醛(43)，在KHMDS存在下，使其与双(2，2，2-三氟乙基)(甲氧羰基甲基)膦酸酯反应得到巴豆酸酯(44)的非对映体混合物。用DIBAL-H还原酯(44)得到烯丙基醇(45)的非对映体混合物，它选择性地被脱保护(AcOH、H2O、THF，室温)，通过柱色谱使中间体二醇非对映体分离，得到烯丙醇(46)。在相转移条件下(甲苯、水、氢氧化钠、(n-Bu)4NHSO4，0℃)，用溴乙酸异丙酯对二醇(46)进行烷基化，得到酯(47)，使其在吡啶存在下与甲磺酰氯反应，得到甲磺酰化物(48)。在48℃下，用DMF中的氯化锂处理甲磺酰化物(48)得到氯化的化合物(49)，使其再与四正丁基氟化铵反应得到化合物Ⅸ。
本发明取代的四氢呋喃可配制成各种药物组合物，给药于人或其它哺乳动物，以治疗青光眼或眼高压。本文中术语“药物有效量”是指本发明的化合物在给药于患者，特别是哺乳动物时能降低IOP的量。优选的给药方式是局部给药。本发明的化合物可在眼药可接受的赋形剂中以溶液、悬浮液或乳液(分散液)给药。本文中术语“眼药可接受的赋形剂”是指不与化合物发生反应并适宜给药于患者的任何物质或物质的组合。增溶剂和稳定剂被视为是无活性的。优选采用适于局部施加至患者眼部的含水赋形剂。
在形成局部给药的组合物中，本发明的化合物通常配制成约为0．00003-0．5重量％的水溶液，其pH值为4．5-8．0，优选5．0-7．5。优选将本发明的化合物配制成约0．0005-0．03重量％，最好为0．001-0．01重量％。精确的范围由临床医师的处方给出，但建议每天向每支眼睛滴1或2次，每次1滴。
可用于本发明的眼药制剂的其它成分包括防腐剂，共溶剂及增粘(viscosity building)剂。抗微生物防腐剂眼药产品通常以多剂量形式包装。因此，需要采用防腐剂以防止使用期间微生物污染。适宜的防腐剂包括氯化苄烷铵、硫柳汞、氯丁醇、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、Onamer M或其它本领域公知的试剂。这些防腐剂的用量通常为约0．001-1．0重量％。共溶剂前列腺素，特别是其酯衍生物在水中的溶解性一般较差，因而在组合物中需要加入一种表面活性剂或其它适宜的共溶剂。这种共溶剂包括多乙氧基醚20、60和80；Pluronic F-68、F-84和P-103；CREMOPHOREEL(多氧基35蓖麻油)；环糊精；或其它本领域公知的试剂。这些共溶剂的用量通常为约0．01-2重量％。增粘剂粘度大于普通水溶液较为理想，可增加活性化合物的眼吸收，降低分散制剂时的可变性，并降低制剂悬浮液或乳液成分的物理分离和／或改进眼药制剂。这种增粘剂包括，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素和其盐、透明质酸和其盐，以及本领域公知的其它试剂。这些增粘剂的用量通常为约0．01-2重量％。
本发明取代的四氢呋喃的优选制剂包括下述实施例6-8实施例6成分 量(重量％)化合物Ⅵ 0．01磷酸钠0．05磷酸二钠(无水) 0．15氯化钠0．75乙二胺四乙酸二钠0．05CremophorEL 0．1氯化苄烷铵0．01盐酸和／或氢氧化钠适量至pH7．3-7．4纯化水 适量至100％实施例7成分量(重量％)化合物Ⅶ0．003醋酸钠(三水合物) 0．07甘露糖醇4．3乙二胺四乙酸二钠 0．1CremophorEL 0．5氯化苄烷铵0．01盐酸和／或氢氧化钠 适量至pH5．0纯化水适量至100％实施例8成分 量(重量％)化合物Ⅷ0．05磷酸缓冲盐水1．0羟丙基-β-环糊精 4．0纯化水适量至100％以上，参考优选实施方案对本发明进行了描述，但是，应当理解，其它的一些方式或改变也不背离本发明的精神或基本特征。因而，上述实施方案仅是说明性的，并不构成对本发明保护范围的限定。本发明的范围由所附权利要求限定，而不是被上面的说明书限定。
权利要求
1.一种治疗青光眼或眼高压的方法，包括向患者施用药学有效量的式(III)的化合物
其中R为眼药可接受的酯部分，CO2R1、CONR7R8、CH2OR9或CH2NR10R11，其中R1为H或阳离子盐部分；R7和R8相同或不同，为H或烷基；R9为H、酰基或烷基；R10和R11相同或不同，为H、酰基或烷基；条件是如果R10和R11之一为酰基，则另一个为H或烷基；n为0或2；G为
其中Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)，CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为C≡C，反式CH=CH或CH2CH2；Y2为卤素或烷氧基；X2为O、S或CH2；而A为顺式CH=CH，CH2CH2，或C≡C；R2和R3之一为H，另一个则为F或OH，其中OH可为自由的或官能修饰的；或R2和R3一起形成OCH2CH2O或双键合的O(羰基)；而R4为环己基、直链或支链的C5-C7的烷基，或R5，其中R5为(CH2)mX苯基或(CH2)pZ2，其中X为O或CH2；m为1-6；苯基为被R6取代或未取代的，R6为卤素、CH3、CF3、CN、OCH3或乙酰基；p为0-6；而Z2为
其中W为O、CH2、CH2CH2或CH=CH；R6定义同前；条件是，当G为(ⅰ)，则R4=R5；当G为(ⅱ)时，则R4为环己基、直链或支链的C5-C7烷基，而R2，R3不同，为H和OH。
2.根据权利要求1的方法，其中所述化合物是通过局部给药。
3.根据权利要求2的方法，其中所述化合物以溶液、悬浮液或乳液给药。
4.根据权利要求2的方法，其中G为(ⅰ)。
5.根据权利要求2的方法，其中G为(ⅱ)。
6.根据权利要求4的方法，其中R为选自羧酸的异丙酯和新戊酯的眼药可接受的酯。
7.根据权利要求5的方法，其中R为选自羧酸的异丙酯和新戊酯的眼药可接受的酯，R4为环己基。
8.根据权利要求3的方法，其中化合物的浓度约为0．00003-0．5重量％。
9.根据权利要求8的方法，其中化合物的浓度约为0．0005-0．03重量％。
10.根据权利要求9的方法，其中化合物的浓度约为0．001-0．01重量％。
11.一种式(Ⅲ)的化合物
其中R为药物可接受的酯部分，CO2R1、CONR7R8、CH2OR9或CH2NR10R11，其中R1为H或阳离子盐部分；R7和R8相同或不同，为H或烷基；R9为H、酰基或烷基；R10和R11相同或不同，为H、酰基或烷基；条件是如果R10和R11之一为酰基，则另一个为H或烷基；n为0或2；G为
其中Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)，CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为C≡C，反式CH=CH，或CH2CH2；Y2为卤素或烷氧基；X2为O、S或CH2；而A为顺式CH=CH、CH2CH2或C≡C；R2和R3之一为H，另一个则为F或OH，其中OH可为自由的或官能修饰的；或R2和R3一起形成OCH2CH2O或双键合的O(羰基)；而R4为环己基、直链或支链的C5-C7的烷基，或R5，其中R5为(CH2)mX苯基或(CH2)pZ2，其中X为O或CH2；m为1-6；苯基为被R6取代或未取代的，R6为卤素、CH3、CF3、CN、OCH3或乙酰基；p为0-6；而Z2为
其中W为O、CH2、CH2CH2或CH=CH；R6定义同前；条件是，当G为(ⅰ)，则R4=R5；当G为(ⅱ)时，则R4为环己基、直链或支链的C5-C7烷基，而R2，R3不同，为H和OH；条件是，排除下述化合物
12.根据权利要求11的化合物，其中G为
其中Z为反式CH=CH；CH2CH2或C≡C；Y2为卤素或烷氧基；X2为O、S或CH2；而A为顺式CH=CH，CH2CH2，或C≡C。
13.根据权利要求12的化合物，其具有下述结构式
14.根据权利要求12的化合物，其具有下述结构式
15.根据权利要求11的化合物，其中G为
其中Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)、CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为反式CH=CH，CH2CH2，或C≡C。
16.根据权利要求15的化合物，其具有下式
17.根据权利要求15的化合物，其具有下式
18.一种用于治疗青光眼和眼高压的眼药组合物，其包含式(Ⅲ)的化合物和眼药可接受的载体
其中R为眼药可接受的酯部分，CO2R1、CONR7R8、CH2OR9或CH2NR10R11，其中R1为H或阳离子盐；R7和R8相同或不同，为H或烷基；R9为H、酰基或烷基；R10和R11相同或不同，为H、酰基或烷基；条件是如果R10和R11之一为酰基，则另一个为H或烷基；n为0或2；G为
其中Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)，CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为C≡C，反式CH=CH，或CH2CH2；Y2为卤素或烷氧基；X2为O、S或CH2；和A为顺式CH=CH，CH2CH2，或C≡C；R2和R3之一为H，另一个则为F或OH，其中OH可为自由的或官能修饰的；或R2和R3一起形成OCH2CH2O或双键合的O(羰基)；而R4为环己基、直链或支链的C5-C7的烷基，或R5，其中R5为(CH2)mX苯基或(CH2)pZ2，其中X为O或CH2；m为1-6；苯基为被R6取代或未取代的，R6为卤素、CH3、CF3、CN、OCH3或乙酰基；p为0-6；而Z2为
其中W为O、CH2、CH2CH2或CH=CH；R6定义同前；条件是，当G为(ⅰ)，则R4=R5；当G为(ⅱ)时，则R4为环己基、直链或支链的C5-C7烷基，而R2，R3不同，为H和OH。
19.根据权利要求18的组合物，其中G为
其中Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)、CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为反式CH=CH或CH2CH2，C≡C；以及眼药可接受的载体。
20.根据权利要求18的组合物，其中G为
其中Z为反式CH=CH或CH2CH2；C≡C；Y2为卤素或烷氧基；X2为O、S或CH2；而A为顺式CH=CH、CH2CH2，或C≡C。
全文摘要
本发明公开了前列腺素的取代的四氢呋喃类似物和它们在治疗青光眼和眼高压时的使用方法。
文档编号C07D307/20GK1205638SQ96199181
公开日1999年1月20日 申请日期1996年11月12日 优先权日1996年11月12日
发明者R·D·塞里亚, M·R·赫尔伯格, P·G·克里姆科, V·L·萨利, P·W·津克 申请人:阿尔康实验室公司