前列地尔环糊精包合物冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种前列地尔环糊精包合物冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领 域。
【背景技术】
[0002] 前列地尔，又称前列腺素 E1，英文名称：PROSTAGLANDIN E1，英文缩写PGE1，化学 名称：（IR, 2R, 3R) _3_轻基-2 [ (E) - (3S) _3_轻基-1-辛稀基]_5_氧代环戊烧庚酸，分子式： C20H3405,分子量：354. 49。
[0003] 前列地尔是广泛存在于体内的生物活性物质，具有扩张血管、降低血压、抑制血小 板聚集、抑制血栓烷A2形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用，它能特异性地作用于缺 血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。在临床上广泛用于治疗各种心 血管疾病、男性勃起功能障碍、肝炎、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘等疾病。具有使用剂 量小，疗效确切，毒副作用小等特点。但该药水溶性小，化学稳定性差，口服无效，常需注射 给药。
[0004] 环糊精（Cyclodextrin，简称⑶）是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖 基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6?12个D-吡喃葡萄糖单 元。其中研宄得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别 称为alpha-、beta-和gama-环糊精。由于环糊精的外缘（Rim)亲水而内腔（Cavity)疏 水，因而它能够象酶一样提供一个疏水的结合部位，作为主体（Host)包络各种适当的客体 (Guest)，如有机分子、无机离子以及气体分子等。其内腔疏水而外部亲水的特性使其可依 据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的匹配作用等与许多有机和无机分子形成包 合物及分子组装体系，对于改善客体分子的溶解性，提高客体分子的稳定性，以及缓释等方 面有较大的影响。
[0005] 目前，前列地尔已广泛采用环糊精包合技术。公开号为CN1287834A的中国发明专 利公开了名称为"环糊精包合前列腺素 El冻干粉针及生产工艺"，该技术方案中采用β-环 糊精（或羟丙基-β -环糊精）和α -环糊精分别包合PGEl的五碳环结构和PGEl的烷基 侧链结构，以低分子右旋糖酐或甘露醇为赋形剂，其中β -环糊精（或羟丙基-β -环糊精） 和α -环糊精为PGEl重量的10-30倍。
[0006] 现有的环糊精包合前列地尔冻干粉针存在杂质多、稳定性差、溶解性差、毒副作用 大、容易过敏等缺点。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种前列地尔环糊精包合物冻干制剂及其制备方法，使前 列地尔环糊精包合物冻干制剂具有杂质少、稳定性好、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等 优点。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明的前列地尔环糊精包合物冻干制剂包括前列地尔、 磺丁基醚-β -环糊精、低分子右旋糖酐，前列地尔被包合在磺丁基醚-β -环糊精中，前列 地尔与磺丁基醚-β-环糊精的重量比为1 :80?120,前列地尔与低分子右旋糖酐的重量 比为1 :80?100。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，该 方法包括如下步骤：
[0010] 步骤1，将磺丁基醚-β -环糊精用注射用水溶解得到磺丁基醚-β -环糊精溶液；
[0011] 步骤2,将前列地尔用无水乙醇溶解得到前列地尔溶液；
[0012] 步骤3,将磺丁基醚-β -环糊精溶液与前列地尔溶液混合，在加热搅拌下进行包 合，再冷却到室温，过滤后得到滤液；
[0013] 步骤4,将低分子右旋糖酐用注射用水加热溶解，冷却到室温，过滤，加入到磺丁基 醚-β -环糊精与前列地尔包合溶液中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调整pH值，加注射用水， 除菌过滤，灌装，冻干，封装后得到前列地尔环糊精包合物冻干制剂。
[0014] 作为本发明的改进，该步骤1中磺丁基醚-环糊精与注射用水的重量比为1 : 7 ?25。
[0015] 作为本发明的改进，该步骤2中前列地尔与无水乙醇的重量比为1 :16?45。
[0016] 作为本发明的改进，该步骤3中包合温度为40?60°C，包合时间为2?4小时。
[0017] 作为本发明的改进，该步骤4中低分子右旋糖酐与注射用水的重量比为1 :3?5。
[0018] 作为本发明的改进，该步骤4中氢氧化钠溶液的浓度为3?5%，pH值调整至6? ?。
[0019] 作为本发明的改进，该步骤4中过滤除菌采用0. 22 μ m微孔滤膜。
[0020] 作为本发明的改进，该步骤4中冻干步骤为将灌装后的制品从室温进行降温，进 行低温预冻，接着进行抽真空，然后进行升温一次低温真空干燥，再升温进行二次真空干 燥。
[0021] 作为本发明的改进，该步骤4中将灌装后的制品在1小时内从室温降温 至-45?-40°C，在-45?-40°C进行低温预冻2?3小时，接着进行抽真空，然后进行升温， 在1小时内从-45?-40°C升温至-5°C，在_5°C下进行一次真空干燥8?10小时，再在2 小时内从_5°C升温至30?40°C，最后在30?40°C下进行二次真空干燥4?6小时。
[0022] 前列地尔采用磺丁基醚-环糊精包合，是由于磺丁基醚-环糊精是阴离 子型高水溶性环糊精衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药 物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率。磺丁基 醚-β -环糊精比α -环糊精、β -环糊精、羟丙基-β -环糊精的水溶性都高，安全性也比 它们都高，具有较低的锌还原血红蛋白活性，磺丁基醚-环糊精包合的前列地尔的溶解 度和稳定性都比α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精包合的前列地尔高。磺丁基 醚-β-环糊精包合的前列地尔注射后能很快地从血浆中排到尿液中，减少不良反应的产 生，而且磺丁基醚-β-环糊精比α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精能更好地延 缓前列地尔分子的降解，更好地提高药物的有效性。以低分子右旋糖酐为赋形剂，相对于甘 露醇可以大大降低有关物质的产生。因为如果以甘露醇为赋形剂，甘露醇对前列地尔具有 脱水作用，可以使前列地尔脱水转变成前列腺素 Α1，在前列地尔生产时和储存过程中会大 量产生有关物质，影响前列地尔制品的质量，增加毒副作用、容易产生过敏。采用前列地尔 与磺丁基醚-β-环糊精的重量比为I :80?120,前列地尔与低分子右旋糖酐的重量比为 1 :80?100,可以降低前列地尔在冻干制剂中的含量，提高有效利用率，并使冻干制剂在冻 干过程中具有良好的产品外形，不产生塌陷。
[0023] 磺丁基醚-β -环糊精与前列地尔在40?60°C温度下包合，可以缩短包合时间，增 强包合效果。前列地尔环糊精包合物冻干制剂的pH值控制6?7,可以使前列地尔具有更 大的稳定性。用浓度为3?5%的氢氧化钠溶液调节PH值，可以使调节更方便。预冻温度 为-45?-40°C，预冻时间为2?3小时，可以使前列地尔制品冻的结实，在干燥时不会塌 陷或破碎。一次真空干燥温度采用_5°C，是因为前列地尔制品采用差示扫描量热法（DSC) 测得玻璃化转变温度为-3. 7°C，前列地尔制品采用冻干显微镜测得升华干燥的临界温度 为-4. 2°C，因此，一次真空干燥温度采用-5°C，既可以防止前列地尔冻干制品塌陷或者破 碎，也可以缩短真空干燥时间，降低能耗。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实 施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发 明的保护范围。
[0025] 实施例1
[0026] 先将8克磺丁基醚-β -环糊精用注射用水56克溶解得到磺丁基醚-β -环糊精 溶液。再将100毫克前列地尔用无水乙醇1. 6克（2ml)溶解得到前列地尔溶液。将磺丁基 醚-β -环糊精溶液与前列地尔溶液混合，加热到40°C，并在40°C下加热搅拌4小时进行包 合，包合结束后将混合液冷却到室温，过滤后得到滤液。
[0027] 将8克低分子右旋糖酐用注射用水24克加热溶解得到低分子右旋糖酐溶液，冷却 到室温，过滤。将低分子右旋糖酐溶液加入到磺丁基醚-β -环糊精与前列地尔包合溶液 中，搅拌溶解，用浓度为3 %的氢氧化钠溶液调整pH值至6,最后加注射用水至IOOOml，搅拌 均匀，再用〇. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌后，灌装成1000个玻璃管制注射剂瓶。将灌装后的制 品在1小时内从室温降温至-45°C，在_45°C进行低温预冻2小时，接着进行抽真空，然后进 行升温，在1小时内从_45°C升温至-5°C，在-5°C下进行一次真空干燥8小时，再在2小时 内从-5°C升温至30°C，最后在30°C下进行二次真空干燥6小时，使成品的水份低于1. 5%， 冻干结束后，真空充氮压塞。
[0028] 高温试验随机取实施例1制备的前列地尔环糊精包合物冻干制剂样品1批，将样 品开口置于洁净容器中，60°C温度下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，按稳定性 重点考察项目进行检测。前列地尔环糊精包合物冻干制剂与对照例稳定性考察结果见表1。
[0029] 实施例2
[0030] 先将9克磺丁基醚-β -环糊精用注射用水90克溶解得到磺丁基醚-β -环糊精 溶液。再将100毫克前列地尔用无水乙醇2. 4克（3ml)溶解得到前列地尔溶液。将磺丁基 醚-β -环糊精溶液与前列地尔溶液混合，加热到45°C，并在45°C下加热搅拌3. 5小时进行 包合，包合结束后将混合液冷却到室温，过滤后得到滤液。
[0031] 将8. 5克低分子右旋糖酐用注射用水30克加热溶解得到低