一种制备任意形状的冻干赋形制剂的方法及其产品与流程

本发明涉及一种制备得到任意形状的冻干赋形制剂的方法及依该方法制得的产品，特别是涉及一种通过将冻干赋形制剂原液在冷冻时充分搅拌制成冰沙后，再将其容装入一定模具进行冻干制备得到的、任意形状的、主要含有活性成分和粘结剂的冻干赋形制剂的制备方法及依该方法制得的产品。

背景技术：

冻干赋型技术是指在可流动的液体、半固体或固体的活性成分中加入骨架支持剂以及粘结剂，或所述可流动的液体、半固体或固体中本身含有粘结剂及骨架支持剂，然后将其灌注到成型模具中，通过冷冻干燥工艺得以成型的技术，通过冻干赋型技术制备的制剂称作冻干赋形制剂。

由于该类制剂采用冷冻干燥工艺，可以保护热敏感成分不被破坏，同时通过水分升华产生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了广泛应用，可以应用于口腔崩解片、速释片、咀嚼片、特殊化妆品等多个领域。

现在市场上的冻干赋形制剂大多形态单一，所使用的成型模具是传统意义上的模具，即普通的凹槽型模具，这种传统的冻干赋形制剂及其制备方法存在以下缺点：

(1)制剂形状单一，原因在于模具形状都是固定的，且只能不脱模或从单方向脱模，其中不脱模是指直接在一定形状的包装材料中进行成型。

(2)罕见球形、椭球形、不规则球体型等特殊形状，因为传统的制备方法，难以制得特殊形状的冻干赋形制剂。

(3)制得的片剂具有锐角边，脱模后得到的具有锐角边的众多片剂一同进入同一个包装后锐角边之间容易发生磨损，造成药物剂量的不准确。

(4)因为单方向灌装，难以成为多层结构，因此，制剂结构单一。

发明人锐意创新，进行了大量深入的研究和试验工作，提供了一种可以制备得到任意形状的冻干赋形制剂的方法及其依该方法制得的产品，特别是涉及一种通过将冻干赋形制剂原液在冷冻时充分搅拌制成冰沙后，再将其容装入一定模具进行冻干制备得到的、任意形状的、主要含有活性成分和粘结剂的冻干赋形制剂的制备方法及依该方法制得的产品。本发明解决了冻干赋形制剂形态单一的问题，可以根据需要设计模具，将冻干赋形制剂制备成需要的各种形状，让冻干赋形制剂呈现出更加多样的形态、结构(双层片、多层片)并将生产成本控制在了一个可控范围内。

技术实现要素：

本发明所提供的一种多模具制备任意形状的冻干赋形制剂的方法，包括如下步骤：

A、将含有水和粘结剂的溶液配制成溶液、乳浊液或悬浊液，制备成冻干赋形制剂原液1；

B、将冻干赋形制剂原液1装入容器2，将容装冻干赋形制剂原液1的容器2进行冷冻，在冻结的同时使用搅拌器3对冷冻过程中的冻干赋形制剂原液1进行搅拌，直至将冻干赋形制剂原液1制备成碎冰或冰沙状态，形成冰沙状冻干赋形制剂原液12；

C、取适量冰沙状冻干赋形制剂原液原液12装入具有一定形状的模具4中，并使冰沙状冻干赋形制剂原液12完全充满模具4中；可以进一步通过施加外力将模具中的冰沙状冻干赋形制剂原液12压缩至一定形状；

D、将容装了冰沙状冻干赋形制剂原液12的模具4进行冻干，除去溶剂，得到冻干赋形制剂产品5。

制备方法中所述步骤B中的碎冰、冰沙状冻干赋形制剂原液12的粒径为0.1-5000μm，优选0.1-200μm。所述步骤C中，还可进一步将原料、不同原料和配方制得的冻干赋形制剂原液1、或不同原料和配方制得的冰沙状冻干赋形制剂原液12进行分层灌装。

制备方法中所述的模具，可以为任意形状，可以是单向脱模型、也可以是多模具组合型；其材料应具有一定硬度且导热性能较好。材料的硬度用压入硬度表示，其压入硬度值在0.1N以上，100000N以下，优选90000N、80000N、70000N、60000N、50000N、40000N、30000N或20000N以下。材料的导热系数需在0.01W/(m.k)以上，其中优选导热系数在0.05W/(m.k)-1000W/(m.k)的材料，最优选导热系数在0.2W/(m.k)-500W/(m.k)的材料。该材料可以是金属、高分子材料、陶瓷、玻璃等其中的一种或由其中的一种以上共同构成。同时，模具的表面还可以进一步进行表面处理。所述模具表面处理，可以为涂层、电镀、酸碱洗、抛光、拉丝、电泳、PVD及其他表面处理方法，使冻干赋形制剂原液在冷冻后很好的脱离模具。

制得的所述的冻干赋形制剂主要由活性成分和粘结剂组成，其中粘结剂与活性成分的重量配比为粘结剂∶活性成分＝1∶100至100∶1。

粘结剂与活性成分的重量配比可以进一步地优选1∶90至90∶1，1∶80至80∶1，1∶70至70∶1，1∶60至60∶1，1∶50至50∶1，1∶40至40∶1，1∶30至30∶1，更优选1∶20至20∶1，1∶10至10∶1，1∶9至9∶1，1∶8至8∶1，1∶7至7∶1，最优选1∶6至6∶1，1∶5至5∶1。

本发明所提供的冻干赋形制剂还可进一步包含其它辅料，例如骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂及香精、跨黏膜或透皮吸收促进剂、PH调节剂等，这些其它辅料的含量范围可以是占制备得到的冻干赋形制剂的总含量的0.1-5％，优选0.1-3％。

制备方法中所使用的所述活性成分可以是溶于水也可以是不溶于水的物质，所述的活性成分可以选自化学药物成分、中药成分、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分中的一种或一种以上的组合。

所述活性成分没有特别的限定，可以选自但不限于下列一种或几种成分的组合物。

化学药物(药物活性成分)：

解热镇痛抗炎药，例如阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴马隆等；

中枢兴奋药，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；

治疗偏头痛药，例如琥珀酸舒马普坦；

镇痛药，例如罗通定、丁丙诺啡、喷他佐辛、纳洛酮等；

抗帕金森病和治疗老年痴呆药，例如左旋多巴、复方卡比多巴、复方苄丝肼、盐酸金刚烷胺、吡贝地尔、普罗酚胺、多奈哌齐、石杉碱甲等；

抗精神失常药，例如氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶、硫利达嗪、氯普噻吨、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；

抗癫痫病和抗惊厥药，例如苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮等。

镇静催眠药，例如地西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、苯巴比妥等；

胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等；

抗心律失常药，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙吗噻嗪、苯妥英钠、普罗帕酮、胺碘酮等；

抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药，例如普萘洛尔、硝苯地平、吉非贝齐、苯扎贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；

抗高血压药，例如依拉普利、卡托普利、氢氯噻嗪、氨氯地平等；

肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等；

皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等；

抗糖尿病药，例如瑞格列奈等；

抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等；

抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等；

自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等；

消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等；

血液系统药，例如EPO、腺苷钴胺等；

泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等；

生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等；

抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等；

抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等；

抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等；

抗生素类药，例如阿莫西林、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛酯、罗红霉素、琥乙红霉素、交沙霉素等。

中药成分：

中药有效成分单体，如：灯盏花素、青蒿素、石杉碱甲、延胡索乙素等；

单味中药材提取物及复方中药提取物，如：丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、复方丹参滴丸提取物、牛黄上清丸复方提取物、人参茎叶总皂苷、北豆根提取物、人参总皂苷、西洋参总皂苷、灯盏花素、肿节风浸膏、三七总皂苷、茵陈提取物、大黄浸膏、穿心莲内酯、山楂叶提取物、积雪草总苷、银杏叶提取物等。

天然植物提取物：

如芦荟提取物、山药提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫锥菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松针及松树皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、虾青素、番茄红素、绿茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍药苷、甘草黄酮、丹皮提取物等。

生物活性成分：

EGF、bFGF、aFGF、KGF、IGF、NGF、TGF、HGH等。

皮肤护理有益成分：

维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、辅酶类、蛋白酶、金属硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王浆、蜂胶等。

所述粘结剂是可食用或者可药用的一种水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白质、也可能是人工聚合高分子，或者是经过改型的天然高分子材料或其混合物。所述的粘结剂包括但不限于，明胶类(明胶、鱼明胶、鸟明胶、水解明胶等)、纤维素醚类(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙基甲基纤维素等)、改性淀粉(普鲁兰糖、羟甲基淀粉等)、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、PVP、PVA、聚乙二醇，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、卡波姆、琼脂、角叉菜胶、果胶或它们的组合等。其特征在于所述的胶类粘结剂为胶原、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、槐豆胶；所述的纤维素醚类粘结剂为羧甲基纤维素，羧乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；所述的改性淀粉类粘结剂选自普鲁兰糖、羟丙基淀粉、羟丙基甲基淀粉、预胶化淀粉、直链淀粉、羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉等；所述的聚氨基酸选自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸等；所属聚糖选自岩藻多糖、菊糖等。

所述的冻干赋形制剂其中还含有其它辅料，所述其它辅料为骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂及香精、 跨黏膜或透皮吸收促进剂、pH调节剂中的一种或一种以上。

所述骨架支持剂包含并不限于糖(如麦芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)等物质。

所述抗氧化剂包括但不限于维生素C及其衍生物、花青素、白藜芦醇、植物来源的多元酚类化合物中的一种或数种的混合物；

所述矫味剂和香精包括但不限于薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、柠檬味、牛奶味等香精或以上一种或几种香味的混合物；

所述跨黏膜或透皮吸收促进剂包括但不限于卵磷脂、皂苷、月桂醇酸钠、氮酮、吐温、司盘中的任一种或数种的混合物；

所述pH调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸盐、碳酸钠、磷酸盐中的任何一种或数种的混合物。

使用本发明的方法制备得到的产品，根据模具形状或所围成的空腔的不同，其形状可以为任意形状。优选的，其形状为片剂形状、胶囊剂形状、软胶囊形状、球形、椭球形或者各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。使用本发明的方法制备得到的产品，根据模具的形状，可以没有锐角边。

使用本发明的方法制备冻干赋形制剂，其优势在于：(1)可以在模具任意部位上刻上文字或者图案，相应地，在制得的产品的任意部位上也会出现文字或者图案，其可以是产品名称或者商标，这是现有冻干赋形制剂产品所不能具备的。(2)制得的产品可以设计出在包装内不易破碎的任意形状，减少药品损失和使药品服用剂量准确。(3)本发明的方法制备冻干赋形制剂采用脱模的形式，包装材料不进入冻干工序，提高了生产效率，降低了生产成本，节能环保。

附图说明

图1为步骤A、B。图2、3为步骤C。图4为步骤D。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不仅仅限于此。

实施例1：

(a)将越橘提取物∶普鲁兰＝5∶1，加水配制成溶液，离心脱气，制得冻干赋形制剂原液1；

(b)将冻干赋形制剂原液1装入容器2中冷冻，并配合搅拌器3充分搅拌为冰沙状冻干赋形制剂原液12；

(c)使用灌装泵将冰沙状冻干赋形制剂原液12装入单向脱模片型模具4，并施加一定压力将其完全充满于模具4中使其形成直径为2.5cm、厚度为0.5cm的片剂的形状；

(d)将模具和其中冰沙一同进行冻干，除去溶剂，得到冻干赋形制剂；

(f)进行内包装，即得到越橘固体速溶饮料。

实施例2：

(a)将玫瑰提取物∶海藻糖＝1∶10，搅拌制成溶液，真空脱气，制得冻干赋形制剂原液；

(b)将冻干赋形制剂原液1装入容器2中冷冻，并配合搅拌器3充分搅拌为冰沙状冻干赋形制剂原液12；

(c)使用灌装泵将冰沙状冻干赋形制剂原液12装入由两块模具组成的、双向脱模的球形模具4，并施加一定压力将其完全充满于模具4中，使其形成直径为3cm的球体型丸剂的形状；

(d)将模具和其中冰沙一同进行冻干，除去溶剂，得到冻干赋形制剂；

(e)进行内包装，使用时与水混合，即得到即配型玫瑰精华护肤品。

实施例3：

(a)取普鲁兰∶人参提取物＝3∶1溶液作为组分一，取PC∶吐温80＝5∶1制得组分二；

(b)将溶液一和二分别进行搅拌配制、离心脱气，制得冻干赋形制剂原液101和102；

(c)将冻干赋形制剂原液101装入容器201中冷冻，并配合搅拌器3充分搅拌为冰沙状冻干赋形制剂原液121；将冻干赋形制剂原液102装入容器202中冷冻，并配合搅拌器3充分搅拌为冰沙状冻干赋形制剂原液122；

(d)使用移液泵，分别将冰沙状冻干赋形制剂原液121和122，装入由两块模具组成的、双向脱模的球形模具4，施加一定外力，将两块模具对接、压缩，使其形成直径为2.5cm的球体型丸剂的形状；

(e)将模具和其中冰沙一同进行冻干，除去溶剂，得到冻干赋形制剂；

(f)进行内包装，即得到口溶型保健食品。

实施例4：

(a)将浓缩果汁∶普鲁兰＝10∶1充分搅拌、真空脱气后配制成组分一，VC粉作为组分二；

(b)将冻干赋形制剂原液1装入容器2中冷冻，并配合搅拌器3充分搅拌为冰沙状冻干赋形制剂原液12；

(c)定量称取组分二装入单向脱模的、半球体型模具4后，使用移液泵取冰沙状冻干赋形制剂原液12继续注入模具4，并施加一定压力将其完全充满于模具4中，使其形成半径为1cm的半球体型制剂形态；

(d)将模具和其中冰沙一同进行冻干，除去溶剂，得到冻干赋形制剂；

(e)进行内包装，形成多层型水果味即食糖果。

本发明所涉及的成分组成、形态和制备方式并不限于实施例中所列举的形式，实施例仅为本发明的较佳实施例而已，不能以此限定保护范围。凡以本发明的权利要求范围所述的简单的或等效的变化及修饰，皆属于本发明的保护范围。