一种头孢克肟干混悬颗粒的制备方法与流程

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种头孢克肟干混悬颗粒的制备方法。
背景技术：
：头孢克肟是由日本藤泽药品工业株式会社(现Astellas公司)研究开发的第三代头孢类抗生素。其对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌，革兰氏阴性菌中的淋球菌、黏膜炎布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、流感菌属等显示出比其它口服头孢菌素更强的抗菌活性。吸收后广泛分布于全身，药物浓度较高；对β-内酰胺酶稳定；给药方便，用药剂量小，每天给药一次或两次，使用剂量为50～200mg，是当前头孢类抗生素中使用剂量比较小的药物之一。头孢克肟属于难溶难渗的BCS四类药物，在水中不溶，同时头孢克肟的稳定性较差，特别是在湿热条件下杂质增加非常明显，这给制剂的开发带来比较大的挑战，同时由于受技术条件及认识背景的限制，早期开发的头孢克肟制剂产品普遍质量比较低，稳定性较差，在杂质、溶出等指标上与原研产品存在较大的差距，临床使用上即表现为国内仿制开发的头孢克肟制剂不能代替原研产品。因此，现有制备方法还有待于改进和发展。技术实现要素：鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，旨在解决现有方法制备的头孢克肟制剂不稳定、溶解性差等问题。本发明的技术方案如下：一种头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，按重量百分比计，包括：步骤A、取分别过筛后的头孢克肟5-20％、崩解剂1-10％、甜味剂a30-70％和助悬剂1-10％充分混合后，加入润湿剂制成软材，过筛后通过干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；步骤B、取甜味剂b20-60％、着色剂0.1-0.5％和非离子型纤维素醚0.5-5％于溶剂中至充分溶解后，加入pH调节剂1-10％调节pH值至1-5，然后喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经干燥处理，最后加入增溶剂0.1-1.5％和矫味剂1-3％，混合均匀，得到头孢克肟干混悬颗粒。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，所述步骤A中，将头孢克肟、崩解剂、甜味剂和助悬剂分别过80目筛。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，所述步骤A中，制成软材后过30目筛。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，所述步骤A中，以体积比计，所述润湿剂为0-85％的乙醇溶液。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，所述步骤A的干燥处理的条件为：≤50℃条件下，沸腾干燥0.5-1.5h。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，所述步骤B中，所述溶剂为乙醇溶液；以体积比计，所述乙醇溶液为0-50％的乙醇溶液。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，所述步骤B中的干燥处理的条件为：在30-50℃条件下干燥0.5-1.5h。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，所述步骤B中，调节pH值至3-4。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，所述步骤B中，加入增溶剂和矫味剂后混合10-30min。所述的头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，干燥处理的条件为：在40℃条件下干燥1h。有益效果：通过本发明上述方法制备的头孢克肟干混悬颗粒，不仅稳定性和溶解性得到明显提高，产品的颜色和口感还得到了极大改善，从而提高了患者对药物的可接受程度。另外，本发明整个湿法工艺流程简单，可操作性强，收率高，可避免由于工艺过程复杂造成的质量事故。附图说明图1为本发明头孢克肟干混悬颗粒中头孢克肟的粒度分布图。图2为本发明实施例1的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。图3为本发明实施例2的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。图4为本发明实施例3的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。图5为本发明实施例4的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。图6为本发明实施例5的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。图7为本发明实施例6的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。图8为本发明实施例7的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。图9为本发明实施例8的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。图10为本发明实施例9的头孢克肟干混悬颗粒和对照制剂在pH为4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比图。具体实施方式本发明提供了一种头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，并说明了其具体制备方法。为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明提供一种头孢克肟干混悬颗粒，其中，按重量百分比计，包含如下组分：本发明采用上述配方，制备得到的头孢克肟干混悬颗粒，不仅稳定性和溶解性得到了明显提高，颜色和口感还极大地得到了改善，同时各主要降解杂质的增加都控制在安全、可接受水平优选地，按重量百分比计，本发明头孢克肟干混悬颗粒包含如下组分：根据上述配方，本发明还提供了一种头孢克肟干混悬颗粒的制备方法，其中，按重量百分比计，包括：步骤A、取分别过筛后的头孢克肟5-20％、崩解剂1-10％、甜味剂a30-70％和助悬剂1-10％充分混合后，加入润湿剂制成软材，过筛后通过干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒。本发明所述头孢克肟的粒度分布图如图1所示，其中，Dv(10)＜5μm；30um＜Dv(50)＜70um；Dv(90)＞100um。其中Dv(VolumeDensity)为体积密度。优选地，所述崩解剂可以为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮等中的一种或多种。优选地，所述甜味剂a可以为蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽糖醇、糖精、安赛蜜、阿斯帕坦、甘草酸、三氯蔗糖等中的一种或多种。优选地，所述助悬剂可以为阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、海藻酸钠、聚维酮、胶态二氧化硅、羧甲基纤维素钠等中的一种或多种。上述步骤A具体包括：在20-24℃/45-65％RH(相对湿度)条件下，取头孢克肟5-20％、崩解剂1-10％、甜味剂a30-70％和助悬剂1-10％分别过80目筛后，加入到多向混合机中混合15-30min，充分混合后，再加入0-85％(体积比)的乙醇溶液作为润湿剂，制成软材后过30目筛，而后通过流化床在≤50℃条件下沸腾干燥0.5-1.5h，优选1h，得到头孢克肟干混悬中间颗粒。本发明步骤A为常规的物料混合后湿法制粒过程，采用湿法制粒工艺，使得头孢克肟与经充分粉碎的辅料充分溶合，达到均匀分散的效果。步骤B、取甜味剂b20-60％、着色剂0.1-0.5％和非离子型纤维素醚0.5-5％于溶剂中至充分溶解后，加入pH调节剂1-10％调节pH值至1-5，然后喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经干燥处理，最后加入增溶剂0.1-1.5％和矫味剂1-3％，混合均匀，得到头孢克肟干混悬颗粒。优选地，所述甜味剂b可以为蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽糖醇、糖精、安赛蜜、阿斯帕坦、甘草酸、三氯蔗糖等中的一种或多种。优选地，所述着色剂可以为日落黄铝色淀、诱惑红铝色淀、柠檬黄铝色淀、胭脂红铝色淀等中的一种或多种。优选地，所述非离子型纤维素醚可以为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等中的一种或多种。本发明所述非离子型纤维素醚溶于水后，形成具有一定黏度的溶液，其溶液黏度与溶液的pH值密切相关。高粘度的液体不利于着色剂的均匀分散，容易造成喷头堵塞现象，利用pH调节剂调节水溶液的pH，可以解决这一问题，同时对制剂溶出及稳定性也有一定影响。本发明甜味剂b、着色剂和非离子型纤维素醚于溶剂中至充分溶解后的辅料溶液pH值为3-9，而降低辅料溶液的pH值有利于减少溶液黏度，因此，本发明加入pH调节剂调节辅料溶液的pH值至1-5，优选的pH值为3-4。优选地，所述pH调节剂可以为柠檬酸、乳酸、酒石酸、碳酸、磷酸、谷氨酸钠、苹果酸、丙酸、乙二胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、乙酸钠、柠檬酸钠等中的一种或多种。本发明通过pH调节剂使得辅料溶液处于最优选pH值范围，使得着色剂均匀分散，增加头孢克肟的稳定性。优选地，所述增溶剂可以为十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油、吐温80、羟丙基倍他环糊精、泊洛沙姆188等中的一种或多种。优选地，所述矫味剂可以为薄荷香精、香草香精、柠檬香精、桔子香精、草莓香精、什锦味香精等中的一种或多种。上述步骤B具体包括：取甜味剂b、着色剂和非离子型纤维素醚加入至0-50％(体积比)乙醇溶液中，优选将乙醇溶液的温度控制在≤40℃的条件，以利于辅料的充分溶解，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至1-5后，将辅料溶液缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，在30-50℃条件下干燥0.5-1.5h，优选的在40℃条件下干燥1h，加入增溶剂和矫味剂至多向混合机中混合10-30min(如20min)，得到头孢克肟干混悬颗粒。本发明步骤B为喷雾包合过程，通过喷雾包合，使得中间颗粒外表覆盖甜味剂和着色剂，极大地改善了口感和外观，且通过添加pH调节剂、非离子型纤维素醚和助悬剂，有利于提高头孢克肟在液体中的分散性及溶出性，促进头孢克肟在体内的释放和吸收。本发明上述方法制备得到的头孢克肟干混悬颗粒，不仅改善了头孢克肟的溶解性和稳定性，克服了头孢克肟容易降解的困难，还改善了产品的气味和口感，从而提高患者的依从性。本发明头孢克肟干混悬颗粒应用于医药领域，可用于治疗耳鼻喉感染，如中耳炎、鼻窦炎；泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎；下呼吸道感染，如急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸器病变的二次感染；也可用于猩红热的治疗。本发明的头孢克肟干混悬颗粒以颗粒的形式存在，口服给药时以溶液或者混悬液形式给药或与饮用水一起服用，单剂量包含头孢克肟50mg。成人口服剂量，一般50～100mg，一日2次；小儿用药一般口服剂量为1.5～3mg/kg，按体重计，一日2次。下面通过实施例对本发明进行详细说明。实施例1制备过程如下：第一步骤：在23℃/55％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合15min，加入50％乙醇作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在50℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入到50％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.0后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合15min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见下表1。表1、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图2、下表2。根据F2相似因子法计算，实施例1与对照制剂的溶出曲线相似度为68.8。本发明以pH4.0醋酸盐缓冲液作为溶出介质，是由于该介质具有较强的分辨率，且检测时间较短。头孢克肟主要受温度的影响较大，有关物质在高温(60℃)条件下有明显的变化，在高湿(92.5％RH)和光照(总照度1.2×106Lux·hr)中无明显变化。表2、实施例1高温(60℃)有关物质检查实施例2制备过程如下：第一步骤：在22℃/60％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合25min，加入50％乙醇作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在45℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.5后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合20min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见下表3。表3、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量成分比例(重量比％)头孢克肟10％崩解剂-交联聚乙烯吡咯烷酮4％增溶剂-吐温801.1％甜味剂1-甘露醇40.5％甜味剂2-乳糖29％助悬剂-黄原胶3％着色剂-诱惑红铝色淀0.1％pH调节剂-柠檬酸6％羟丙基纤维素5％矫味剂-草莓香精1.3％本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图3、下表4。根据F2相似因子法计算，实施例2与对照制剂的溶出曲线相似度为68.8。表4、实施例2高温(60℃)有关物质检查实施例3制备过程如下：第一步骤：在21℃/65％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合30min，加入75％乙醇作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在40℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.8后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合30min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见下表5。表5、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图4、下表6。根据F2相似因子法计算，实施例3与对照制剂的溶出曲线相似度为60.7。表6、实施例3高温(60℃)有关物质检查实施例4制备过程如下：第一步骤：在23℃/55％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合15min，加入纯化水作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在50℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入50％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.0后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合15min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见表7。表7、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量成分比例(重量比％)头孢克肟5％崩解剂-低取代羟丙基纤维素3％增溶剂-十二烷基硫酸钠0.5％甜味剂1-乳糖49.4％甜味剂2-甘露醇30％助悬剂-西黄蓍胶3％着色剂-日落黄铝色淀0.1％pH调节剂-酒石酸4％羟丙基甲基纤维素4％矫味剂-什锦味香精1％本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图5、下表8。根据F2相似因子法计算，实施例4与对照制剂的溶出曲线相似度为75.8。表8、实施例4高温(60℃)有关物质检查实施例5制备过程如下：第一步骤：在22℃/60％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合25min，加入50％乙醇作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在45℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.5后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合20min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见下表9。表9、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量成分比例(重量比％)头孢克肟10％崩解剂-交联羧甲基纤维素钠4％增溶剂-吐温801.1％甜味剂1-甘露醇40.5％甜味剂2-甘露醇29％助悬剂-黄原胶3％着色剂-诱惑红铝色淀0.1％pH调节剂-柠檬酸6％羟丙基纤维素5％矫味剂-草莓香精1.3％本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图6、下表10。根据F2相似因子法计算，实施例5与对照制剂的溶出曲线相似度为62.4。表10、实施例5高温(60℃)有关物质检查实施例6制备过程如下：第一步骤：在21℃/65％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合30min，加入75％乙醇作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在40℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.8后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合30min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见下表11。表11、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图7、下表12。根据F2相似因子法计算，实施例6与对照制剂的溶出曲线相似度为62.4。表12、实施例6高温(60℃)有关物质检查实施例7制备过程如下：第一步骤：在23℃/55％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合15min，加入纯化水作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在50℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入50％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.0后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合15min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见下表13。表13、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量成分比例(重量比％)头孢克肟5％崩解剂-羧甲基淀粉钠3％增溶剂-十二烷基硫酸钠0.5％甜味剂1-乳糖49.4％甜味剂2-蔗糖30％助悬剂-西黄蓍胶3％着色剂-日落黄铝色淀0.1％pH调节剂-酒石酸4％羟丙基甲基纤维素4％矫味剂-什锦味香精1％本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图8、下表14。根据F2相似因子法计算，实施例7与对照制剂的溶出曲线相似度为61.2。表14、实施例7高温(60℃)有关物质检查实施例8制备过程如下：第一步骤：在22℃/60％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合25min，加入50％乙醇作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在45℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.5后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合20min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见下表15。表15、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图9、下表16。根据F2相似因子法计算，实施例8与对照制剂的溶出曲线相似度为58.2。表16、实施例8高温(60℃)有关物质检查实施例9制备过程如下：第一步骤：在21℃/65％RH条件下，取头孢克肟、崩解剂、甜味剂a、助悬剂分别过80目筛后，置于多向混合机中混合30min，加入75％乙醇作为润湿剂，制成软材后过30目筛，然后通过流化床在40℃条件下干燥处理，得到头孢克肟干混悬中间颗粒；第二步骤具体是取甜味剂b、着色剂和羟丙基甲基纤维素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得辅料溶液，加入pH调节剂调节pH值至3.8后，缓慢喷洒于头孢克肟干混悬中间颗粒表面，经40℃烘干处理，最后加入增溶剂和矫味剂于多向混合机中混合30min，得到头孢克肟干混悬颗粒。制备过程中，各组分添加量见下表17。表17、头孢克肟干混悬颗粒中各组分含量成分比例(重量比％)头孢克肟15％崩解剂-羟丙基淀粉7％增溶剂-羟丙基倍他环糊精1.40％甜味剂1-蔗糖31.40％甜味剂2-蔗糖28％助悬剂-阿拉伯胶5％着色剂-柠檬黄铝色淀0.11％pH调节剂-苹果酸8％乙基纤维素3％矫味剂-桔子香精1.10％本发明对以上实施例中所得到的头孢克肟干混悬颗粒进行溶出曲线及有关物质检查，结果见图10、下表18。根据F2相似因子法计算，实施例9与对照制剂的溶出曲线相似度为67.7。表18、实施例9高温(60℃)有关物质检查综上所述，本发明提供了一种头孢克肟干混悬颗粒，本发明首先采用湿法制粒工艺，使头孢克肟与经充分粉碎的辅料充分溶合，达到均匀分散的效果，然后采用喷雾包合的方式，使得中间颗粒外表覆盖甜味剂和着色剂，极大地改善了口感和外观，且通过添加pH调节剂、非离子型纤维素醚和助悬剂，有利于提高头孢克肟在液体中的分散性，促进头孢克肟在体内的释放和吸收。另外，本发明整个湿法工艺流程简单，可操作性强，收率高，可避免由于工艺过程复杂造成的质量事故。应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。当前第1页1 2 3