本发明涉及一种滚模法制备冻干制剂及依该方法制得的产品，特别是涉及一种通过将冻干制剂原液制备成软冰混合物，并可进一步将原辅料混合入软冰混合物，再使用一种相对旋转式的滚模组合模具对混合物进行定量、定形、固化，采用零粘附技术脱模，最后经过冷冻干燥脱水得到任意形状的，主要含有水、活性成分和粘结剂的冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品。
背景技术：
冻干赋型技术是指在可流动的液体、半固体或固体的活性成分中加入骨架支持剂以及粘结剂，或所述可流动的液体、半固体或固体中本身含有粘结剂及骨架支持剂，然后将其灌注到成型模具中，通过冷冻干燥工艺得以成型的技术，通过冻干赋型技术制备的制剂称作冻干赋形制剂。
由于该类制剂采用冷冻干燥工艺，可以保护热敏感成分不被破坏，同时通过水分升华产生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了广泛应用，可以应用于口腔崩解片、速释片、咀嚼片、特殊化妆品等多个领域。
现在市场上的冻干赋形制剂大多形态单一，所使用的成型模具是传统意义上的模具，即普通的凹槽型模具，这种传统的冻干赋形制剂及其制备方法存在以下缺点：
(1)制剂形状单一，原因在于模具形状都是固定的，且只能不脱模或从单方向脱模，其中不脱模是指直接在一定形状的包装材料中进行成型，因此罕见球形、椭球形、不规则球体型等特殊形状，由于传统的制备方法，难以制得特殊形状的冻干赋形制剂。
(2)物料与模具间的粘附力大，造成模具壁粘附大量物料、难以脱模，生产成本提高。
(3)制得的片剂具有锐角边，脱模后得到的具有锐角边的众多片剂一同进入同一个包装后锐角边之间容易发生磨损，造成药物剂量的不准确。
(4)因为单方向灌装，难以成为多层结构，因此，制剂结构单一。
发明人锐意创新，进行了大量深入的研究和试验工作，基于冻干赋型制剂制造工艺的原理进行工艺优化，提供了一种可以制备得到任意形状的冻干制剂的方法及其依该方法制得的产品，特别是涉及一种通过将冻干制剂原液制备成软冰混合物，并可进一步将原辅料混合入软冰混合物，再使用一种相对旋转式的滚模组合模具对混合物进行定量、定形、固化，采用零粘附技术脱模，最后经过冷冻干燥脱水得到任意形状的，主要含有水、活性成分和粘结剂的冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品。本发明解决了冻干制 剂形态单一、冻干制剂结构单一、难脱模的问题，可以根据需要设计模具，将冻干制剂制备成需要的各种形状，让冻干制剂呈现出更加多样的形态、结构(双层片、多层片)并将生产成本控制在了一个可控范围内。
技术实现要素：
本发明所提供的一种滚模法制备冻干制剂的方法，所述冻干制剂包括水、粘结剂和活性物质；其特征在于，包括如下步骤：
a.将如上三种物质全部混合或部分混合后，配成溶液、悬浊液或者乳浊液，形成液体1；
b.将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；
c.工艺a中制备液体1后，如果有剩余物质11，将其与组分2充分混合，形成组分4；
如剩余物质11混合后为液体状态，则将剩余物质同样通过凝冻、充分搅拌均匀，形成软冰混合物组分3，再将组分2和3充分混合形成组分4；
如剩余物质11为固体状态，则将剩余物质充分混匀后，加入组分2，继续搅拌均匀，形成组分4；
d.使用一种相对旋转式的滚模组合5，包括滚模51、滚模52、灌装头53、料盘54；
其中滚模51和滚模52的表面具有一定形状的凹模511和凹模521，在滚动时，两个滚模51、52相对旋转，其表面的凹模511、521可以在相对时高度密合形成1个完整形态，其缝隙不超过5mm；
e.将滚模51和滚模52已被事先预冷，且预冷温度低于组分2或组分4的成分共晶点温度；
f.将滚模51和52进行旋转，其表面的凹模511和凹模521的下边接合时，将组分2或者组分4，灌装至凹模511和凹模521中，其灌装量为凹模511和521容积的总和或接近其容积的总和；
g.已预冷的滚模51和52使其中的组分2或组分4发生进一步固化，令其定量，形成定量组分6；
h.采用零粘附技术，将定量组分6温度继续降低至物料共晶点以下至完全冻结，组分6与模具的粘附力减小，使其便于脱离模具；
i.继续旋转滚模51和52，当凹模511和521旋转开口后，已冻结固化的组分6脱离凹模，掉落在料盘7中；
j.将料盘7中的冻结固化后的组分6进行冷冻干燥，除去溶剂，即得到冻干制剂产品9。
所述步骤a中的液体1，可以是水溶解或者分散部分或者全部的粘结剂；也可以是水溶解或者分散部分或者全部的活性物质；还可以是部分水溶解或者分散粘结剂，部分水溶解或者分散活性物质；还可以是水溶解或者分散部分或者全部的活性物质和粘结剂，还可以是本身含有水分的天然物质或提取物，包括但不限于牛奶、果汁和蜂王浆等。
所述的制备方法中，步骤g和h之间可以加入压缩步骤，将定量组分6压缩成一定的形状和密度，形成组分8，之后将组分8冷冻干燥，形成冻干产品9。
所述的制备方法中，压缩成一定形状或者定型的模具，可以为任意形状，可以是单向脱模型，也可以 是多模具组合型；其材料应具有一定硬度且导热性能较好。材料的硬度用压入硬度表示，其压入硬度值在0.1n以上，100000n以下，优选90000n、80000n、70000n、60000n、50000n、40000n、30000n或20000n以下。材料的导热系数需在0.01w/(m.k)以上，其中优选导热系数在0.05w/(m.k)-1000w/(m.k)的材料，最优选导热系数在0.2w/(m.k)-500w/(m.k)的材料。该材料可以是金属、高分子材料、陶瓷、玻璃等其中的一种或由其中的一种以上共同构成。同时，模具的表面还可以进一步进行表面处理。所述模具表面处理，可以为涂层、电镀、酸碱洗、抛光、拉丝、电泳、pvd及其他表面处理方法，使冻干制剂原液在冷冻后很好的脱离模具。
所述的制备方法中，在步骤g和h之间加入压缩步骤后，还可以进一步采用零粘附技术，将压缩后的组分6形成组分8，并将组分8温度降低至物料共晶点以下，组分8与模具的粘附力减小，以便脱离模具；之后将脱离模具的组分8冷冻干燥，形成冻干产品9。
制得的所述的冻干制剂主要由活性成分和粘结剂组成，其中粘结剂与活性成分的重量配比为粘结剂：活性成分＝1:100至100:1。
粘结剂与活性成分的重量配比可以进一步地优选1:90至90:1，1:80至80:1，1:70至70:1，1:60至60:1，1:50至50:1，1:40至40:1，1:30至30:1，更优选1:20至20:1，1:10至10:1，1:9至9:1，1:8至8:1，1:7至7:1，最优选1：6至6:1，1:5至5:1。
本发明所提供的冻干制剂还可进一步包含其它辅料，例如骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂及香精、跨黏膜或透皮吸收促进剂、ph调节剂等，这些其它辅料的含量范围可以是占制备得到的冻干制剂的总含量的0.1-5％，优选0.1-3％。
制备方法中所使用的活性成分可以是溶于水也可以是不溶于水的物质，所述的活性成分包括但不限于对人体和动物有益的化学药物成分、中药成分、天然提取物、生物活性成分、生物制品、消毒杀菌剂、口服食品补充剂和对皮肤护理有益成分中的一种或一种以上的组合；在某些情况下，活性成分也可以作为粘结剂或者本身含有水分，而不再使用其它粘合剂或者加入水。
所述活性成分没有特别的限定，可以选自但不限于下列一种或几种成分的组合物。
化学药物(药物活性成分)：
解热镇痛抗炎药，例如阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴马隆等；
中枢兴奋药，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；
治疗偏头痛药，例如琥珀酸舒马普坦；
镇痛药，例如罗通定、丁丙诺啡、喷他佐辛、纳洛酮等；
抗帕金森病和治疗老年痴呆药，例如左旋多巴、复方卡比多巴、复方苄丝肼、盐酸金刚烷胺、吡贝地 尔、普罗酚胺、多奈哌齐、石杉碱甲等；
抗精神失常药，例如氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶、硫利达嗪、氯普噻吨、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；
抗癫痫病和抗惊厥药，例如苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮等。
镇静催眠药，例如地西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、苯巴比妥等；
胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等；
抗心律失常药，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙吗噻嗪、苯妥英钠、普罗帕酮、胺碘酮等；
抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药，例如普萘洛尔、硝苯地平、吉非贝齐、苯扎贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；
抗高血压药，例如依拉普利、卡托普利、氢氯噻嗪、氨氯地平等；
肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等；
皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等；
抗糖尿病药，例如瑞格列奈等；
抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等；
抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等；
自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等；
消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等；
血液系统药，例如epo、腺苷钴胺等；
泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等；
生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等；
抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等；
抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等；
抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等；
抗生素类药，例如阿莫西林、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛酯、罗红霉素、琥乙红霉素、交沙霉素等。
中药成分：
中药有效成分单体，如：灯盏花素、青蒿素、石杉碱甲、延胡索乙素等；
单味中药材提取物及复方中药提取物，如：丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、复方丹参滴丸提取物、牛黄上清丸复方提取物、人参茎叶总皂苷、北豆根提取物、人参总皂苷、西洋参总皂苷、灯盏花素、肿节风浸膏、三七总皂苷、茵陈提取物、大黄浸膏、穿心莲内酯、山楂叶提取物、积雪草总苷、银杏叶提取物 等。
天然植物提取物：
如芦荟提取物、山药提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫锥菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松针及松树皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、虾青素、番茄红素、绿茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍药苷、甘草黄酮、丹皮提取物等。
生物活性成分：
egf、bfgf、afgf、kgf、igf、ngf、tgf、hgh、epo、g－csf、gm－csf、各种抗体药物、各种疫苗、类毒素、抗毒素、各种生物酶等。
皮肤护理有益成分：
维生素a、维生素b1、维生素b2、维生素b3、维生素b6、维生素b12、维生素c、维生素d、维生素e、维生素k、辅酶类、蛋白酶、金属硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王浆、蜂胶等。
所述粘结剂是可食用或者可药用的一种水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白质、也可能是人工聚合高分子，或者是经过改型的天然高分子材料或其混合物，还可以是含有水溶性高分子的天然材料。所述的粘结剂包括但不限于，明胶类(明胶、鱼明胶、鸟明胶、水解明胶等)、纤维素醚类(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙基甲基纤维素等)、改性淀粉(普鲁兰糖、羟甲基淀粉等)、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、pvp、pva、聚乙二醇，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、卡波姆、琼脂、角叉菜胶、果胶或它们的组合等，以及含有水溶性高分子的天然材料。其特征在于所述的胶类粘结剂为胶原、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、槐豆胶；所述的纤维素醚类粘结剂为羧甲基纤维素，羧乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；所述的改性淀粉类粘结剂选自普鲁兰糖、羟丙基淀粉、羟丙基甲基淀粉、预胶化淀粉、直链淀粉、羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉等；所述的聚氨基酸选自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸等；所属聚糖选自岩藻多糖、菊糖等。
所述的制备方法中，步骤a-c中所述，液体1、剩余物质11、组分2、组分3和组分4中还可以进一步增加其它辅料，其它辅料为骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂和香精、跨黏膜或者透皮吸收促进剂、ph调节剂中的一种或一种以上。
所述骨架支持剂包含并不限于糖(如麦芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)等物质。
所述抗氧化剂包括但不限于维生素c及其衍生物、花青素、白藜芦醇、植物来源的多元酚类化合物中的一种或数种的混合物；
所述矫味剂和香精包括但不限于薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、柠檬味、牛奶味等香精或以上一种或几种香味的混合物；
所述跨黏膜或透皮吸收促进剂包括但不限于卵磷脂、皂苷、月桂醇酸钠、氮酮、吐温、司盘中的任一种或数种的混合物；
所述ph调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸盐、碳酸钠、磷酸盐中的任何一种或数种的混合物。
所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的软冰混合物可以进一步混合空气，使其具有一定膨胀率，其膨胀率为0％-100％，优选0-90％，10-90％，10-80％，20-80％，20-70％，30-60％，最优选20-80％。
使用本发明的方法制备得到的产品，根据模具形状或所围成的空腔的不同，其形状可以为任意形状。优选的，其形状为片剂形状、胶囊剂形状、软胶囊形状、球形、椭球形或者各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。使用本发明的方法制备得到的产品，根据模具的形状，可以没有锐角边。
使用本发明的方法制备冻干制剂，其优势在于：
(1)制备方式中对于原料制成软冰混合物，并可以进一步混合固体或液体的其他原辅料的制备方法，将配方所适应的原辅料范围增大，且载药量也较现有的冻干赋型制剂产品更大。
(2)其中零粘附技术，减少物料与模具间粘附力造成的物料损失及生产成本；增加脱模方式，可采用翻转模具、机械手夹取等方式使物料脱模，提高生产效率，缩减成本。
(3)可以在模具任意部位上刻上文字或者图案，相应地，在制得的产品的任意部位上也会出现文字或者图案，其可以是产品名称或者商标，这是现有冻干赋形制剂产品所不能具备的。
(4)制得的产品可以设计出在包装内不易破碎的任意形状，减少药品损失和使药品服用剂量准确。
(5)本发明的方法制备冻干制剂采用零粘附工艺，使制剂实现便捷、完整脱模，包装材料不进入冻干工序，提高了生产效率，降低了生产成本，节能环保。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不仅仅限于此。
实施例1
a、将纳米级珍珠粉200g，黄原胶30g，加入1升水配制成悬浊液，均匀分散形成液体1；
b、将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；
c、将表面为圆形形状凹模的相对旋转式的滚模组合在-105预冷后灌装组分2，使组分2固化定量，形成组分6；
d、将固化定量组分6加以外力压制至紧密，形成组分8；
e、将组分8进行冻干，形成冻干型口服珍珠粉保健食品。
实施例2
a、将水1升、vc粉50g、三氯蔗糖5g、普鲁兰糖40g、卡拉胶10g、瓜尔豆胶12g、果胶10g配制成溶液，形成液体1；
b、将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；
c、将表面为五角星形状凹模的相对旋转式的滚模组合在-60℃预冷后灌装组分2，使组分2固化定量，形成组分6；
d、将定量组分6温度继续降低至-150℃冻结，形成组分8；
e、旋转滚模将组分8脱离凹模，将脱离模具的组分8进行冷冻干燥，除去溶剂，形成冻干vc外用精华粉。
实施例3
a、将ve100g，吐温-8030g，甘露醇50g，卡波30g，三乙醇胺50ml，加入1升配制成乳浊液，形成液体1；
b、将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；
c、将表面为椭圆形状凹模的相对旋转式的滚模组合在-90℃预冷后灌装组分2，使组分2固化定量，形成组分6；
d、将定量组分6温度继续降低至-130℃冻结；
e、旋转滚模将组分8脱离凹模，将脱离模具的组分8进行冷冻干燥，除去溶剂，形成冻干型ve乳固体膏剂。
实施例4
a、将烟酰胺50g，明胶8g，pvpk20g，加入1升水配制成溶液，形成液体1；
b、将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；
c、将普鲁兰糖20g干粉，海藻糖30g干粉，混合均匀，与组分2充分混合，形成组分4；
d、将表面为水滴形状凹模的相对旋转式的滚模组合在-70℃预冷后灌装组分4，使组分4固化定量，形成组分6；
e、将定量组分6温度继续降低至-120℃冻结，形成组分8；
f、旋转滚模将组分8脱离凹模，将脱离模具的组分8进行冷冻干燥，除去溶剂，即得到冻干型美白固体精华。
实施例5
a、将白藜芦醇120g，普鲁兰20g，海藻糖50g，刺槐豆胶10g加入2升水配制成悬浊液，形成液体1；
b、将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；
c、将羧甲基纤维素15g、脱脂奶粉50g、阿拉伯胶10g、果胶15g与600ml纯净水混合，形成液体2；
d、将液体经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分3；
e、将组分2和3充分混合形成组分4；
f、将表面为圆柱形状凹模的相对旋转式的滚模组合在-95℃预冷后灌装组分4，使组分4固化定量，形成组分6；
g、将定量组分6温度继续降低至-140℃冻结，形成组分8；
h、旋转滚模将组分8脱离凹模，将脱离模具的组分8进行冷冻干燥，除去溶剂，-即得到冻干型口服白藜芦醇保健品。
实施例6
a、将50g羟丙基淀粉，加入1升水中配制成溶液，形成液体1；
b、将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；
c、将30g阿司匹林，与组分2充分混合，作为组分4；
d、将表面为椭圆形状凹模的相对旋转式的滚模组合在-110℃预冷后灌装组分4，使组分4固化定量，形成组分6；
e、将定量组分6加以外力压制至紧密，形成组分8；
f、降低环境温度，使组分8在-150℃环境下脱离模具；
g、将组分8进行冻干，形成冻干型阿司匹林口崩片。
本发明所涉及的成分组成、形态和制备方式并不限于实施例中所列举的形式，实施例仅为本发明的较佳实施例而已，不能以此限定保护范围。凡以本发明的权利要求范围所述的简单的或等效的变化及修饰，皆属于本发明的保护范围。